缺血性脑血管病药物治疗-.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,缺血性脑血管病,药物治疗,崔学艳,山东省千佛山医院药学部,教师简介,崔学艳，女，,2010,年毕业于复旦大学，获硕士学位。,2014,年参加卫计委临床药师,1,年制学员培训，,2015,年参加卫计委临床药师师资培训,2,月，主要从事神经内科临床药学相关工作、临床药师学员带教、处方医嘱点评及科研研究等工作。,参与国家级科研课题,2,项，主持省级课题,1,项；以第一作者发表中文核心期刊论文,6,篇；主编、副主编著作各,1,部。,E-mail,：,qfscxy,目 录,疾病简介,治疗药物,案例介绍,脑卒中流行病学,我国脑卒中成为居民死亡,第一位原因,，是生命健康第一杀手。,糖尿病近,1,亿，高血压,2.2,亿，血脂异常,2,亿，超重和肥胖,2.4,亿，吸烟,2.5,亿。,我国脑卒中发生率正以每年,8.7%,的速率上升，发病者约,30%,死亡，,70%,的生存者多有偏瘫失语等肢体功能障碍。,脑卒中特点,四高,发病率高,死亡率高,复发率高,致残率高,急性脑卒中早期识别,症状突然发生,一侧肢体（伴或不伴面部）无力、笨拙、沉重或麻木,一侧面部麻木或口角歪斜,说话不清或理解语言困难,双眼向一侧凝视,一侧或双眼视力丧失或模糊,视物旋转或平衡障碍,既往少见的严重头痛、呕吐,上述症状伴意识障碍或抽搐,笑一笑,动一动,说一说,急性脑卒中早期识别,一侧面瘫,一侧或双侧上肢下肢的麻木、无力、瘫痪,短暂性脑缺血发作,病因：动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏病、血流动力学变化及血液成分改变等多种病因有关。,发病机制：主要有颈内动脉系统或椎,-,基地动脉系统狭窄、微栓塞等，造成局部脑或视网膜缺血，引起短暂性神经功能缺损，临床症状一般,不超过,1,小时,，最长不超过,24,小时，且,无责任病灶,的证据,短暂性脑缺血发作,好发于中老年人，多伴有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化或高脂血症等脑血管病危险因素。,起病突然,，有局灶性脑或视网膜功能障碍的症状。,持续时间,最长不超过,24,小时，不遗留后遗症,。,TIA,常反复发作，,每次发作表现相似,。,短暂性脑缺血发作,临床表现 取决于受累血管的分布，症状多样。,短暂性脑缺血发作,抗血小板：,TIA,患者发病,24h,内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药,90,天。,危险因素控制：,TIA,危险因素有高血压、血脂异常、糖代谢紊乱、肥胖、代谢综合征、缺乏体力活动、营养不均、睡眠呼吸暂停、吸烟、饮酒等。,其他：扩容、改善循环,存在低灌注，晶体液（如生理盐水和等张的复方氯化钠注射液）和胶体液（如白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐和血浆等）,缺血性卒中（脑梗死）,各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类综合症,是卒中最常见类型，约占,70%-80%,缺血性卒中（脑梗死）,动脉粥样硬化性脑梗死多见于中老年,人，动脉炎性脑梗死以中青年多见,常在,安静或睡眠,中发病,局灶性体征多在发病后,10,余小时或,1-2,日达到高峰,临床表现取决于梗死灶的大小和部位,基底动脉血栓或大面积脑梗死，可出现意识障碍,缺血性卒中（脑梗死）,溶栓治疗,发病,4.5h,内给予,rtPA,溶栓，,6h,内可给予,尿激酶,溶栓,抗血小板治疗,阿司匹林,（维持量,100mg/d,）或,氯吡格雷（,维持量,75mg/d,）,抗凝治疗,低分子肝素或华法林,脱水降颅压,甘露醇注射液、甘油果糖注射液,脑水肿脑疝,超早期治疗,缺血性卒中（脑梗死）,改善循环,脑血管扩张药及活血化瘀药物，如,长春西汀、前列地尔,等，改善脑部血液循环，增加缺血区血流及氧的供应，可以改善脑梗死症状。,神经保护,理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物（神经保护）可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性，如,依达拉奉、奥拉西坦、单唾液酸神经节苷酯,等。,缺血性卒中（脑梗死）,一般处理,血压：,24h,内维持较高血压，只有当,SBP,200mmHg,或,DBP,110mmHg,，可予以降压（静脉用,拉贝洛尔或尼卡地平,等）；数天后恢复降压治疗,血糖：,7.7-10mmol/L,血脂：他汀降脂治疗,营养支持：不能正常经口进食者可鼻饲（肠内营养液）,治疗药物,抗血小板药物,抗凝药物,神经营养药物,脑血管扩张及活血化瘀药,抗血小板药物,作用机制,阿司匹林,替罗非班,西洛他唑,抗血小板药物,类别,药物,环氧酶抑制剂,阿司匹林,ADP,受体拮抗剂,噻吩吡啶类,氯吡格雷,非噻吩吡啶类,普拉格雷、替格瑞洛,血小板糖蛋白,b/,a,受体拮抗剂,替罗非班,磷酸二酯酶抑制剂,西洛他唑、双嘧达莫,分类,阿司匹林肠溶片,阿司匹林通过共价作用与环氧酶结合，从而抑制前列腺素的合成，进而抑制血小板释放反应，阻碍正常血小板聚集。,血小板内不能合成新的环氧酶,，所以一旦阿司匹林对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用将是,永久性的,。,也就是说，阿司匹林对血小板的抑制作用在整个生命周期（,7-10,天）都是不可逆的。,阿司匹林肠溶片,阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小剂量（,50-150mg/d,）和,/,或长间隔（减少服用次数）可使其成为选择性的血小板抑制剂。,常用预防剂量：,100mg/d,肠溶片应饭前用适量水送服,阿司匹林肠溶片,肠溶衣里面的阿司匹林在胃的酸性条件下不被溶解出来，而只有在肠道的碱性条件下，肠溶衣才被破坏和溶解，释放阿司匹林。这样既减轻了对胃的刺激，也方便阿司匹林在肠道中吸收。,进食后（餐后）服用,一方面食物可以稀释和中和胃酸，可以碱化胃的酸性，甚至达到碱性条件，导致阿司匹林肠溶片在胃中被溶解，,另一方面，食物也会延缓药片快速通过胃进入肠道，释放出来的阿司匹林可强烈刺激胃。,因此，阿司匹林肠溶片在,餐前服用,，因为空腹状态下胃呈酸性，肠溶阿司匹林不会在胃中释放，所以不会引起胃痛等刺激症状。,阿司匹林肠溶片,不良反应：胃肠道不适，出血，,哮喘,等,禁忌症,水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；,活动性消化性溃疡；,出血体质；,严重的心、肝、肾功能衰竭；,与氨甲蝶呤（剂量为,15mg/,周或更多）合用；,妊娠的最后三个月。,ADP,受体拮抗剂,共价修饰血小板,P2Y,（,ADP,）受体（也称为,P2Y,12,）并使之失活，从而抑制腺苷酸环化酶的生理作用,临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件,P2Y,12,受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案,药物：氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛,ADP,受体拮抗剂,药物,剂量,最大抑制血小板聚集,达峰时间,达到最大抑制血小板聚集时间,半衰期,血小板功能恢复时间,术前停药时间,氯吡格雷,负荷剂量,300-600mg,，维持量,75mg/d,30%-50%,0.5-1h(M),4-8h,6h(P),0.5h(M),5-7d,5d,普拉格雷,负荷量,60mg,，维持量,10mg/d,75%-80%,0.5h(M),2-4h,7h(2-15h,M),，也有报告显示为,3.7h,5-7d,7d,替格瑞洛,负荷量,180mg,，维持量,90mg,，,bid,80%-90%,1.5h(P)2.5h(M),1-4h,7h(P)8-12h(M),3-5d,5d,注：,P,母体药物，,M,活性代谢物,氯吡格雷片,P2Y,12,受体拮抗剂与阿司匹林联用的,双重抗血小板治疗,方案，是各种指南推荐、临床上常用的心脑血管病抗栓治疗方案。,氯吡格雷是第二代,P2Y,12,受体拮抗剂，是一个前体药物，必需经过肝脏,CYP450,酶,氧化代谢后成为活性形式,氯吡格雷片,通过转运体,ABCB1,吸收入血，通过,PON1,和,CYP2C19,代谢转化为有活性的代谢物后产生药理效应。,个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”，与质子泵抑制剂（,PPI,）合用时可能会升高不良反应的发生率。,FDA,已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测,氯吡格雷片,常用维持量：,75mg/d,，,食物不影响氯吡格雷的吸收,漏服：,12h,内立即补服常规量,；超过,12h,，不补服，下次服标准剂量,不良反应：出血、胃肠道反应、皮疹、血常规异常等,禁忌症：活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血,注意事项：肾功能不全不需调整剂量，,术前,5,天停用,药物相互作用：,CYP2C19,抑制剂（奥美拉唑、埃索美拉唑等）,氯吡格雷与,PPI,CYP2C19,抑制剂中，,PPI,中效果由强至弱排序依次为,:,奥美拉唑,兰索拉唑,埃索美拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,(,最弱,),替格瑞洛,替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物。,第一个可以口服却,不需要生物转化,就可直接发挥药效且可与,P2Y,12,受体可逆结合的抗血小板药物。,因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药,2,次。,替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。,替格瑞洛,适应症：急性冠脉综合症患者，包括接受药物治疗和经皮冠脉介入（,PCI,）治疗的患者,用法用量：,单次负荷量,180mg,，维持量,90mg,，,bid,可饭前或饭后服用,如果漏服一剂，在下次服用时服用常规剂量,90mg,替格瑞洛,特殊人群：老年、肾功能损害和轻度肝功能损害者无需调整剂量,不良反应：出血、呼吸困难、缓慢性心律失常、治疗期内肌酐和尿酸升高等,禁忌症：活动性病理性出血、颅内出血病史者、中,-,重度肝脏损害者；,禁止与强效,CYP3A4,抑制剂,（如酮康唑、克拉霉素、利托那韦等）联用,替罗非班,一种非肽类的血小板糖蛋白,b/a,受体的可逆性拮抗剂,b/a,受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体,阻止纤维蛋白原与糖蛋白,b/a,结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集,替罗非班,替罗非班主要以原形从尿路及胆道排出,半衰期,1.4-2.2h,，抗血小板作用能持续,4,8h,年龄,65,岁老年患者，血浆清除率降低,19-26%,轻中度肝功能不全病人清除率与健康人无明显差异,血浆肌酐清除率,30ml/min,的病人，替罗非班血浆清除率降低到有临床意义的程度,替罗非班可以通过血液透析清除,替罗非班,不稳定型心绞痛或非,Q,波心肌梗塞：,与肝素联用由同一静脉输注,起始,30,分钟滴注速率为,0.4g/kg/min,继续以,0.1g/kg/min,的速率维持滴注。,与肝素联用滴注一般至少持续,48,小时，并可达,108,小时,替罗非班,血管成形术,/,动脉内斑块切除术：,应与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为,10g/kg,，在,3,分钟内推注完毕，,后以,0.15g/kg/min,的速率维持滴注。,维持量滴注应持续,36,小时。,对于严重肾功能不全的病人,(,肌酐清除率小于,30ml/min),，剂量应减少,50,替罗非班,不良反应：,最常见是出血、恶心、发热、头痛。,上市后有严重血小板减少症可伴有寒战、轻度发热或出血、严重变应性反应报道包括过敏反应。,禁忌症：,活动性颅内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者及使用替罗非班出现血小板减少的患者。,双嘧达莫,血小板磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制,cAMP,降解来降低血小板的聚集能力，自身还有较弱的抗血小板作用,常与华法林或阿司匹林联合给药,还有扩张血管的特性，如果冠心病患者服用，由于能强烈地扩张冠状小动脉，会引起,冠脉窃血现象,，可能会诱发心绞痛,双嘧达莫,药代：,口服吸收不完全，餐前口服,终末半衰期为,10,12h,在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄,适应症：用于抗血小板聚集，预防血栓形成,用法用量：一次,25-50mg,，一日,3,次，饭前服,不良反应：常见有头晕、头痛、呕吐等，轻而短暂，长期服用可消失,西洛他唑,磷酸二酯酶,3,型抑制剂，有抗血小板凝集和舒血管活性,主要用于治疗外周血管病，也可作为缺血性心脏病和其他动脉粥样硬化疾病的辅助药物,口服后即被吸收。经肝脏,CYP3A4,和,CYP2C19,代谢为活性和非活性代谢产物，这些产物主要经尿排泄，活性代谢物半衰期为,11,13h,。,疗效可于,2,4,周内显现，但可能长达,12,周后才显效,西洛他唑,口服,0.1g,，,1,天,2,次，需要餐前,30min,或餐后,2h,服用,不良反应：,严重：,充血性心衰,、心肌梗塞、心绞痛；出血；全血细胞减少、粒细胞缺乏；间质性肺炎；肝功能障碍,禁忌：出血患者，充血性心衰患者,抗凝药物,肝素和低分子肝素,香豆素类：华法林,选择性,a,抑制剂：利伐沙班、磺达肝癸钠,凝血酶直接抑制剂：达比加群、阿加曲班,低分子肝素、,利伐沙班,凝血级联,反应：,外源性在,损伤部位,启动，内外,源性都汇集,在,因子的,活化,达比加群、,阿加曲班,肝素,肝素和低分子肝素,肝素是储存在肥大细胞分泌颗粒中的硫酸粘多糖,多聚肝素（普通肝素）：分子量在,5-30kD,低分子肝素：分子量在,1-5kD,肝素与低分子肝素,特性,肝素,低分子肝素,分子量,5-30kD,1-5kD,平均糖单位数,40-50,（黏多糖）,13-22,（黏多糖短链）,血浆半衰期,30-150min,剂量依赖性,110-180min,非剂量依赖性,抗,-a,：抗,-a,1:1,2-4:1,是否需要监测,aPTT,是,否,抑制血小板的功能,+,+,增加血管渗透性,是,否,与蛋白结合,+,+,剂量依赖的清除,是,否,主要排除途径,可饱和的结合过程，肾,肾（肾功不全清除减慢）,血小板减少症,+,+,出血并发症,较多,少,大于,18,个糖单位才能与,a,结合,25%-50%,大于,18,个糖单位,低分子肝素优势,低分子肝素与肝素相比有以下优势：,皮下注射生物利用度高，量效关系明确，抗凝效应易于预测；,血浆半衰期较长，具有快速而持续的抗血栓形成作用；引起血小板减少症较肝素少；,低分子肝素常规推荐剂量皮下注射无需实验室监测,APTT,，效果肯定，安全性有保证；,用于深部静脉血栓或手术后血栓形成等。,低分子量肝素一般优于普通肝素，,严重肾功能不全患者宜用普通肝素,。,无足够的糖分子与凝血酶结合,戊多糖亚单位与抗凝血酶,结合，再通过分子中另外,13,个糖单位与凝血酶,戊多糖亚单位与抗,凝血酶,结合即可,药理学原理（第,2,版）,不同的低分子肝素,抗,Xa/IIa,比值高，抗栓效果好，而出血风险小。依诺肝素钠,低分子肝素钙,达肝素钠抗栓效果，而出血风险正好相反,低分子肝素皮下注射,为腹部脐上5cm至脐下5cm为上下边界,左右为锁骨中线内外5cm范围,（避开脐周1-2cm）,左右交替注射,2次注射点间距2cm,注射时避开皮肤破损处，手术瘢痕及有斑或痣的部位,注射部位,低分子肝素皮下注射,注射前按摩局部皮肤2min,至皮肤发红,平卧屈膝位、坐位,消毒局部皮肤,嘱患者提起腹壁皮肤形成皱褶,垂直角度拔出针帽,注射方法,低分子肝素皮下注射,将针头朝下,空气弹至药液上方,不用排气？,用左手拇指、示指以5 cm6 cm提起腹壁皮肤形成皱褶,右手以握笔式持针,固定针头垂直进针(根据患者的胖瘦程度决定注射深度),将推注杆推至注射器底部,不用排气？,低,分子,肝素注射液,剂量极小（,A,rs9923231),CYP2C9*1/*1,CYP2C9*1/*2,CYP2C9*1/*3,CYP2C9*2/*2,CYP2C9*2/*3,CYP2C9*3/*3,GG,5-7,5-7,3-4,3-4,3-4,0.5-2,GA,5-7,3-4,3-4,3-4,0.5-2,0.5-2,AA,3-4,3-4,0.5-2,0.5-2,0.5-2,0.5-2,Table 1:Recommended daily warfarin doses(mg/day)to achieve a therapeutic INR based on,CYP2C9,and,VKORC1,genotype using the warfarin product insert approved by the United States Food and Drug Administration:,Adapted from Table 1 of the 2011 guideline manuscript,二、维持剂量,1,、通常，我们将剂量上下各扩展,0.5mg,。,2,、高龄患者，,65,岁以上，体重通常低于,60kg,，再下调,2.5mg,。从维持剂量下限开始,华法林药物相互作用,吸收或肠肝再循环：消胆胺,肝代谢的诱导或抑制剂：如抗癫痫药物,血清蛋白结合：竞争血清蛋白结合，游离华法林增加,药效学相互作用：抗血小板药物及非甾体类抗炎药,影响维生素,K,的因素：饮食中维生素,K,含量增加,华法林注意事项,不良反应：出血（,1-10%,）,禁忌：,孕期,出血倾向,严重肝功能不全及肝硬化,未经治疗或不能控制的高血压,近期颅内出血,中枢神经系统或眼部手术,胃肠道出血或泌尿道出血倾向,传染性心内膜炎、心包炎或心包积液,痴呆、精神病等无法依从及安全抗凝的患者,妊娠、哺乳期,FDA,妊娠分级：,X,华法林能,透过胎盘屏障,致畸率：,4%-6%,器官形成期（孕,6-12w,），可致胚胎病变（鼻发育不全及点状软骨发育异常），甚至可能会引致中枢神经系统发育异常,可致胎儿出血,怀孕,6-12w,及妊娠第,周期中段后禁止使用,不排入乳汁，哺乳期可使用,华法林,INR,监测,服药后第,3,天开始测定,INR,值,平稳后可延长至每周测定一次，然后隔周测定一次,INR,稳定在目标值内，可每,4,周测定一次,剂量调整后，下次,INR,值需在剂量调整后,1-2,周内测定,同时服用其他药物，应更频繁监测,围手术期抗凝,术前,1,周测定,INR,值,INR,4.0,，手术前,5,日停药,INR3.0-4.0,，手术前,3,日停药,INR2.0-3.0,，手术前,2,日停药,手术前傍晚测定,INR,，若,INR,1.8,，口服或静注,0.5-1mg,维生素,K1,华法林抗凝过度,在,INR,值升高没有出血情况，华法林中断,1,或,2,个剂量直至,INR,值恢复到治疗范围。,应询问患者是否有以下情况：华法林加量、饮食的改变或者酒精摄入或其他药物的应用等。若没有，华法林维持量的减少是必要的。,华法林过量如何处理：,A.INR,5,，一般只需停用华法林至,INR,回复至目标范围。,B.INR 5-9,，停华法林同时可口服维生素,K 1-2.5mg/d,。,C.INR,9,无出血，停华法林，口服维生素,K3-5mg/d,。,D.,过大剂量，避免洗胃，重复给予活性炭吸附。,E.,若出现严重出血，缓慢静脉给予维生素,K,，凝血因子浓缩液或新鲜冷冻血浆。,华法林用药教育,1.,用药方法：,1,次,*,片，,1,日,1,次,，尽量在,每天下午,同一时间服用，饭前饭后均可。,2.,不良反应：注意有无出血、皮疹。,3.,抗凝监测：,出院后每周一次，平稳后改为每隔周一次，如果,INR,值稳定在,2-3,，监测次数可减少至每月,1,次,。最好写抗凝日记，记录抽血时间、,INR,值及服用剂量。,4.,不能随便停用抗凝药物或更换厂家。,5.,关于漏服，若忘记服药后在,4,小时内请当时补上，超过,4,小时请勿补服，第二日继续正常服用，不能因为忘记服药而在第,2,天加倍用药。,华法林用药教育,6.,生活方面：,使用华法林期间，应,避免突然改变饮食习惯,，避免异常增加或减少食用富含维生素,K,的食物（肝脏、大豆油、鱼肝油、花菜、卷心菜、甘蓝类蔬菜、菠菜等其他绿叶蔬菜、乳酪）。限制饮用酒精性饮料。,服用华法林期间，如服用其他药物可咨询医师或药师，如罗红霉素、克拉霉素及莫西沙星可增强华法林作用。尽量,避免使用解热镇痛药,，如对乙酰胺氨基酚能增强华法林作用。,口服华法林不影响正常生活习惯。华法林对月经量的影响，月经量会过多或者经期延长。,a,抑制剂,利伐沙班,药理：,唑烷酮衍生物，作用于,Xa,因子活性位点的选择性,FXa,抑制剂,Xa,因子：内源性和外源性凝血途径的关键环节，共同凝血途径的第一步,Xa,因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小,适应症：,择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成,(VTE),治疗成人深静脉血栓形成,(DVT),，降低急性,DVT,后,DVT,复发和肺栓塞,(PE),的风险,有一种或多种危险因素（如充血性心力衰竭、高血压、年龄,75,岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险,a,抑制剂,利伐沙班,吸收,20mg,片剂口服生物利用度为,66%,当与食物同服时，相对于空腹其平均,AUC,增加,39%,，几乎完全吸收，有很高的生物利用度,分布,血浆蛋白结合率,92-95%,，分布容积中等,代谢,约,2/3,需要肝脏通过细胞色素,P450,代谢,无活性循环代谢产物,消除,约,1/3,以活性成分原型经肾脏排泄,经代谢的,2/3,：一半经肾脏消除，一半经肝胆途径消除,消除半衰期在,4,9 h,之间,a,抑制剂,利伐沙班,双通道代谢,1/3,药物以原型通过肾脏排泄,2/3,药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄,口服生物利用度高,起效迅速（血药浓度达峰时间,2-4h,）,平均终末半衰期,7-11h,无需凝血功能监测,无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整,不受饮食限制,a,抑制剂,利伐沙班,预防择期髋炎节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成,10mg,，每日,1,次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后,6-10,小时之间。,对于接受髋关带大手术的患者，推荐治疗疗程为,35,天。,对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为,12,天。,如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次,非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性的风险,推荐剂量是,20mg,每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量,对于低体重和高龄（,75,岁）的患者，可视患者的情况，酌情使用,15mg,每日一次,如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药，不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。,a,抑制剂,利伐沙班,治疗,DVT,降低急性,DVT,后,DVT,复发和,PE,的风险,急性,DVT,的初始治疗前三周,15mg,，每日两次,22,天维持治疗及降低,DVT,复发和,PE,风险的剂量是,20mg,，每日一次。,如果在,15mg,每日两次治疗期问（第,1-21,天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用,30mg,利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片,15mg,片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的,15mg,每日两次给药。,如果在,20mg,每日一次治疗期间（第,22,天和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。,a,抑制剂,利伐沙班,肾功能损害患者,轻度,肾功能损害,(,肌酐清除率,CrCl:50-80mL/min),的患者，,无需调整,利伐沙班剂量。,中度（肌酐清除率,30-49mL/min,）或重度肾功能损害（肌酐清除率,15-29mL/min,）患者，推荐下列剂量：,择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时,，中度肾功能损害,(,肌酐清除率,30-49mL/min),者无需调整剂量。避免在,CrCl30mL/min,中使用。,治疗,DVT,及降低急性,DVT,后,DVT,复发和,PE,的风险时,：前三周，,15mg,每日两次，此后，推荐剂量为,20mg,，每日一次。,在,CrCl 30mL/min,的患者中应避免使用,。,非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞风险,时，推荐剂量为,15mg,，每日一次。,不建议肌酐清除率,15mL/min,的患者使用利伐沙班。,a,抑制剂,利伐沙班,肝功能损害的患者,有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到,Child Pugh B,级和,C,级的肝硬化患者，禁用利伐沙班,妊娠期、哺乳期,FDA,妊娠分级,C,，利伐沙班可以透过胎盘，孕妇禁用,能进入乳汁，哺乳期禁用,老年人,依据出血风险、肾功能及全身状态，多数无需调整剂量,a,抑制剂,利伐沙班,围术期：,择期手术：术前至少停药,24h,急诊手术：至少停药,12h,（最好,24h,），如不能等待停药,12h,，可测,Xa,活性，权衡利弊,抗凝药物转换,维生素,K,拮抗剂转换为利伐沙班,：停华法林，,INR,2.0,即可给予利伐沙班,利伐沙班转换为华法林,：需重叠使用两个药物至,INR,2.0,，停利伐沙班。应晨服华法林，晚餐服利伐沙班。在下一次利伐沙班给药前监测,INR,与静脉或皮下注射抗凝药物转换,：低分子肝素和磺达肝癸钠者，于下次注射抗凝药物时给予利伐沙班；普通肝素者，停药后即可给予利伐沙班；利伐沙班转换为注射抗凝药物，于下次利伐沙班给药时开始,a,抑制剂,利伐沙班,不良反应：最常见的不良反应为,出血，,其他常见包括恶心、,-,谷酰胺转肽酶升高和转氨酶升高,禁忌：,有临床明显活动性出血的患者,具有大出血显著风险的病灶或病情,除了转换治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素,(UFH),剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗,伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到,Child Pugh B,和,C,级的肝硬化患者,孕妇及哺乳期妇女,a,抑制剂,磺达肝癸钠,肝素,低分子肝素,磺达肝癸钠,混合物或化合物,混合物,混合物,化合物,作用靶点,Xa,，,a,Xa,为主，,a,只作用于,Xa,蛋白结合,高,低,无,激活血小板,强,弱,无,磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制,Xa,因子，不与血浆蛋白结合，与血小板无相互作用,因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝作用更容易掌控,a,抑制剂,磺达肝癸钠,吸收,：皮下注射，吸收完全，给药后,2h,达峰,分布,：分布容积有限，与血浆蛋白结合不明显,代谢,：没有代谢,排泄,：,64-77%,以原形经肾脏排泄，半衰期,17-21h,a,抑制剂,磺达肝癸钠,适应症,剂量,给药频次,给药方法,疗程,接受重大骨科手术,2.5mg,qd,（止血后初始剂量术后,6h,给药）,皮下注射,至少术后,5-9d,不稳定性心绞痛,/,非,ST,段抬高心肌梗死,2.5mg,qd,皮下注射,最长,8d,ST,段抬高心肌梗死,2.5mg,qd,首剂静脉，后皮下注射,最长,8d,经皮冠脉介入治疗，再次开始使用磺达肝癸钠治疗均不早于鞘管拔除后,2,小时；,接受冠状动脉旁路移植术的患者中，在手术前的,24,小时内不应该给予磺达肝癸钠，可以在手术后,48,小时再次开始给药,a,抑制剂,磺达肝癸钠,肾功能损害,肌酐清除率,50ml/min,患者不需要减少给药剂量,肌酐清除率为,20-50ml/min,的患者中，给药剂量应减少至,1.5mg,，,qd,肌酐清除率,20ml/min,的患者禁用,肝功损害：不需要调整药物剂量,肝素诱发血小板减少症的患者,已经收到在磺达肝癸钠治疗患者中出现肝素诱发血小板减少症,(HIT),的罕见自发报告。迄今，尚未确立磺达肝癸钠和,HIT,发生之间的因果关系。,a,抑制剂,磺达肝癸钠,不良反应：,常见不良反应为出血，其他常报道包括心房颤动，发热，胸痛，头痛，室性心动过速，呕吐和低血压,禁忌症,具有临床意义的活动性出血；,急性细菌性心内膜炎；,肌酐清除率,20ml/min,的严重肾脏损害,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,达比加群酯？,为前体药物，口服后经非特异性酯酶转化为活性代谢产物,达比加群,直接凝血酶抑制剂,以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶活性,不仅可与游离型,a,因子结合，还可与血栓型,a,结合,阻断了,a,因子也就阻断了凝血瀑布的最后步骤,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,药代,达比加群的亲水性极性分子结构使其难以透过肠道被吸收,达比加群酯使肠道吸收率升高,1,倍,口服给药后，达比加群酯绝对生物利用度为,6-7%,。,2h,内达最大血药浓度,进食不影响生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后,2h,达比加群主要经尿液排泄（,85%,）,多次给药后终末半衰期约,12-14h,，,2-3d,达稳态,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,适应症,预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞,(SEE),：,先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞,左心室射血分数,40%,伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会,(NYHA),心功能分级,2,级,年龄,75,岁,年龄,65,岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,成人的推荐剂量为每日口服,300mg,，即每次,1,粒,150mg,的胶囊，每日两次。应维持终生治疗。,存在出血风险的患者,（如年龄,75,岁、中度肾功能不全,CrCL 30,50ml/min,，或接受强效,P-,糖蛋白抑制剂联合治疗，抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血等）。对于存在上述一种或多种风险因素的患者，可考虑将患者的每日剂量减少为,220mg,，即每次,1,粒,110mg,的胶囊，每日两次。,肾功能不全患者,：,轻度肾功能不全患者无需调整剂量,中度肾功能不全（,CrCL 30,50ml/min,）：,110mg,，,bid,重度肾功能不全的患者,(,即,CrCL,30mL/min),，不推荐使用。,达比加群可经透析清除,老年患者：,80,岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日,220mg,，即每次,1,粒,110mg,的胶囊，每日两次,餐时或餐后服用均可，请勿打开胶囊,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,药物转换治疗,转换为肠道外抗凝治疗：末次给药,12,小时之后进行。,从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗：应在下一次治疗时间前,2,小时内服用本品，如果患者正在接受维持治疗（如静脉给予普通肝素），则应在停药时服用本品。,从维生素,K,拮抗剂转换为本品治疗：应停用维生素,K,拮抗剂。当,INR,2.0,时，可立即给予本品治疗。,从本品转换为维生素,K,拮抗剂治疗：应当根据患者的肌酐清除率决定：,当,CrCL50ml/min,时，在达比加群酯停药前,3,天开始给予,VKA,治疗；,当,30ml/minCrCL,50ml/min,时，在达比加群酯停药前,2,天给予,VKA,治疗,遗漏服药：若距下次用药时间大于,6,小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足,6,小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,围术期,肾功能（,CrCL,，,ml/min),半衰期估计值,择期手术前停用达比加群,出血风险高或大手术,标准风险,80,13,2,天前,24,小时前,50-80,15,2-3,天前,1-2,天前,30-50,18,4,天前,2-3,天前（,48h,）,如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术,/,操作至末次给药后至少,12,小时,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,不良反应：,出血（,16.5%,），其他不良反应有贫血、过敏、皮疹,禁忌,重度肾功能不全,(CrCl 30ml/min),患者,临床上显著的活动性出血。,有大出血显著风险的病变或状况,联合应用任何其他抗凝药物，除非在由该种治疗转换至本品或反之，以及,UFH,用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量,有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病,联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司,机械人工瓣膜,凝血酶直接抑制剂,-,达比加群,药物相互作用,CYP450,：不经,CYP450,代谢,P-,糖蛋白：是外流转运体,P-gp,的底物,强效抑制剂：酮康唑显著增加达比加群药时曲线下面积，禁止联合使用,抑制剂：胺碘酮、奎尼丁、克拉霉素,诱导剂：利福平、卡马西平、苯妥英会降低达比加群血药浓度,凝血酶直接抑制剂,-,阿加曲班,阿加曲班是一种合成的低分子左旋精氨酸衍生物,通过与凝血酶催化位点可逆性结合,达到直接抑制凝血酶的作用,抑制其他丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、,X a,因子、血纤维蛋白溶解酶和激肤释放酶等。,对依附血凝块的凝血酶也有强大抑制作用,其抑制反应快速、可逆,且不产生相关抗体,阿加曲班主要通过,肝脏代谢,肾功能损害患者无需调整用药,凝血酶直接抑制剂,-,阿加曲班,治疗急性缺血性脑卒中的临床规范建议,适应证,适用于发病,48h,的缺血性脑卒中急性期患者，尤其是已经明确的动脉夹层和早期进展性急性缺血性脑卒中，后循环缺血不适宜溶栓治疗的，动脉源性脑卒中，短暂性脑缺血发作，心房颤动，心房黏液瘤患者。,使用方法：建议严格按照说明书使用,发病时间,48h,，初始给药按每,4,小时,10mg,，持续静脉内泵人，以适当的液体量稀释。,第,3,天改为每,12,小时,1,次，每次,10mg,，静脉滴注,3h,2,次,/d,连续,5d,总治疗时间为,7d,。,凝血酶直接抑制剂,-,阿加曲班,不良反应,严重不良反应*,出血性脑梗塞（,1.2%,）,脑出血（,0.1,），消化道出血（,0.2,）,休克,?,过敏性休克（频度不详）,禁忌症,出血性患者,脑栓塞或有可能患脑栓塞症的患者,伴有高度意识障碍的严重梗塞患者,凝血酶直接抑制剂,-,阿加曲班,注意事项,阿加曲班的抗凝效果，可以通过活化部分凝血活酶时间,(aPTT),监测，通常,aPTT,可延长到正常值的,1.5 2.5,倍。在停止用药,2,一,4h,后，,aPTT,可恢复到正常水平,建议用药最初,48 h,中，每,12,小时监测,aPTT(aPTT,延长控制在正常值,1.5,一,2.5,倍,),，随后注意复查,aPTT,，待,aPTT,恢复正常,可继续应用。有出血并发症时,立即停药并给予新鲜血浆,应用阿司匹林后,2,一,26h,仍可使用阿加曲班,停药后必须立即给予口服抗血小板药物或停药前,2d,应用华法林等抗凝药物,合并肝脏疾病患者或肝功能异常患者不建议应用,以防止增加出血转化概率,神经保护药,依达拉奉,奥拉西坦,胞二磷胆碱,脑蛋白水解物,神经节苷脂,依达拉奉,作用机制,脑缺血时，自由基产生显著增加，远远超出内源性抗氧化系统的清除能力，细胞损伤。,依达拉奉是,亲脂性,药物，血脑屏障的通透率为,60%,静脉给药后可清除脑内的具有高度细胞毒性的羟基基团,自由基清除剂,The novel antioxidant edaravone:from bench to bedside,（,2008,）,依达拉奉,临床研究,急性缺血性卒中,、,期期临床试验中,入选研究对象为,急性缺血性患者,，功能转归显著优于安慰剂；,在西方国家的临床试验并没有取得阳性结果,其他研究：对于病理性氧化损伤的作用，包括脑出血和肌萎缩侧所硬化症,马丁代尔药物大典,依达拉奉,临床应用,适应症：用于治疗急性缺血性脑卒中,用法用量：静脉滴注给药，剂量为,30mg,，每日,2,次，输注,30min,，,24h,内开始，,14d,。,ADR,：,肝功能异常,（,5%,）、皮疹（,0.1%-5%,）,注意事项：,肝功能损害、轻,-,中度肾功能损害慎用,。,马丁代