缺血-再灌注损伤.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,缺血,-,再灌注损伤,Ischemia-reperfusion injury,经皮冠状动脉腔成形术,(PTCA),及支架,心 脏 搭 桥,心脏介入手术,经皮冠状动脉腔成形术,（,PTCA,）,放置支架,PTCA,结合支架治疗冠心病患者,，,成功率较高,，,长期生存率较高,冠脉支架置入前后,1967,年,，,Bulkley,和,Hutchins,发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。,O,2,、营养物质,电解质：,Ca,2+,、,Na,+,血细胞,缺血后,恢复血液供应,低氧,/,缺氧,正常氧供,无钙,含钙,损伤加重,酸中毒,纠正酸中毒,钙 反 常,Calcium paradox,pH,反 常,pH paradox,氧 反 常,Oxygen paradox,缺血基础上恢复血流后组织损伤加重的现象,缺血后再灌注,不能使组织、器官功能恢复,加重组织、器官的功能障碍,和结构损伤,缺血,-,再灌注损伤,I,schemia-,R,eperfusion,I,njury,I-R I,研究背景,器官移植,溶栓疗法,体外循环,动脉搭桥,PTCA,断指再植,治疗手段,的改进,第一节 缺血,-,再灌注损伤的原因及条件,全身,循环障碍后恢复血供,休克时微循环的疏通,心脑肺复苏,组织,器官,缺血后恢复血供,器官移植 断指再植,某一,血管,再通后,动脉搭桥 溶栓疗法,PTCA,原,因,引起血流重新恢复的因素,条 件,缺血时间：时间窗,缺血程度：侧支循环,需氧程度,再灌注条件,第二节 缺血,-,再灌注损伤的发生机制,钙,超,载,自由基的作用,白细胞的作用,一,、,自由基的作用,自由基的概念与类型,自由基的代谢,氧自由基生成增多的机制,自由基的损伤作用,自由基,(free radical),的概念,指外层轨道上有,未配对,电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常,活泼,，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。,自由基的类型,氧自由基,O,2,OH,脂性自由基,L,LO,LOO,其它,Cl,CH,3,NO,活性氧,(,Reactive oxygen species,ROS),：,化学性质活泼的含氧物质（氧自由基、,1,O,2,、,H,2,O,2,）,O,2,O,2,-,OH,H,2,O,2,H,2,O,e,-,e,-,+2H,+,e,-,+H,+,e,-,+H,+,H,2,O,自由基的代谢,I-R,时自由基生成增多的机制,黄嘌呤氧化酶形成增多,中性粒细胞聚集及激活,线粒体功能受损,儿茶酚胺增加和氧化,自由基清除能力降低,SOD,H,2,O,2,谷胱甘肽过氧化物酶（,GSH-PX,）过氧化氢酶（,CAT,）,髓过氧化物酶（,MPO,）,清除,O,2,线粒体,9899%,ATP,12%,NADPH,氧化酶,黄嘌呤氧化酶,P450,细胞色素单加氧酶,超氧阴离子,O,2,-,羟自由基,OH,单线态氧,1,O,2,ATPADPAMP,缺血期,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,再灌注期,黄嘌呤脱氢酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤,O,2,H,2,O,2,O,2,O,2,黄嘌呤,氧化酶,尿酸,+,O,2,H,2,O,2,OH,Ca,2+,黄嘌呤氧化酶途径,2.,中性粒细胞：呼吸爆发,激活补体系统,细胞膜分解,趋化物质,激活中性粒细胞,缺 血,3.,线粒体,钙沉积引起功能损伤,Mn-SOD,细胞色素氧化酶系统功能失调,经单电子还原形成自由基,经,4,价还原生成水,自由基,4.,儿茶酚胺增加和氧化,交感,-,肾上腺髓质系统兴奋,自氧化代谢,5.,自由基清除能力降低,自由基的损伤作用,膜脂质过氧化,抑制蛋白质的功能,破坏核酸和染色体,膜脂质过氧化,(lipid peroxidation),破坏膜的正常结构,促进自由基及其它生物活性物质生成,改变血管功能,：趋化因子和白细胞激活，灭活,NO,减少,ATP,的生成,间接抑制钙泵、钠泵等,直接抑制酶活性,蛋白质变性,受体构型改变,破坏核酸和染色体,碱基羟化,/,DNA,断裂,染色体畸变,/,细胞死亡,第二节 缺血,-,再灌注损伤的发生机制,钙,超,载,自由基的作用,白细胞的作用,二,、,钙超载,(calcium overload),各种原因引起,Ca,2+,i,，并导致细胞,结构损伤,和,功能代谢障碍,的现象，严重时可造成细胞死亡。,Na,+,-Ca,2+,载体,Ca,2+,B Pr,线粒体,肌浆网,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,泵,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,e,：,10,-3,M,Ca,2+,i,：,10,-7,M,VOC,ROC,细胞内,Ca,2+,的稳态调节,Na,+,/Ca,2+,交换异常,细胞内钙超载的机制,Na,+,/Ca,2+,交换异常,细胞内钙超载的机制,胞内高,Na,+,的影响,胞内高,H,+,的影响,PKC,活化,X,Na,+,泵,Na,+,Ca,2+,ATP,1,去甲肾上腺素,Gq,PLC,P,1,IP,3,Ca,2+,Ca,2+,肌浆网,DG,PKC,H,+,Na,+,Ca,2+,肌丝,PKC,对,Na,+,/Ca,2+,交换蛋白的间接激活,2.,生物膜损伤,细胞膜损伤通透性增加,线粒体膜损伤,肌浆网膜损伤,溶酶体膜损伤,1.,促进自由基生成,2.,线粒体功能障碍,3.,加重酸中毒,4.,破坏生物膜,5.,激活多种酶,6.,心律失常,7.,肌原纤维过度收缩,(,黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶,),Ca,2+,+PO,3,3+,Ca,3,(PO,3,),2,ATP,钙超载引起再灌注损伤的机制,钙超载引起再灌注损伤的机制,线粒体,肌浆网,损伤刺激,胞浆,Ca,2+,ATP,酶,ATP,酸中毒,磷脂酶,磷脂分解,膜损伤,蛋白酶,膜和骨架蛋白破坏,核酸酶,染色体 损伤,第二节 缺血,-,再灌注损伤的发生机制,钙,超,载,自由基的作用,白细胞的作用,三,、,白细胞的作用,1.,再灌注时白细胞增多激活,PECAM,ICAM,Mac1,内皮释放粘附分子,膜磷脂降解趋化因子,中性粒细胞释放粘附分子,中性粒细胞激活释放趋化介质,粘附分子生成增多：,整合素、选择素、,细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子,趋化因子生成增多：,白三烯、血小板活化因子、补体、激肽,2.,介导的损伤,微血管损伤,(,无复流现象，,no-reflow phenomenon),血液流变学改变,白细胞粘附聚集、血流缓慢,微血管口径的改变,内皮细胞肿胀,缩血管物质,扩血管物质,微血管通透性,自由基、粒细胞,局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。,无复流现象,no-reflow phenomenon,细胞损伤,致炎物质,：,自由基、蛋白酶、细胞因子等,再灌注,细胞损伤,中性粒细胞,氧自由基,无复流,致炎因子,钙超载,Ca,2+,O,2,缺血,细胞坏死,缺血损伤恢复,缺血,-,再灌注损伤的主要发病机制,第三节 器官的功能及代谢变化,心功能变化,1.,心肌舒缩功能降低,2.,再灌注性心律失常,一、心肌缺血,-,再灌注损伤的变化,心肌舒缩功能降低,心肌顿抑,myocardial stunning,可逆性损伤,不可逆性损伤,心肌舒缩功能,器质性损伤,CO,dp/dt max,LVEDP,可逆性,I-R,损伤,胞浆,Na,+,超载,Na,+,/Ca,2+,：,O,2,.-,H,2,O,2,OH,.,脂质过氧化,蛋白质及酶失活,肌浆网钙,转运蛋白,质膜通离子泵,线粒体损伤,收缩蛋白损伤,钙超载,ATP,Ca,2+,敏感性,心肌舒缩功能,心肌顿抑的发生机制,再灌注性心律失常,发生率：,50-80%,，,室性,心律失常多见,与缺血,t,、缺血范围、缺血程度、,再灌,V,、电解质紊乱有关,机制,动作电位时程不均一 兴奋折返,钙超载,一过性内向电流，心肌动作电位后延迟后除极的形成,自由基增多,纤颤阈降低：,NO,减少,心肌能量代谢变化（,ATP,）,ADP,、,AMP,等,前体物质不足,自由基、钙超载线粒体损伤,心肌结构的变化,细胞膜损伤,线粒体损伤,Ca,2+,蓄积颗粒增多,肌原纤维断裂,能量代谢的变化,乳酸堆积、,cAMP,、磷脂酶活性,二、脑缺血,-,再灌注损伤的变化,脑组织富含磷脂,脂质过氧化,主要特征,脑水肿,脑细胞坏死、凋亡、胀亡,(,二,),组织形态学的变化,脑氨基酸,代谢变化,自由基的作用,钙超载的作用,兴奋性氨基酸降低,(,谷氨酸、天门冬氨酸）,抑制性氨基酸增多,(,丙氨酸、,-,氨基丁酸）,脑损伤的机制,肠：,粘膜损伤,肾：,急性肾小管坏死,肝：,转氨酶升高,三、其它器官缺血,-,再灌注损伤的变化,肺：,炎症细胞浸润、水肿,第四节 缺血,-,再灌注损伤防治,一、,消除缺血原因、尽早恢复血流,二、,控制再灌注条件,三、,清除自由基与减轻钙超载,四、,改善缺血组织代谢,五、,细胞保护剂,六、,中性粒细胞抑制剂,七、,其它,缺血预适应,(ischemic preconditioning),1986,年,Murry,等发现，多次短暂的缺血可以增强对,随后长时间缺血的耐受性,可以减轻缺血,-,再灌注损伤。,内源性保护机制,45 min,30 min,5min,5min,5min,5min,5min,5min,5min,5min,缺血,再灌注,机制：,内源性保护介质（腺苷、,NO,）,细胞信号转导机制,ATP,敏感的钾通道、丝裂素活化蛋白激酶家系等激活,内源性保护蛋白,Heat Shock Protein,、氧自由基清除系统、金属硫蛋白,缺氧预适应,快速起搏预适应：,对抗再灌注性心律失常,药物预适应：,亚致损量,温度预,适应,：,42,远隔器官适应,内源性保护机制,缺血后适应,(ischemic postconditioning),缺血再灌注开始后立即给予多次短暂停灌、复灌处理,具有减轻缺血,-,再灌注损伤的作用。,内源性保护机制,缺血前适应,+,缺血后适应,45 min,30 min,5min,5min,5min,5min,5min,5min,5min,5min,小 结,概念,发生机制,重要器官的功能代谢变化,THANK YOU,病理生理教研室 谭红梅,