第八章-合成设计原理[N]PPT.ppt

有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,有机合成化学与路线设计,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,第八章 合成设计原理N,2,药物合成反应与设计,8.1,历史的回顾,有机合成之父,伍德沃德先后合成了,奎宁,、,胆固醇,、,可的松,、,叶绿素,、,利血平,和,维生素,B,12,等一系列复杂有机分子和有机配体配合物，为有机合成作出了巨大贡献。他说过：,在上帝创造的自然界的旁边,化学家又创造了另一个世界,(,R.B.Woodward,美国,),3,药物合成反应与设计,有机合成历史回顾,(1828-1944),-天然产物与生命现象,4,药物合成反应与设计,有机合成历史回顾,(1945-1990),-Woodward-Corey 时代,5,药物合成反应与设计,有机合成历史回顾,(1990,至今,),-,Nicolaou等,一代,合成大师崛起,6,药物合成反应与设计,人工完成最复杂的目标,-,海葵毒素（,Palytoxin,）,7,药物合成反应与设计,其它代表性海洋毒素,短裸甲藻毒素,珊瑚礁魚毒,8,药物合成反应与设计,有机合成及其相关领域的诺贝尔奖,20,世纪,60,年代后期，以,E.J.Corey,为代表的合成化学家推出了,逆合成（,retrosynthesis,）,的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。,Corey,的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，,Corey,也因此获得了,1990,年的诺贝尔化学奖。,Elias James Corey,科里，美国哈佛大学教授，,因发展有机逆合成分析理论，获,1990,年诺贝尔化学奖,有机合成的发展史的里程碑,8.2,逆合成法原理和基本概念,8.2.1.,逆合成法原理,逆向合成,推理示意图：,目标分子,（靶分子）,中间体,1,中间体,n,起始原料,结构变换,反 应,结构变换,结构变换,反 应,反 应,2,原料,：,市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。,广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体,n,）视为后一步合成,(,中间体,n,1),反应的原料。,1,靶分子,：,即目标分子（,TM),，凡所需合成的目标分子均称为靶分子,。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。,3,中间体,：合成靶分子所需的,前体化合物,，亦即市场上,难以购得的,需自行合成的有机化合物。,8.2.2.,逆合成法基本概念,4.,结构变换,：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用“”表示的正常的合成方向，常用“”表示逆合成分析的结构变换过程。,5.,合成子（,Synthon,也称合成元子,）,与合成等效剂,:,合成子,逆合成分析中目标分子转化所得的,结构单元,。,合成等效剂,与合成子相对应的具有等同功能的稳定,化合物。,表,8.1,合成子和合成等效剂的几个实例,示例,目标,分子,合成子,合成,等效剂,转化的依据,1,酮与格氏试剂的反应,2,偶姻反应（酮醇缩合）,3,Diels-Alder,反应,合成子的类型：,（,1,）,a,型合成子,:,具有亲电性或能接受电子的合成子,碳正离子合成子,（,2,）,d,型合成子,:,具有亲核性或能给出电子的合成子,碳负离子合成子,（,3,）,r,型合成子,:,自由基合成子,（,4,）,e,型合成子,:,中性分子合成子,合成子,与,合成等效剂,是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例,3,情况下，二者指的是同一种化合物。,6,结构变换的主要类型,改变靶分子碳骨架的结构变换,不改变靶分子碳骨架的结构变换,FGI,FGA,GFR,dis,con,rearr,改变靶分子碳骨架的,结构变换,：,（,1,）,逆向切断,切断化学键的方法把靶分子骨架拆分为两个或两个以,（,dis),上的合成子，以此来简化目标分子的一种结构变换方法,（,3,）,逆向重排,按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，,（,rearr),以此来简化目标分子。,（,2,）,逆向连接,把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新,（,con),的化学键，获得便于进一步拆分的合成子。,不改变靶分子碳骨架的,结构变换,：,（,1,）逆向官能团,互换,（,FGI),（,2,）逆向官能团添加（,FGA),（,2,）逆向官能团除去（,FGR),结构变换,的主要目的是：,使目标分子,变换成一种更易合成的前体化合物,或,易得的原料,；,为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过,官能团转化,把目标分子变换成必要的形式,；,添,加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基,等，以提高化学、区,域或立体选择性。,总之，逆合成分析就是通过以上,三种骨架转化,和,三种官能团转化,而实现的。,7,逆合成子（,ertron,）,在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的结构单元,.,只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成子是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。,8.,合成树,为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合成路线的平面展示图，犹如一株,倒长的树，该图像就称为合成树,。,合成树的树根即为目标分子（,TM),；每一条枝干的末梢即为每一条逆合成路线的起始原料。,8.3,逆合成分析中的结构变换技巧,8.3.1.,优先考虑骨架的形成,分子骨架的形成,是设计合成路线的核心,，因此在逆合成分析的结构变换中，应尽可能优先考虑碳碳键形成的逆向结构变换，亦即优先考虑,“,dis,”,。,例,1,：,骨架的形成往往,离不开官能团的协同作用,，因为碳,-,碳键形成的位置,往往,就在官能团所在的或受官能团影响的,邻近,部位上。因此，要形成碳,-,碳键，必须考虑在目标分子官能团附近的,适当位置上拆卸,目标分子。,8.3.2,碳杂原子键先拆,连接杂原子（如,O,、,N,、,S,等）的化学键往往是不稳定的，而且在合成过程中既容易连接，也容易断裂，因此在合成复杂分子时，将碳杂原子之间的键留在最后几步形成，是比较有利的。这样做，一方面可以避免早期反应对这个键的侵袭，另一方面又可以选择温和的反应条件来连接，避免在后期反应中，伤害已引入的官能团。故,优先切断目标分子中的碳杂原子键对合成路线是有利的。,例,2,：,合成：,例,3,：,逆合成分析：,TM3,合成：,例,4,：,逆合成分析：,例,5,：,逆合成分析：,(,抗组胺药,),合成：,8.3.3,优先在官能团处切断,官能团是分子中最活跃的部位，也是键容易连接的地方。,在逆合成分析中，应优先考虑官能团处的切断。,合成：,例,6,：,逆合成分析：,合成：,例,7,：,逆合成分析：,8.3.4,添加辅助官能团后再切断,有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添加某种官能团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确认它又是易被除去的，否则不能添加。,例,8,：,逆合成分析：,合成：,合成：,例,9,：逆合成分析：,合成：,例,10,：逆合成分析：,合成：,例,11,：逆合成分析：,合成：,例,12,：逆合成分析：,8.3.6,链分支处优先拆开,目标分子中支化度较高的部位，常常是由一些碳碳成键反应造成的。优先拆开目标分子中支化度较高部位的碳链，有助于,快速简捷地简化,目标分子,。,例,13,：逆合成分析：,在,a,和,b,处拆开，均最靠近官能团，但,a,处最靠近支化度较高的部位,，故选择,a,处拆开。,TM13,合成：,合成：,例,14,：逆合成分析：,合成：,8.3.7,分子对称性的利用,有些目标分子包含或隐含着对称结构，恰当地利用这种结构上的对称性可以使合成路线大为简化。,例,15,：逆合成分析：,合成：,例,16,：逆合成分析：,此,分子表面上并无对称性,，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。,合成：,例,17,：逆合成分析：,8.4,几种重要化合物的合成路线设计,8.4.1,单官能团化合物,将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开,分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：,-,切断、,-,切断和,切断等数种方式：,合成：,例,18,：逆合成分析：,8.4.1.1,醇,的合成路线设计,合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。,合成：,例,19,：逆合成分析：,合成：,例,20,：逆合成分析：,TM20,合成：,例,21,：逆合成分析：,8.4.1.2,胺,的切断及合成路线设计,合成胺最常用的方法是用,卤代烃与氨,作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再,还原制备仲胺和叔胺。,合成：,例,22,：逆合成分析：,合成：,例,23,：逆合成分析：,合成：,例,24,：逆合成分析：,在,a,方案中，要保证格氏试剂对,，,-,不饱和酮的,1,4-,加成,，需用,亚铜盐催化,；在,b,方案中巧妙利用了,，,-,不饱和酮在还原氨化反应中酮基的氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。,8.4.1.3,羧酸,的合成,羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有,两种方法,可利用：一种是利用,格氏试剂与二氧化碳反应,制备羧酸，另一种是利用,丙二酸二乙酯,与卤代烃反应制备羧酸。,例,25,：逆合成分析：,TM25,合成：,8.4.2,双官能团化合物,根据两个官能团的相对位置，双官能团化合物主要包括,1,2-,、,1,3-,、,1,4-,、,1,5-,、,1,6-,二官能团等化合物,。,8.,4.2.1 1,2-,二官能团化合物,1,1,2-,二醇,1,2-,二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时,1,2-,二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的,1,2-,二醇，则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是,Mg-Hg-TiCl,4,。,合成：,例,26,：逆合成分析：,2.-,羟基酮,-,羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后在叁键上催化水合制得。所以,-,羟基酮的切断方式如下：,例,27,：逆合成分析：,合成：,3.-,羟基酸,-,羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其逆合成思路为：,例,28,：逆合成分析：,合成：,例,29,：逆合成分析：,合成：,8.4.2.2 1,3-,二官能团化合物,1,-,羟基羰基化合物和,-,不饱和羰基化合物,-,羟基羰基化合物属于一种,1,3-,二官能团化合物，由于它很易脱水生成,-,不饱和羰基化合物,所以在此将二者的合成放在一起讨论。,-,羟基羰基化合物是醇醛（酮）缩合反应的产物，所以切断,-,羟基羰基化合物的依据是醇醛（酮）缩合反应。,例,30,：逆合成分析,：,合成：,例,31,：逆合成分析：,合成：,此外，,-,羟基羰基化合物还可以利用,Knoevenagel,反应、,Reformatsky,反应、,Perkin,反应、,Claisen-Schmidt,反应、,Doebner,反应、,Cope,反应等来合成。这些反应同时也是,-,不饱和羰基化合物的切断依据。合成,-,不饱和羰基化合物的反应归纳如下：,那么，,-,不饱和羰基化合物的的切断就可归纳为：,例,32,：逆合成分析：,合成：,例,33,：逆合成分析：,合成：,2,1,3-,二羰基化合物,Claisen,缩合反应是切断,1,3-,二羰基化合物的依据。,Claisen,缩合反应包括,Claisen,酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构式略有差异的化合物，但最终都能生成,1,3-,二羰基化合物，因此目标化合物可切断为酰基化合物和,-,氢试剂两种合成等效剂,：,酰化试剂有：,提供,-,氢的试剂有,醛、酮、酯、腈。,例,34,：逆合成分析：,合成：,例,35,：逆合成分析：,合成：,例,36,：逆合成分析：,合成：,例,37,：逆合成分析：,合成：,例,38,：逆合成分析：,合成：,8.4.2.3 1,5-,二羰基化合物,Micheal,加成反应是合成,1,5-,二羰基化合物的重要反应。它是活泼亚甲基化合物（,CH,2,XY,）与,-,不饱和羰基化合物在碱性催化剂作用下的,1,4-,亲核加成反应。其中活泼亚甲基化合物是,Micheal,加成的给予体，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。,-,不饱和羰基化合物是,Micheal,加成的受体，包括,-,不饱和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此,1,5-,二羰基化合物的切断方式如下：,例,39,：逆合成分析：,合成：,例,40,：逆合成分析：,合成：,a,法：,B,法：,例,41,：逆合成分析：,合成：,8.4.2.4 1,4-,二官能团化合物,1,4-,二官能团化合物包括,-,羟基羰基化合物、,1,4-,二羰基化合物等。下面举例说明此类化合物的逆合成方法。,1,1,4-,二羰基化合物,切断后得到,A,、,B,两个合成子，,A,属于正常的亲核性合成子，它的合成等效剂是含,-,氢的醛或酮，而,B,却是一个不合逻辑的反常的亲电合成子。然而，这种反常的合成子确能找到相应的合成等效剂,-,卤代羰基化合物（,-,卤代酮、酸、酯），因为在卤原子和羰基的共同作用下,-,碳带了部分正电荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须指出，,-,卤代酮（酸、酯）的,-,氢的酸性也较大，因而它也是好的亲核试剂。因此在,1,4-,二羰基化合物的合成时，使用活泼性比,-,卤代酮（酸、酯）更大的亲核试剂来控制反应的取向是至关重要的。,例,42,：逆合成分析：,合成：,例,43,：逆合成分析：,合成：,2,-,羟基羰基化合物,例,44,：逆合成分析：,合成：,8.4.2.5 1,6,二羰基化合物,1,6-,二羰基化合物可以由环己烯及其衍生物氧化制备，而环己烯及其衍生物又是,Diels-Alder,反应的产物，很容易获得。因此，,1,6-,二羰基化合物的切断的主要策略是重接法。例如：,此外，,Micheal,加成反应、,Baeyer-Villger,反应也是,1,6-,二羰基化合物的合成依据。,例,45,：逆合成分析：,合成：,END,有关课程考试（前,2,题闭卷，,后,2,题开卷,）,前,2,题闭卷（,45min,）,(1),完成下列反应（,30,分）,（,写出主要产物即可,）,20,个小题，每小题,1.5,分,氧化反应,，,还原反应,，,缩合反应,，,烃化反应,的,书上例题,(2),写出下列反应所缺失的部分（,20,分）,10,个小题，每小题,2,分,源自第,1,7,章的作业的,第,1,题,有关课程考试（前,2,题闭卷，,后,2,题开卷,）,后,2,题闭卷（,75min,）,(3),设计并合成下列化合物（,30,分）,6,各小题，每小题,5,分,第,8,章：,ppt,讲义上的,45,个例题的,类型,（微小变化）,(4),将如下英语短文翻译成汉语（,20,分）,2,小段，有难词，生僻词提示,