医学超敏肌钙蛋白TPPT.ppt

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5,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,超敏肌钙蛋白T,Acute Chest Pain-AMI,Delay in adequate therapy,Morbidity(time is muscle),Cost,Patient:Anxiety.,Injury or infarction?,心肌梗塞全球统一定义,-2012年8月，德国慕尼黑，ESC,急性冠脉综合征（,ACS,）,不稳定型心绞痛,非,ST,段抬高型心肌梗死,ST,段抬高型心肌梗死,STEMI,NSTEMI,UA,“,心肌梗死,”,全球统一的新定义（,2012）,Pathobiologica Classification of Types of Potential Mechanisms Causing Troponin Elevation,Differentiation between myocardial infarction types 1 and 2,Contents,为何要使用肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白T？,高敏肌钙蛋白,T,结果解读,总结,急性心肌梗死,(MI),后心脏标志物的分泌心脏标记物升高量与心肌坏死程度成正比,Earllest，Duration，value,French J and White H,Heart,2004;90(1):99106.,心脏标志物检测的历史,AST,angiotensin sensitivity test;CK,creatine kinase;INH,immunoassay;LD,lactate dehydrogenase,肌钙蛋白生理,Troponin,肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成,肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在,:,肌钙蛋白,C,结合,Ca,离子-存在于骨骼肌和心肌,肌钙蛋白,I,是肌动蛋白抑制亚基-仅存在于心肌中,肌钙蛋白,T,是原肌球蛋白结合亚基,推动肌肉收缩-仅存在于心肌中,心 肌 纤 维,肌钙蛋白是特异性最好的心脏标志物,Specificity,Mgb,60g/L,18/21,CKMB,7.5g/L,3/21,cTnI,2.5g/L,0/21,cTnT,0.1g/L,0/21,相对升高,0.1,1,10,100,骨骼肌损伤,(Marathon Runners,马拉松选手,)n=41,43,名马拉松选手奔跑,3,天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高,肌红蛋白和,CKMB,则有升高,1,Clin Chem 43;3:458-466;1997,心肌损伤后，肌钙蛋白,T,浓度升高时间早，持续时间长,-,Optimal Cardiac Marker,蛋白,分子量,(KD）,最早被检测时间,*,持续可检,测时间,灵敏度,特异性,脂肪酸结合蛋白（,Fatty acid,binding protein）,12,1.5-2小时,8-12小时,肌红蛋白（,Myoglobin）,16,1.5-2小时,8-12小时,心肌型肌酸激酶同功酶,(CK-MB),83,2-3小时,1-2天,肌钙蛋白,T（Troponin T）,38,3-4小时,7-14天,肌酸激酶,(CK),96,4-6小时,2-3天,天冬氨酸转氨酶,(Aspartate,transaminase),103,6-10小时,3-5天,乳酸脱氢酶（,LDH）,135,6-10小时,5-7天,+,French J and White H,Heart,2004;90(1):99106.,*症状出现后时间,检测,推荐等级,证据强度,推荐,Myocardial necrosis,cTn(mCKMB),I,B,推荐用于所有具有,ACS,症状的患者,进行心梗诊断时，生物标志物检测应结合临床病史、体检和心电图检测,cTn(mCKMB),I,A,心脏肌钙蛋白是诊断心梗的最佳生物标志物,当心脏肌钙蛋白不可用时，可用,CKMB,替代,cTn(mCKMB),I,C,应在就诊入院时即采集血样检测，并根据临床情况进行连续检测,对于绝大多数患者，至少应在入院时和,6,9,小时内检测两次,cTn(mCKMB),I,C,对于有,ACS,病史的患者，,24,小时内检测出一次肌钙蛋白（或,CKMB,）高于,99,百分位参考值，即应怀疑心肌梗死可能,肌钙蛋白是诊断心梗的最佳生物标志物,2007年NACB指南推荐,不稳定心绞痛和非,ST,段抬高心肌梗死患者的管理,2007,年,ACC/AHA,指南,早期危险分层推荐,Class I,对于所有表现为胸部不适的怀疑ACS患者均应进行心脏标志物检测,心脏特异性肌钙蛋白是最佳的标志物,症状出现6小时内心脏标志物检测阴性的患者，应在812小时内复测心脏标志物,Class IIa,心脏标志物至少应连续检测23次，间隔68小时，以评估梗死范围和坏死程度,Class IIb,患者症状出现6小时内，肌钙蛋白可以与早期心脏损伤指标（如肌红蛋白）联合检测,患者症状出现6小时内，应综合判断肌钙蛋白2小时变化情况和肌红蛋白2小时变化情况,患者症状出现6小时内，可同时检测肌红蛋白与肌钙蛋白基线水平和90分钟变化趋势,肌钙蛋白是最佳诊断心肌损伤标志物,2007年ESC 指南,心脏肌钙蛋白是最佳的诊断心肌损伤的标志物,比传统心脏酶谱（如CK和CKMB）有更好的灵敏度和特异性,肌红蛋白对于心肌细胞损伤的灵敏度和特异性不佳，ESC不推荐用于常规诊断和危险分层,肌钙蛋白诊断心肌梗死的参考值应使用健康人群99百分位参考值,99百分位参考值的检测偏异度应小于10,肌钙蛋白检测的血样应正确采集,应在60分钟内得到检测结果,如果初次检测阴性，应在612小时内复查,结合其他心肌缺血症状（胸痛，ST段改变），肌钙蛋白阳性可诊断心梗,ACS诊断过程中肌钙蛋白的使用,2007年ESC指南推荐-诊断流程,就诊,询问病史,心电图,生化检测,危险分层,诊断,治疗,胸闷，胸,痛,怀疑,ACS,（急性冠脉综合症）,持续,ST,段抬高,ST/T,段异常,心电图正常,Troponins,阳性,Troponins,阴性,X2,高危 低危,非,ST,段抬高心梗 不稳定性心绞痛,介入治疗 非介入治疗,ST,段抬高心梗,（,STEMI,）,再灌注,Europeon Heart Journal(2007)28,1598-166,0,Contents,为何要使用肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白T？,高敏肌钙蛋白,T,结果解读,总结,MI,早期诊断所遇到的挑战,肌红蛋白,/CKMB,敏感性特异性,肌钙蛋白,敏感性 特异性,高敏肌钙蛋白,T,敏感性特异性,Sentivity，Specificity,为何要使用高敏肌钙蛋白,高敏肌钙蛋白带来检验的进步,更高的敏感性,更佳的准确度,高敏肌钙蛋白带来临床的获益,提前诊断心梗时间,发现更多心梗患者,制作工艺不断进步，肌钙蛋白检测水平不断提高,第一代,1989年,ELISA Troponin T,第一代心脏特异性单克隆抗体,第二代,1993年,Enzymun TroponinElecsys Troponin T,第二代心脏特异性单克隆抗体（定标液：牛肌钙蛋白）,第三代,1996年,Elecsys Troponin T,第二代心脏特异性单克隆抗体（定标液：人基因重组肌钙蛋白）,第四代,2005年,ElecsysTroponin T,不受肝素干扰,第五代,2010年,Elecsys Troponin T hs,最低检测浓度:3,p,g/ml第99百分位数:12h,TnT gen 4,TnT hs,cTnT-hs的早期诊断灵敏度优于其他肌钙蛋白,APACE 研究,灵敏度,(95%CI),特异性,(95%CII),阴性预测值,(NPV),阳性预测值 value,(PPV),Abbott cTnI Architect,99,th,percentile,(0.028 g/L),70,(50-.86),96,(92-98),96,(92-98),70,(50-86),Roche cTnT-hs,99,th,percentile,(0.04 g/L),85,(66-96),84,(78-89),98,(94-99),42,(,29-56),Siemens TnI-Ultra,99,th,percentile,(0.040 g/L),77,(56-91),95,(90-97),97,(93-99),67,(47-83),高敏肌钙蛋白,T,的灵敏度,85,，阴性预测值,98,，优于其他肌钙蛋白,每个心脏标志物都应建立参考决定范围，且是基于正常健康无心脏疾病史的人群（参考人群）,对于心脏肌钙蛋白和,CK-MB,值的升高应定义为测量值超过参考对照组的第,99,百分位数,每个检测第99百分位数变异系数CV应 10%,NACB/IFCC指南对于ACS心脏标志物检测的建议,检测99百分位参考值变异系数(CV)10%,Apple F et al.NACB Practice Guidelines in ACS,;Circulation,2007,352-355,NACB,：,National Academy of Clinical Biochemistry,美国临床生化科学院,IFCC,：,international federation of clincal chemistry and laboratory medicine,国际临床化学学会,初步结果,(445,人,),第,99,百分位数,=14,p,g/ml,cTnT-hs正常人群中第99百分位数:,14 pg/ml,Confidential:For Internal Use Only,来自,546,位健康志愿者,TnT-hs,检测10%CV为13 pg/ml,小于99百分位参考值,符合指南对于检测标准的要求,10%CV at 13pg/ml,T,nT-hs,在第,99,百分位数的,URL,值时能小于,10%CV(14 pg/ml),为何要使用高敏肌钙蛋白,高敏肌钙蛋白带来检验的进步,更高的敏感性,更佳的准确度,高敏肌钙蛋白带来临床的获益,提前诊断心梗时间,发现更多心梗患者,cTnT-hs更低的检测阈值即使轻微心梗也能早期发现,最低检测阈值:3,p,g/,ml,世界卫生组织,AMI 诊断值:100,p,g/,ml,胸痛,发作,Time,严重心梗,轻度心梗,轻微心梗,99,t,百分位MI 参考值:14,p,g/,ml,Troponin,高灵敏度心脏肌钙蛋白,T,检测的分析验证,研究目的,研究,高灵敏度心脏肌钙蛋白,T,检测的分析验证,Analytical Validation of a High-Sensitivity Cardiac Troponin T Assay,Giannitsis E,Kurz K,Hallermayer K,Jarausch J,Jaffe A,Katus H.,Clin.Chem.,Volume 56:2,2010.,目的,评价,Elecsys TnT-hs,检测的分析表现并在诊断非,ST,段抬高型心肌梗死,(non-STEMI),方面与目前的第四代,cTnT,检测进行比较,纳入标准,正常参考,:,在,2,个不同的中心招募了,616,位健康个体,临床评价,:,明确有非,-STEMI,的患者,.,诊断是基于心肌缺血的临床表现或症状,且第四代,cTnT,检测在症状发生后,30pg/ml,且有明显的上升和,/,或下降,Giannitsis E.et al.,Clin.Chem.,56:2,2010,cTnT-hs,可比第四代,cTnT,多发现,20,NSTEMI,患者,应用,cTnT-hs,连续采样后，最终诊断,UA,的患者数从,31,下降至,22,，而,NSTEMI,患者数则相应地升高,应用第四代cTnT的10%CV和cTnT-hs的第99百分位数对患者分类,100,120,0,20,40,60,80,cTnT adm,cTnT-hs adm,cTnT final,TnT-hs final,STEMI,NSTEMI,UAP,non cardiac,17,17,17,17,21,21,21,21,20,57,32,45,31,46,22,55,cTnT-hs,最终确认的,NSTEMI,患者数比第四代检测多,20%,(55 vs 46),入院时,cTnT-hs,确认了比第四代,cTnT,更多数量的,NSTEMI,患者,(p=0.0004)(45 vs 20),Giannitsis E.et al.,Clin.Chem.,56:2,2010,发生,NSTEMI,患者，,cTnT-hs(%,阳性,),依据发生症状后的时间,%,cTnT-hs诊断NSTEMI时间较第四代肌钙蛋白T缩短2.92小时,入院后时间,应用,cTnT-hs,诊断的时间明显短于第四代,cTnT(71.5min,vs 246.9min,p0.01),0,20,40,60,80,100,admission,1h,2h,3h,4h,5h,6h,24h,cTnT-hs early(4h),Giannitsis E.et al.,Clin.Chem.,56:2,2010,cTnT-hs早期诊断NSTEMI灵敏度优于cTnT,UAP,unstable angina pectoris,Giannitsis E.et al.,Clin Chem,.,2010,56:4.,in press,Contents,为何要使用肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白T？,高敏肌钙蛋白,T,结果解读,总结,为何要使用高敏肌钙蛋白,T,高敏肌钙蛋白T没有肌钙蛋白I标准化问题的困扰,高敏肌钙蛋白T是目前最符合指南推荐要求的最佳高敏肌钙蛋白,Korff S et al,Heart,2006;92:987-993.,Wu A et al,Clin Chem,1998;44:11981208.,Katrukha A et al,Clin Chem,1997;43:1379-1385.,肌钙蛋白,T,存在形式单一,而肌钙蛋白,I,有多种存在形式,导致肌钙蛋白,I,检测标准不统一,Troponin I,易发生蛋白质水解和酶代谢，降解在体内体外都可发生,Troponin T,单体是,TnT,唯一的存在形式,Troponin I,有多种存在形式,:,自由的和复合形式,蛋白结合形式,复合的非肝磷脂形式,磷酰基形式,24-40+41-49,Liaison Binding Regions,27-39+80-110,AxSYM Binding Regions,20-39+87-91,Architect and new generatio,n,AxSYM,41-49,Bayer Ultra TnI,27-40+87-91+41-49,43,不同的肌钙蛋白I检测方法采用肌钙蛋白I肽链的不同位点,不同肌钙蛋白I形式对不同检测方法的反应各不相同,相对反应,cTnI Forms,Wu A et al,Clin Chem,1998;44:1198-1208.,Report 05085(Nine troponin assays)December 2005,，,https:/www.pasa.nhs.uk/cep,不同检测系统的肌钙蛋白,I,检测其结果也完全不同,不同检测系统的肌钙蛋白,I,检测,其结果也完全不同,Report 06020,May 2006,，,https:/www.pasa.nhs.uk/cep,标准化问题对肌钙蛋白I检测所带来的问题,个体间cTnI检测到标准化较困难且检测水平可能出现20倍以上的差异,干扰物可能导致错误的升高或错误地降低分析物浓度，这与反应中干扰的部位有关还可能导致使其他分析物的结果出现误差,对于免疫检测的干扰可能导致实验室对患者结果的错误解读，及使医生对患者应用错误的治疗,由于cTnI 检测方法多样,医生和实验室人员产生常会出现严重的混淆。接受应用一种个人的Tn检测需要有基于同行评审的文献支持,Datta P et al.,Clin chem,1999;56:2266-69.,Tate J,Ward G.,Clin Biochem Rev.,2004;25:105-20;,Apple F and Wu A,Clin Chem,2001;47:377-379,.,为何要使用高敏肌钙蛋白,T,高敏肌钙蛋白T没有肌钙蛋白I标准化问题的困扰,高敏肌钙蛋白T是目前最符合指南推荐要求的最佳高敏肌钙蛋白,cTnT-hs,完全满足,ESC/ACC,对于,检测精确性的要求,From the updated table from IFCC Website,Analytical characteristics of commercial,Tn assays as stated by manufacturer(Oct 2008),Roche,Elecsys,TnT,Siemens,Centaur,TnI Ultra(2nd),Abbott,ARCHITECT,Beckman,Access,AccuTnI(2nd),Siemens,Immulite 2500 STAT,Siemens,Immulite 1000 Turbo,=99,th,centile URL,=10%CV,0.04,0.03,0.012,0.032,0.04,0.06,0.034,0.03,0.15,0.64,Siemens,VISTA(2cd),0.045,0.14,ESC/ACC criteria met,Yes,No,No,Yes,No,No,Yes,No,0.009,*,*,=Limit of detection,*,0.01,*,0.006,*,0.01,*,0.012,*,0.04,*,Ortho,Vitros ECi(2nd),*,No,0.00,3,0.013,0.2,0.42,Roche,Elecsys,TnT-hs,0.014,0.1,*,*,0.015,0.07,0.04,Siemens,Dimension RxL(2cd),No,Risk,Stratification,Yes,Yes,Yes,No,No,Yes,Yes,Yes,No,No,BioMerieux,Vidas TnI-Ultra,Yes,Yes,0.01,*,Yes,No,*,0.02,Abbott,AxSYM ADV(2cd),0.04,0.16,No,No,Tosoh,AIA 21(2cd),0.06,*,*,0.09,肌钙蛋白检测评价标准,临床可接受标准,99百分位检测精确性,CV%,指南认可,10,临床使用认可,10 to 20,不可使用,20,试剂检测标准,99百分位参考值下可检测到的正常人群比值%,Level 4(third generation,hs),95,Level 3(second generation,hs),75 to 95,Level 2(first generation,hs),50 to 75,Level 1(contemporary),高敏肌钙蛋白T 14pg/ml,结果解读：肌钙蛋白异常升高，存在心肌坏死。是否为心肌梗死，应连续检测高敏肌钙蛋白T，并结合病史体征、ECG和影像学证据综合判断,后续步骤：间隔3，6，9，12小时，连续检测高敏肌钙蛋白T，并结合病史体征、ECG和影像学证据。若高敏肌钙蛋白T持续升高幅度20%,则急性心肌梗死可能性大,连续检测表现,研究中，,cTnT-hs3,小时内基线变化大于,117,，,6,小时内基线变化,243%,，其检测特异性达,100,与之相反，,cTnT-hs,在,99,百分位以下，且,3,小时内变化,20%,，则特异性较低。,3,小时之后的连续检测，,cTnT,和,cTnT-hs,无论是基线水平变化还是,ROC,曲线，都具有可比性,12/11/2025,page,64,2009 Roche,高敏肌钙蛋白,cTnT-hs,早期预测,NSTEMI,的价值,Giannitsis E.et al.,Clin Chem,.,2010,56:4.,in press,cTnT-hs连续检测预测NSTEMI的分析表现,入院,3,小时内再次采血,5,小时内再次采血,AUC(95%CI),0.816(0.703-0.900),0.883(0.786-0.946),0.945(0.865-0.985),优化分界点,9.49 ng/L,17.15 ng/L,17.41 ng/L,灵敏度,80.0%(59.3-93.1),84.6%(65.1-95.5),96.2%(80.3-99.4),特异度,81.0%(65.9-91.4),83.0%(69.2-92.3),83.0%(69.2-92.3),阳性预测值,PPV,71.48%(50.9-87.0),73.35%(53.7-87.9),75.78%(57.4-89.0),阴性预测值,NPV,87.10%(72.6-95.7),90.69%(77.9-97.4),97.53%(86.8-99.6),ROC,操作者特征曲线,;AUC,曲线下区域,;CI,置信区间,;PPV,阳性预测值,;NPV,阴性预测值,入院后3-5小时内再次采血能提高cTnT-hs检测的表现,入院后3-5小时内连续检测cTnT-hs可提高心梗诊断灵敏度,Giannitsis E.et al.,Clin.Chem.,56:2,2010,入院后3-5小时内连续检测cTnT-hs可提高心梗诊断特异性,血样连续检测诊断,Giannitsis E.et al.,Clin Chem,.,2010,56:4.,in press,cTnT-hs,基线改变对于鉴别急慢性心梗非常重要,胸痛,发作,肌钙蛋白浓度,Tn,20%,30%,50%,100%or 3 SD?,99,th,percentile,常规心肌梗死定义为肌钙蛋白异常升高或降低，且至少有一次高于99百分位参考值,1,对于肌钙蛋白连续检测基线改变评价标准尚未达成共识推荐,NACB建议基线改变应20,2,VITROS cTnI研究建议就诊6小时后基线应较就诊时升高 30,3,升高46%或降低32%以超过其生物学变异,4,Heidelberg医院高敏蛋白的使用经验是3小时内基线升高 100%,5,数据分析建议使用超过3个标准差作为评价的标准,6,1 Thygesen K et al.Circ 2007;116:2654-53-2 Wu AH,Apple FS et al.Clin.Chem.2007,53:2086-96,3 Apple FS,et al.Clin.Chem 2009;55:930-937-4 Wu AH Clinica Chimica Acta 2009;401:170-174.-5 Giannitsis E and Katus H,White paper 6 Thygesen K et al.Expert consensus doc subm.To publication,对于疑似急性心梗地患者，肌钙蛋白连续检测结果必须与临床情况综合评估,对于如何从慢性心梗患者中辨别急性心肌梗死，是心梗标志物检测必须考虑的临床问题,胸痛诊断思路,Proposed Algorithm for Troponin in Therapeutic Decision Making,Frequently Asked Questions Regarding the Use of Troponin in the Clinical Setting,Contents,为何要使用肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白？,为何要使用超敏肌钙蛋白T？,高敏肌钙蛋白,T,结果解读,总结,总结（1）,肌钙蛋白检测已成为各种指南诊断急性心肌梗死的“金标准”,罗氏高敏肌钙蛋白T采用最先进的电化学发光免疫检测技术，且在各种平台上均有很好的检测一致性,高敏肌钙蛋白T的最低检测浓度仅为3pg/ml，是目前灵敏度最佳的肌钙蛋白,高敏肌钙蛋白T第99百分位参考值的检测变异系数(CV)10%,完全符合NACB/IFCC/ESC/ACC的检测要求,高敏肌钙蛋白T能比第四代肌钙蛋白更早发现心梗，且连续检测能进一步提高其检测的灵敏度和特异性;,总结（2）,sh-cTnT对心肌梗死的病因诊断无特异性。,无法区别：缺血性与非缺血性,更应该结合：症状、心电图与临床,不管心肌梗死病因，但sh-cTnT升高者预后差。,有如pro-BNP,hs-CRP,有如心血管危险因素,sh-cTnT：对临床医生是一个重大挑战。,sh-cTnT：不能滥用，只有怀疑ACS时与预后判断时。,sh-cTnT：结果不合理的解释是危险的。,thank your attention!,