第十章-抗慢性心功能不全药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十章抗心力衰竭药,Treatment of chronic or congestive heart failure,充血性心力衰竭,（,chronic or congestive heart failure,，,CHF,）,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对,/,相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病,心肌收缩,/,舒张功能下降，最终致体,/,肺循环淤血，称为,CHF,。,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌,1,受体,RAAS,CA,心肌肥大重构,水钠潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,后负荷,血管肥厚重构,前负荷,抗,RAAS,系统,药,改善舒张功能药,正性肌力药,受体,阻断,药,利尿,药,减前负荷药,减后负荷药,恢复心血管器官病理形态的药,CHF,的病理生理过程及可能治疗的环节,CHF,药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，,20,世纪,20,年代）,心肾模式（洋地黄,+,利尿药，,40,60,年代）,心循环模式（强心,+,利尿,+,扩血管药，,7080,年代）,神经内分泌综合调控模式（,受体阻断药，,ACE,抑制药，,AT,1,拮抗药，醛固酮拮抗药，,90,年代）,现代治疗目标：,缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,治疗,CHF,药物的分类,1,、正性肌力药,（,1,）强心苷类正性肌力药,地高辛、洋地黄毒苷等,（,2,）非强心苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药,氨力农、米力农,受体激动药,多巴酚丁胺,2,、减负荷药,（,1,）利尿药,（,2,）,血管扩张药,（,3,）,肾素,-,血管紧张素系统抑制药,卡托普利等,（,4,）,钙拮抗药,氨氯地平,3,、其他,（,1,）,受体阻滞药,美托洛尔等,强心苷类,cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，,故又称洋地黄类,(digitalis),药物。临床常用的有地高辛,(digoxin),洋地黄毒苷,(digitoxin),及毛花苷,C(cedilanide),。,【,体内过程,】,1,、吸收：取决于甾核上极性基团的数目,2,、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的,浓度较高。,3,、代谢：,洋地黄毒苷,地高辛,速效洋地黄,4,、排泄：大部分原形经肾排泄。,几种常用强心苷体内过程的比较,药物,吸收率,（）,蛋白结合率（）,肝肠循环（）,生物转化（）,肾排出率（）,T,1/2,洋地黄毒苷,90-100 97 26 30-70 10 5-7,天,地高辛,50-90 30 6.8 5-10 60-90 32-48h,西地兰,2-4 25,少 极少,90-100 33h,毒毛花苷,K,2-5 5,少,0 100 21h,正性肌力,(1),输出量（衰竭心脏）,衰竭心脏：心输出量交感神经反射性血中,NA,心率、血管收缩，以维持,BP,强心苷：心脏泵血能力交感神经兴奋性 血管扩张心射血阻力心输出量,正常心脏：收缩力外周血管收缩外周阻力心射血阻力（心输出量并不）,(2),心肌收缩敏捷：收缩期缩短，相对延长舒张期：,心脏的休整时间静脉回心血量心输出量,冠状,A,供血,(3),心肌耗氧量：室壁张力，心率（心输出量，心排空完全，心脏体积）耗氧量,对正常心脏：心肌收缩力耗氧量 作用小,心肌耗氧量三因素：收缩力 耗氧 心率 耗氧 心室容积 耗氧,强心苷,Na,+,K,+,ATPase,Na,+,K,+,交换,Cell,内,Na,+,短暂,C,内,Na,+,超负荷，失,K,+,影响,Na,+,-Ca,2+,双向交换机制,Ca,2+,超负荷,异位节律点,自律性,Na,+,外流，,Ca,2+,内流 迟后去极,Na,+,内流，,Ca,2+,外流,C,内,Ca,2+,i,心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,CICR:Calcium induced calcium release,负性频率,特点：,只减慢,CHF,心脏窦性频率,机制：,治疗量,CO,敏化颈,A,窦、主,A,弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走,N,。,大量,直接抑制窦房结。,意义：,负性频率,心动周期,舒张期,心室充盈好，利于增加,CO,；冠脉压迫解除，心脏自身供血,；耗氧量,；,心肌获充分休息心功能改善。,对心肌电生理特性的影响,窦房结自律性降低,房室传导减慢,心房,ERP,缩短,浦肯野纤维自律性提高，,ERP,缩短,机制,：,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶细胞内,K,+,最大舒张电位（少负）自律性；除极速率,ERP,（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,电生理,特性,窦房结,心房,房室结,浦肯野纤维,自律性,传导性,ERP,地高辛对心肌电生理的作用,地高辛对心电图的影响,治疗量,最早,T,波压低,，甚至倒置；,S-T,段呈鱼钩状，与,AP 2,相缩短有关。,P-R,间期延长,，说明房室传导,Q-T,间期缩短,，反映浦肯野纤维和心室,APD,缩短。,P-P,间期延长,，说明心率减慢,.,中毒量,：可引起各种心律失常,P,Q,R,S,T,2.,对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用,治疗量：,兴奋迷走,N,活性、降低交感,N,活性,中毒量时：,兴奋催吐化学感受区,(CTZ),：呕吐,中枢兴奋症状：精神失常、谵妄、惊厥,交感神经活性：心律失常,神经内分泌作用,可抑制,RAS,产生利尿作用,3.,对血管及肾脏的作用,血管作用：,收缩血管平滑肌外周阻力,局部血流,；,CHF,时，强心苷直接,/,间接抑制交感其缩血管效应,局部血流,肾脏作用：,CO,肾血流,间接利尿；,抑制肾小管细胞,Na,+,-K,+,-ATP,酶，减少对,Na,+,再吸收,直接利尿,。,一、治疗,CHF,：,各型,药理学基础：,（,1,）加强心肌收缩性，增加,CO,CO,缓解,CHF,时,A,供血不足症状,CO,肾血流尿量水钠潴留血容量缓解,V,淤血症状,CO,收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身,V,淤血症状,（,2,）,心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,【,临床应用,】,强心苷对不同病因引起的,CHF,疗效有差异,1.,伴有房颤及心室率快,：,疗效最好,2.,继发于高血压,瓣膜病，先心：,疗效良好,3.,继发于甲亢，严重贫血，,vitB,1,缺乏：,疗效较差,4.,继发于肺源性心脏病,风湿心肌炎，,效差，易中毒,5.,伴有机械性阻塞,:(,缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）,几乎无效,。,二、心律失常：适用于某些室上性心律失常，对房颤和房扑是首选药物。,1.,心房纤颤,2.,心房扑动,3.,阵发性室上性心动过速,【,临床应用,】,1.,心房纤颤,：由于心房异位节律点多源性快速去极化，心房发生大量而杂乱的冲动，每分钟可达,350-600,次。经房室结传导时，部分被阻滞，但仍有过多的冲动下传至心室，使心室率达,100-200,次,/,分。过快的室率妨碍心脏排血，引起严重的循环功能障碍。,强心苷抑制房室传导，使较多的冲动不能穿过房室结下达心室而隐匿在房室结中。用药后不能停止房颤，但却降低心室率，改善心脏泵血功能。心室率控制后，可采用电复律或用奎尼丁治疗。,房颤,f,f,f,2.,心房扑动,心房的冲动与房颤相比较少,(250-300,次,/,分,),，但较强而规则，常以,2,：,1,的比例传入心室，使室率过快而难以控制。电复律首选，强心苷抑制房室传导，用于预防房扑发作。,强心苷：缩短心房不应期引起折返激动，使心房扑动转为心房颤动再发挥治疗心房颤动的作用减慢室率。,在转为房颤后停用强心苷可恢复窦性节律（因停用强心苷缩短心房不应期的作用取消，不应期相对延长折返冲动落入较长的不应期中停止折返恢复窦性节律）。,房扑,3.,阵发性室上性心动过速,：,突然发作，心率快而规则，,150,200,次,/,分，房室,1,：,1,传导。,兴奋迷走神经措施：压迫颈动脉窦或眼球等，可使发作骤停；,药物：镇静剂；钙拮抗药（维拉帕米）；普萘洛尔等。,强心苷：兴奋迷走神经减慢房室传导；,室性心动过速不能应用（因强心甙增强异位起搏点的自律性，缩短心室肌的不应期，有诱发心室颤动的危险）。,不良反应,特点：中毒量与治疗量非常接近；个体差异大。,胃肠道（早期）：最早出现：厌食、轻度恶心。应及时停药。随后可有呕吐、腹泻。但,CHF,时由于胃肠道淤血也有这些症状，在临床中可通过询问服药史来鉴别。,CNS,：眩晕、头痛、疲倦、失眠；,视觉障碍,（黄视、绿视、复视等，,停药指征,）,心脏反应,：各种心律失常，,危险！,快速型心律失常：,室早,、,二联律,(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失,K,+,有关。,过缓性心律失常：,窦性心动过缓,(3ng/ml,洋地黄毒苷,45ng/ml,2.,治疗,补钾,：钾可阻止强心苷与,Na+-K+-ATP,酶结合，恢复胞膜静息电位，降低细胞的自律性和兴奋性。,10%KCL10mL 3,次,/,日，口服（长期用药者都应补）；较严重者：静滴,KCL,，,13g/,日；长期应用糖皮质激素、胰岛素、泻药及呕吐的病人都应补钾。,对心律失常的处理,室性心律失常：,苯妥英钠（首选，因苯妥英钠能降低浦氏纤维的自律性，又能竞争性抑制强心苷与,Na+-K+-ATP,酶的结合）、利多卡因,室上性心律失常：奎尼丁、维拉帕米,传导阻滞：,I,：阿托品,II,：异丙肾（舌下）,III,：异丙肾（静滴）,对上述措施无效而危及生命的严重心律失常，可用地高辛抗体,Fab,片段，与地高辛有选择性结合力，能迅速结合并中和地高辛，使其从与,Na+-K+-ATP,酶的结合中解救出来。它与地高辛的结合物可从肾排泄。每,1mg,地高辛用,80mgFab,拮抗。,打破肝肠循环 消胆安、活性炭,给药方法,全效量法：又称“洋地黄化”量。达全效量后，再每日服维持量补充从体内消除的药量。此方法中毒发生率较高，现已少用。地高辛多用,（,1,）速给法：,24h,达到全效量。多用于心衰较重，病情较重时,（,2,）缓给法：在,34d,内给全效量。适合病情较轻，心衰不严重的病人。,每日维持量法,：补充每天消除的量，要依情而定。可减少中毒发生率,.,地高辛每日,0.25mg,（,0.125-0.375mg,），经,6-7d,达到,Css,。,加大维持量：出现应激状态如感染、手术及出血时；,减少维持量：出现呕吐、腹泻（体内失钾）,机制,抑制心肌磷酸二酯酶,cAMP,正性肌力作用和扩血管外周阻力心输出量。,主要药物：米力农、氨力农、维司立农,用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿 药、扩血管药反应差者。,长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,非强心苷类正性肌力药,受体激动药,有可能增加心肌耗氧量，不作常规治疗药应用。,多巴酚丁胺（,dobutamine,）,激动,1,受体心排出量，,激动,2,受体心脏后负荷,血管紧张素,转化酶抑制药,(ACEI),扩血管、降负荷：,Ang,、缓激肽降解,抑制心肌肥厚,/,血管重构,/,原癌基因表达,血流动力学改变：,全身血管阻力,心输出量,，,肾血管阻力,肾血流量,，,左室充盈压室壁肌张力改善心脏功能；,抑制交感神经活性：,抑制,NA,释放和传递,恢复下调的,1,受体数量,卡,托普利、依那普利,激肽水解酶,ACE,失活肽,缓激肽,NO PGI,2,ACE,ACEI,AngI,醛固酮,AT,1,受体拮抗药,促生长,促心肌肥厚,螺内酯,醛固酮受体,效应,ANGII,AT1,受体,ACEI,逆转重构肥厚的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。,1,、,ACEI,AngII,细胞内,DNA,，,RNA,含,量,蛋白质合成,促生长作用,2,、,ACEI,AngII,原癌基因,c-fos,c-myc,c-jun,表达,细胞生长增殖,血管紧张素,II,受体拮抗药,(AT,1,拮抗药,),抑制,Ang,的促生长作用预防并逆转心血管的重构。,降低病死率和再住院率。,不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等,利尿药,促进,Na,和水的排泄 心脏前、后负荷,轻度,CHF,单独应用利尿药效果良好,中度,CHF,，可口服高效利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。,严重,CHF,、慢性,CHF,急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射高效类。,严重,CHF,伴腹水者，常与,ACEI,合用。,螺内酯,保钾利尿药,醛固酮作用,保,Na,+,排,K,+,水肿,心脏负荷,促进纤维细胞的增殖,心肌、血管重构,NA,游离浓度,室性心律失常和猝死,螺内酯拮抗醛固酮的作用,降低,CHF,发病率和死亡率,血管扩张药,扩张,V,回心血量心脏前负荷肺楔压、左室舒张末压肺淤血；,（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）,扩张小,A,外周阻力后负荷,CO,A,供血,(,用于,CO,明显减少而外周阻力升高者）,特点：,（,1,）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳,（,2,）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；,（,3,）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,硝酸甘油：主要扩,V,。,肼屈嗪：主要扩,A,。,硝普钠、哌唑嗪：扩,A,、,V,。,-Blocker,【,Effect and Mechanism,】,拮抗,CHF,时过高的交感神经活性,（,HR,、心肌收缩力,、肾素分泌,、,RAS,）,上调,受体，抗心律失常,carvedilol,兼有阻断,受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。,可选用的,受体药物：拉贝洛尔（,labetalol,）、卡维洛尔（,carvedilol,）、比索洛尔（,bisoprolol,）,Clinical Uses:,用于已采取了标准的利尿剂,+ACEI+,洋地黄类治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。,注意：应用初期可出现（第,3-5,周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。,-Blocker,钙通道阻滞药（,CCB,）,短效,CCB,如硝苯地平等可使,CHF,恶化，增加,CHF,者的病死率，不适于,CHF,治疗,长效,CCB,如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗,CHF,时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗,TNF-,及,IL,等作用。,思考题,1.,治疗,CHF,的药物有哪几类？主要代表药？,2.,简述强心苷正性肌力作用的机理。,3.,强心苷可以治疗哪些心律失常？,4.,如何防治强心苷中毒？,