化疗后骨髓抑制整理课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,化疗后骨髓抑制的预防与处理,关于FN的NCCN指南,PEG-rhG-CSF,津优力,rhG-CSF-,瑞白,化疗后骨髓抑制,目录,PART 01,化疗后骨髓抑制,化疗后骨髓抑制,骨髓抑制是肿瘤化,/,放疗中最常见的副作用，是化疗药物的剂量限制性毒性，表现为白细胞（,WBC,）总数、中性粒细胞（,ANC,）绝对数和血小板减少等,化疗,生长活跃,细胞,肿瘤细胞,骨髓造血干细胞,皮肤及附属器,子宫内膜,卵巢,抑制,消化道粘膜,化疗后骨髓抑制,骨髓抑制的危害,造成机体抵抗力下降，引起感染,限制肿瘤化疗剂量和频率，影响化疗效果,控制骨髓抑制的意义,提高机体抵抗力，减少感染机会,加大肿瘤化疗剂量,缩短肿瘤化疗间隔时间,应用更强劲化疗方案治疗晚期或耐药肿瘤,化疗后骨髓抑制,控制骨髓抑制的方法,国内外研究结果表明，重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各种原因所致的中性粒细胞（ANC）减少症，减轻骨髓抑制,造血系统毒性反应分级,（据WHO化疗毒副作用分级标准）,血液学,0,度,度,度,度,度,血红蛋白,(g/L),110,95,109,80,94,65,79,65,白细胞,(10,9,/L),4.0,3,3.9,2.0,2.9,1.0,1.9,1.0,粒细胞,(10,9,/L),2.0,1.5,1.9,1.0,1.4,0.5,0.9,0.5,血小板,(10,9,/L),100,75,99,50,74,25,49,25,出血,无,瘀点,轻度出血,明显失血,严重失血,特点,粒细胞,化疗停药后一周，至停药,10-14,日达到最低点，在低水平维持,2-3,天后缓慢回升，至第,21-28,天恢复正常，呈,U,型,血小板,红细胞,比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈,V,型,出现的时间更晚,临床表现,粒细胞减少,血小板减少,红细胞减少,感染,出血,贫血,粒细胞减少,FN粒缺伴发热,单次体温：口表,38.3,或,38.0,持续,1h,以上,+,中性粒细胞减少：,500,中性粒细胞,/mcl,或,90mmHg,）,5,无,COPD,4,实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史,4,不伴有需静脉补液的脱水症状,3,粒缺伴发热，症状明显,3,无需入院治疗,3,年龄,60,岁,2,MASCC,：多国癌症支持治疗学会,高风险患者,：,MASCC,评分,21,分，应及早入院给予经验性抗感染治疗,低风险患者,：,MASCC,评分,21,分，应口服给药,/,门诊经验性抗感染治疗,FN治疗后评估及后续处理,48,小时后回顾治疗,患者无发热且,ANC0.5*10,9,/L,发热持续,低危,高危,静脉抗生素治疗的患者考虑改予口服,口服抗生素治疗的住院患者建议出院,病因不明的患者建议停止氨基糖甙类，与静脉治疗,病因明确的患者，针对病原菌进行治疗,稳定的患者，继续原治疗方案,病情恶化的患者，建议咨询感染内科医师或临床微生物学家,化疗导致的血小板减少(CIT),多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、,GEMZAR,（盐酸吉西他滨）,、,L-OHP,（,奥沙利铂,）等药物,容易发生于脾亢、曾行放化疗或放射性核素内照射者,血小板减少导致出血风险增加，化疗剂量下降或无法继续化疗，甚至死亡,血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后,血小板减少可导致出血，推迟化疗或减低剂量,减少化疗剂量可影响患者生存,609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化疗周期出现了血小板减少.,386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访19.4年,CIT导致出血风险增加,PLT低于5010,9,/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查,PLT低于2010,9,/L有自发出血的,高,危险性（器官出血和脑出血）,PLT低于1010,9,/L有自发出血的,极高,危险性（器官出血和脑出血）,CIT的诊断及分级,病情评估,血小板减少程度,度：,7510,9,/L,血小板,10010,9,/L,度：,5010,9,/L,血小板,7510,9,/L,度：,2510,9,/L,血小板,5010,9,/L,度：,血小板,7510,9,L,的无出血者，需使用,rhTPO,（,重组人血小板生成素,）和,(,或,)rhlL-11,以达手术要求。,对于既往有,体液潴留,、,充血性心功能衰竭,、,房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者,，尤其是老年患者，不推荐使用重组人白细胞介素,药物治疗,目前治疗血小板减少症的药物主要,为：,TPO（血小板生成素）的应用,预防性应用：,上程化疗出现,III/IV,度血小板下降，于化疗后,6-24,小时开始。,治疗性应用：,III-IV,度血小板减少。,剂量：,TPO 300 U,（,1g,）,/kg sc qd,。,停药指针：,应用,7-14,天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高,50*10,9,/L,时及时停药。,TPO的不良反应,发热、寒战、全身不适、肌肉关节酸痛、头痛头晕、血压升高等,可造成血小板过度升高，治疗期间应密切随访血象，及时停药。,严重心脑血管疾病、患有其他血液高凝状态疾病、或合并严重感染者慎用。,IL-11的应用,预防性应用：,上程化疗出现,III/IV,度血小板下降，于化疗后,24-48,小时开始。,治疗性应用：,血小板减少时。,剂量：,IL-11 25-50g/kg sc qd,。,停药指征：,应用,7-14,天，或血小板恢复正常时及时停药,IL-11的不良反应,心慌、心悸：,有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。,血管渗漏综合征,：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体重增加。,CIT的预防,CIT,出血的高风险因素：,既往有出血史；,化疗前血小板,12,分；,既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨,(,如骨盆、胸骨等,),接受过放疗。,CIT次级预防的注意事项,对于上一个周期血小板最低值,5010,9,L,、已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前,10,14d,注射,rhTPO,，,300 U,kg,，每日或隔日,1,次，连续,7-10 d,rhTPO,最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用,GC,或,GP,方案上一个周期血小板最低值,50109,L,者，可以在本周期化疗第,2,、,4,、,6,、,9,天使用,rhTPO,，,300 U/kg,次,预防出血,输注血小板的适应症：,PLT5*10,9,/L,PLT20%,：预防性使用,发生FN风险,10%-20%,：评估患者其他风险因素后考虑使用,高龄（尤其是,65,岁以上）是发生重,度中性粒细胞减少的最重要风险因素,（见,NCCN,老年人肿瘤指南）,次级预防,(NCCN2017指南),对先前化疗周期进行评估，如果,前一周期患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，,则下一周期预防性使用G-CSF（,剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗天数,，,可能影响化疗的计划剂量,）,治疗性应用CSFs,中性粒细胞减少性发热时治疗性应用,CSF,出现中性粒细胞减少性发热,c,CSF,在目前化疗中的应用,表现,患者接受,CSFs,预防性治疗,中性粒细胞减少性发热患者的治疗,继续,CSFs,治疗,不再应用,CSFs,患者未接受过,CSFs,预防性治疗,不存在感染相关并发症危险因素,存在感染相关并发症危险因素,不应用,CSFs,考虑使用,CSFs,患者接受过,长效非格司亭,预防性治疗,FN高度风险化疗方案（20%）,乳腺癌：,剂量密集型,ACT,（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）,TAC,（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）,TC,（多西他赛、环磷酰胺）,TCH,（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗）,*发生,FN风险20%：预防性使用,FN中度风险化疗方案（10%-20%）,乳腺癌：,多西他赛,CMF,（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）经典方案,AC,（多柔比星，环磷酰胺）,+,序贯多西他赛（仅紫杉烷类部分）,FEC,（氟尿嘧啶,+,表柔比星,+,环磷酰胺）,+,序贯多西他赛,紫杉醇,21,天方案,*发生,FN风险,10%-20%,：评估患者其他风险因素后考虑使用,危险因素,FN中度风险化疗方案（10%-20%）,ECOG,评分差,肾功能不全,肝功能障碍，胆红素升高,HIV,感染患者,老年患者，特别是年龄大于,65,岁,既往接受过化疗或放疗,前期存在中性粒细胞减少或肿瘤累及骨髓,治疗前已经存在下列情况,-,中性粒细胞减少,-,感染,/,开放性伤口,-,近期手术,ECOG评分（体力状况）,级别 体力状态,0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异,1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动,2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动,3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅,4 卧床不起，生活不能自理,5 死亡,PART 03,rhG-CSF,瑞白,瑞白（rhG-CSF）,药理作用,选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖,加速成熟中性粒细胞的生成,促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放,增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力,增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会,瑞白（rhG-CSF）,体内过程,皮下注射后4-12小时血药浓度达到峰值,分布于肾、血液、骨髓、肺、肝等组织中,消除半衰期为1.3-4.2小时，随着粒细胞水平的升高，清除率增加,代谢物通过尿排泄,瑞白（rhG-CSF）,适应症,肿瘤化,/,放疗引起的中性粒细胞减少症,造血干细胞移植时促进中性粒细胞数增加,骨髓增生异常综合征伴有中性粒细胞减少症,再生障碍性贫血伴有中性粒细胞减少症,先天性,/,特发性中性粒细胞减少症,外周血干细胞移植时，动员干细胞向外周血 释放，有利于外周血干细胞的收集,瑞白治疗后白细胞数在72h内的变化,研究显示，单剂量皮下注射瑞白,100g,后可见外周血中性粒细胞数量，迅速升高，于,12h,达高峰，然后细胞数开始逐渐下降，至,72h,后达到稳定水平,提示：临床用药,72h,内外周血中白细胞数不可作为患者化疗的参考依据，必须等到,72h,后白细胞数达到稳定水平后，再次化疗,使用,G-CSF,期间，每两天复查血常规,1,次，直至白细胞计数连续两次大于,10,10,9,/L,，或,ANC,两次大于,5,10,9,/L,停药,显著升高中性粒细胞数量,提高白细胞最低值,缩短白细胞恢复的时间,对再生障碍性贫血及先天性,/,特发性中性粒细胞减少症具有显著疗效,降低感染发生率,不良反应,骨和,/,或肌肉酸痛乏力；,少有皮疹、发热、流涕等感冒样症状；,上述反应均较轻微，易于耐受，一般不需特殊处理，停药后即自行消失。,注意事项,用药期间,定期每周,2,次检查白细胞、粒细胞计数，根据情况减量或停药；,避免化疗开始前使用此药,；,不要与其他药物混合注射；,对本品过敏者禁用。,G-CSF用药剂量推荐,NCCN,骨髓生长因子指南（,V.1.2012,）,化疗结束后,1-3,天开始使用,rhG-CSF,，推荐剂量为,5,g/kgd,，直至中性粒细胞数越过最低值，恢复到实验室测定的正常水平或者接近正常水平为止,rhG-CSF,不推荐与化疗药物同期使用,G-CSF用药方法中国专家意见,治疗性：,57.5,g/kg,，主要用于治疗,34,度粒细胞减少；,预防性：,35,g/kg,，主要用于有,4,度骨髓抑制历史的患者，或者保障短疗程高密度化疗,(,如周疗,),的进行。通常在化疗结束后,24,小时开始使用；,停药指征：对于治疗性用药，应在,中性粒细胞绝对值连续,2,次大于,10X10,9,/L,后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难，故如果白细胞总数,2,次超过,10X10,9,/L,，亦可停药观察,对于预防性使用，应在化疗前,48,小时停药,瑞白增量思路,增加剂量,化疗标准剂量,5-7.5,g/kg,，,300-450,g/d,骨髓移植,/,造血干细胞移植可以达到,10,g/kg,，,600,g/d,。动员剂量：给予,rhG-CSF,四天（,10,12g/(kgd),）,在造血干细胞移植治疗中，一般自移植后,1,周左右开始使用,G-CSF,，皮下注射,10g/(kgd),，可分为两次注射，直到,ANC 110,9,/L,使用,5-10,天，普通患者提倡带药,必须连续,2,次血常规白细胞,1,万（浙南专家故意拉长血常规间隔时间）,瑞白可皮下注射或快速静脉滴注，巨和粒只能皮下注射,髓性白血病慎用瑞白？,急性髓性白血病是否能用,rhG-CSF,一直存在争议，多数学者认为利大于弊，少数认为能诱发髓系恶性细胞增殖，不宜用于急性髓性白血病的治疗,研究显示，对于急性髓性白血病用药前后复查骨髓，约,9%,的患者使用后骨髓原始细胞比例较用药前增高，但未造成严重危害，再次化疗后原幼细胞比例均有下降，其余患者均未超过用药前，说明,该类细胞因子应用于急性髓性白血病化疗后骨髓抑制是比较安全的,中性粒升的太高有脾破裂风险？,长期应用有报导可见脾脏增大，或脾破裂严重不良反应,但是国内非常少见，浙一血液科黄主任告诉我的确有一个患者出现了脾坏死情况，但很快被吸收，没有严重后果，不用担心,把瑞白当作抗生素,围手术期应用,G-CSF,可减少术后感染,严重的创伤，如大手术，启动了急性免疫障碍发作，使病人有感染性并发症的危险,与安慰剂组相比，,G-CSF,组术后感染并发症发生率较低（,13%,对,30%,），感染的严重程度也降低,G-CSF,治疗加强了内在免疫力，能更好地预防感染,粒细胞减少而伴有发热或发生感染时，可在正确使用抗菌素的同时，给予,G-CSF,PART 04,PEG-,rhG-CSF,津优力,聚乙二醇化,技术成就,更优秀,的rhG-CSF,蛋白,N,末端定点交联,20KDa,聚乙二醇（,PEG,）,提高药效,提高安全性,延长作用时间,高亲水性,无毒,无免疫原性,津优力,半衰期更长,47小时,肿瘤患者皮下注射,PEG-rhG-CSF,（,100g/kg,）后的平均药时曲线,津优力半衰期长达,47,小时,津优力不易经肾脏清除，短效以肾脏清除为主,津优力,一次注射，药效持续,12,天，每个化疗周期只需注射一次,津优力,具有自我调节机制,每天一次,rhG-CSF,ANC,水平摇摆不定,每周期一次,PEG-rhG-CSF,持久作用 平稳升白；按需动员 保护骨髓,中性粒细胞介导清除，,避免了短效集落刺激因子,ANC,水平的波动。,当患者中性粒细胞减少时，药物会一直存在血液中；,当中性粒细胞正常时，它将很快被清除掉。,按需动员，保护骨髓,PEG-rhG-CSF较短效ANC恢复更快,ANC,恢复时间,津优力,d(%),rhG-CSF d(%),P,均数,标准差,8.991.97,9.642.86,0.001,95%CI,8.77,9.22,9.33,9.96,中位数,8,9,ANC,恢复时间：化疗第三天后出现的,ANC,峰值后出现低谷后的第一次,ANC2.0,的时间（若,ANC,一直大于,2.0,，则以第一次出现用药后低谷，其后第一次恢复的时间为准）与化疗第一天的相差日期计算,津优力较rhG-CSF -,降低36%,IV度粒缺发生率,津优力,明显减少IV度粒缺的持续时间,rhG-CSF,组（,3.271.57,）天,津优力,组（,2.01.3,）天,IV,度,ANC,减少症持续时间,两组有显著性差异,N=699,例,PEG-rhG-CSF,降低FN发生率,优于短效,荟萃,5,项研究 总共,606,位患者,结果显示：,使用,PEG-rhG-CSF,在降低,FN,发生率方面明显优于短效,的,rhG-CSF,。,支持,多周期化疗,方面更优越,296,例高风险乳腺癌患者，采取,AT,化疗方案,，给予药物（,100ug/kg,的,PEG-rhG-CSF,或,5ug/kg/d,的,rhG-CSF,），连续,4,周期,，比较两组的疗效和安全性,PEG-rhG-CSF保证化疗,足剂量,、,足疗程,完成,观察指标,短效,rhG-CSF,(n=211),n(%),Peg-rhG-CSF,(n=211),n(%),P,值,中性粒细胞减少导致住院,31,（,14.7,）,7,（,3.9,）,0.0005,中性粒细胞减少导致抗生素使用率,50,（,23.7,）,17,（,9.4,）,0.002,化疗剂量强度,85%,82,（,39.4,）,52,（,28.9,）,0.030,化疗延迟,111,（,54.7,）,70,（,41.7,）,0.013,完全缓解率,33,（,17.0,）,46,（,26.4,）,0.009,减少抗生素使用，提高病床周转率,长效,短效,国内,首个,长效升白药物-津优力研发历程,临床证据更丰富,完成近,2000,例,临床研究，是国内临床证据,最充分,的,PEG-rhG-CSF,津优力-期研究疾病领域,已完成的临床研究更丰富的临床证据,编号,文章题目,医院,作者,1,注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子,I,期临床耐受性试验,中国医学科学院肿瘤医院,石远凯,2,聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心随机对照,期临床研究,多中心,石远凯,3,Pegylated filgrastim is comparable with filgrastim as supportfor commonly used chemotherapy regimens:a multicenter,randomized,crossover phase 3 study,多中心,石远凯,4,聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的有效性分析,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,杨晟 石远凯等,5,聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症临床疗效观察,天津市肿瘤医院,周世勇、王华庆等,试验结论：,津优力半衰期长达,47,小时，,每个化疗周期仅需用药一次,，提高治疗的依从性，同时有效,预防整个化疗周期内可能出现的中性粒细胞减少,，且,安全性良好,已完成的临床研究更丰富的临床证据,编号,文章题目,医院,作者,6,PEG-G-CSF,对同期放化疗所致,度粒细缺乏患者挽救性治疗的临床研究,河北医科大学第四医院,吴凤鹏,7,不同剂量聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子对,度骨髓抑制患者中性粒细胞增殖的影响,河北医科大学第四医院,吴凤鹏,8,PEG-rhG-CSF,对,度中性粒细胞减少患者粒细胞增殖状况的研究,河北医科大学附属第四医院,吴凤鹏,9,聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防头颈部肿瘤同步放化疗后中性粒细胞减少症的研究,301,医院,刘芳、俞伟等,试验结论,津优力,在放化疗应用方面,，较短效,G-CSF,对中性粒细胞增殖的促进作用更强，,能明显缩短中性粒细胞减少状况的恢复时间,，从而降低因中性粒细胞减少所致临床风险的发生。,已完成的临床研究更丰富的临床证据,编号,文章题目,医院,作者,10,聚乙二醇化人,G-CSF,在淋巴瘤化疗中预防性应用的回顾性研究,复旦大学肿瘤医院,张群岭、,郭晔等,11,聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在软组织肉瘤化疗中作用的临床对照研究,北京大学肿瘤医院,高天,试验结论一,接受标准剂量化疗的淋巴瘤患者给予津优力预防保护，超过,60%,的患者未出现,、,度粒缺或者,FN,并且治疗耐受性良好,试验结论二,预防软组织肉瘤化疗所致的中性粒细胞减少症,，减少补充短效,G-CSF,的剂量，在软组织肉瘤化疗中具有良好的应用前景。,后续临床研究更丰富的临床证据,后续临床研究更丰富的临床证据,更多的患者用药经验积累,经过前期临床研究，津优力,上市,5,年,，近,80000,名,患者接受津优力治疗，充分体现了津优力的疗效及安全性。,专利技术，质量领先-临床用药安全保证,1,、技术领先,津优力,为,全球第二家上市,的长效型重组人粒细胞刺激因子（美国,Amgen,公司的,Neulasta,为第一家），,目前为国内,第一家,生产,。,2,、生产工艺经过优化，产率高，工艺成熟、稳定可靠,津优力从,1997,年开始进行科研开发，一直到,2011,年,10,月津优力获得药品注册批件、新药证书，历经,14,年，工艺成熟可靠,。,产品质量与国外同类产品的,同质,工艺一致,采用,rhG-CSF,与,PEG,进行修饰反应,得到原液，经,梯度,洗脱,和最先进的进口全自动,层析,设备，,获取高纯度的产品,01,辅料一致,辅料均为山梨醇、醋酸,-,醋酸钠缓冲液、吐温,80,02,PEG,一致,PEG,分子量均为,20000,道尔顿，,而且均来自同一生产厂家，即日本油脂公司,.,03,药品安全性,安全性没有区别，不良反应主要是轻度到中度的骨痛,.,发生率相当,04,津优力,与,Neulasta,比较,津优力具有更长的有效期，药物稳定性好,津优力有效期长达,36,个月,津优力,具有,36,个月,的有效期，显示津优力产品的,稳定性,高，产品纯度经过长时间存放后依然,高于国家标准,，充分展现了津优力的安全性,国内同类产品,24,个月,津优力,36,个月,高稳定性,NCCN,指南推荐PEG-rhG-CSF临床用法,预防用药,适合化疗方案,有证据支持适用于,三周,化疗方案（,1,类证据）,II,期临床研究表明对于,两周,化疗方案也有效果,还没有足够的数据表明可以支持单周的 化疗方案，因此不推荐使用,在化疗给药结束后,24-72h,给予,PEG-,rh,G-CSF,(,不推荐化疗当天给药,),大部分临床试验化疗的第二天（,the day after CT,）预防（,1,类证据）,剂量：每个周期一次,6mg(,体重,45kg),注射时间问题：津优力说明书 化疗结束后,48h,长效剂量问题：,100ug/kg,与,6mg,固定剂量,谢谢,THANK YOU FOR YOUR WATCHING,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,感谢您的支持，我们努力做得更好！,