16章-肿瘤细胞1学时-杨.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十六章 肿瘤细胞,THE TUMOR CELL,Breast,Epithelial,Tumor Cell,概述,世界卫生组织（,WHO,）的一份最新报告得出：癌症成为世界头号,“,杀手疾病,”,。,我国成为世界第二大癌症高发国。,目前发病率最高的几种恶性肿瘤疾病依次为肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌,死于肺癌的人数约占全球癌症死亡人数的,37,；其次是肝癌，约占全球癌症死亡人数的,20,；第三是乳腺癌，约占全球癌症死亡人数的,12,。,平均每,1,分钟就有,6,人被确诊为癌症，每,7,到,8,人中就有,1,人死于癌症,我国肿瘤死因分布图,男性死亡率高于女性,癌症呈地域分布明显,肿瘤的概念,Neoplasm new,机体的细胞,异常增殖,形成的,新生物,组织结构,细胞形态，功能，代谢,细胞生长状态，去分化,自主性，失控制，不协调,对机体有害,肿瘤的概念,是在各种致瘤因素作用下,细胞,基因调控失常,的结果,克隆性,肿瘤的大体形态,形状,:,外生性生长,第一节 肿瘤细胞的生物学问题,肿瘤是细胞在基因水平上失去对生长的调控，导致异常增生。,良性肿瘤：生长缓慢，边界明显。,恶性肿瘤：即癌症，生长快、具有迁移性。,肿瘤由实质和间质构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。,一、肿瘤细胞的概念及分类,分类：,（一）良性肿瘤细胞,分化相对良好，可以合成相应的特异性基因产物，但比正常细胞量少,很少侵袭和转移,肿瘤外有包膜或边界清楚,（二）恶性肿瘤细胞,分化低，大量正常或不正常有丝分裂相，核糖体增多核质比增高,无包膜，边界不清,向周围组织侵润性生长和迁移,概念：,是指在致瘤因素作用下，胞内基因发生了改变，失去对自身生长的正常调控，导致异常增殖的细胞。,三个显著的特征：,无限增殖、迁移性、失去接触抑制,良,/,恶性肿瘤,良性肿瘤：,细胞异型性较小,可出现不同程度的结构异型性,恶性肿瘤：,细胞异型性明显,结构异型性也明显,良性肿瘤的命名,起源组织,/,细胞,+“,瘤”,纤维瘤,软骨瘤,镜下结构描述,+“,瘤”,腺瘤,囊腺瘤,肉眼形状描述,+“,瘤”,乳头状瘤,恶性肿瘤命名,上皮源性：,组织起源,+“,癌”,未分化癌,间叶源性：,组织来源,+“,肉瘤”,未分化肉瘤,癌肉瘤,特殊命名,结合肿瘤形态特点命名,“母细胞瘤,”,良性：骨母细胞瘤,恶性：肾母细胞瘤,白血病、精原细胞瘤等，实为恶性,人名命名的肿瘤,“,瘤病,”,畸胎瘤,良,/,恶性肿瘤区别,上皮良性肿瘤,乳头状瘤,上皮良性肿瘤,腺瘤,上皮良性肿瘤,腺瘤,上皮组织恶性肿瘤,大体表现：,常有出血坏死,向周围组织浸润,质地硬,镜下表现,：,实质,间质,肿瘤对机体的影响,良性：,阻塞,压迫,根据发生部位不同可有特殊的继发表现,激素,出血感染,恶性：,阻塞、压迫,溃疡、出血、穿孔,顽固性疼痛,感染、发热,恶病质,内分泌性影响,死亡,恶病质,恶病质：恶性肿瘤晚期，机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态,二、肿瘤细胞的异常特征,（一）异常形态结构,1.,细胞骨架变化,微丝减少，微管缩短，骨架紊乱,2.,细胞核形态变化,出现巨核、双核或多核，染色体呈非整倍体,核质比显著高于正常细胞，可达,1:1,3.,超微结构变化,内质网和高尔基复合体结构及数量畸变,线粒体多型性、肿胀、增生,细胞表面特征改变；核膜皱褶、凹陷或突起,将肿瘤细胞这种在形态结构上与其发源的正常细胞存在不同程度差异的现象称为,异型性。,肿瘤的异型性,由于分化程度不同，肿瘤的细胞形态和组织结构与相应的正常组织相比，有不同程度的差异。病理学上将这种差异称为,异型性（,atypia,）,细胞异型性,组织结构异型性,组织结构异型性,是指组织结构与其起源的组织比较在空间排列方式上有不同的差异。,良恶性肿瘤均具有组织异型性,表现：肿瘤细胞排列，极性，层次以及实质与间质关系。,结构异型性,肿瘤组织在空间排列方式上与正常组织的差异称为肿瘤的,结构异型性,表现：,细胞排列紊乱,无极性,数目增多,细胞异型性,良性肿瘤细胞异型性小，恶性肿瘤异型性明显。,表现：,1,细胞形态：大小不一，形状不 一，瘤巨细胞。,2,细胞核：病理性核分裂，核浆比例失调。,3,细胞浆：多呈现嗜碱性。核蛋白体增多。,细胞异型性,细胞大，多形性,核体积,核浆比,细胞异型性,细胞核多形性,核仁明显,数目增多,细胞异型性,细胞异型性,病理性核分裂像,分化程度 异型性 恶性程度,高 小 低,中 较大 中,低 大 高,未分化 显著 很高,分化,(differentiation),原始幼稚细胞发育为成熟细胞的过程。,异型性反应了肿瘤组织的,成熟程度,（,分化程度,）,肿瘤的分化,肿瘤组织在形态和功能上可以表现出与某种正常组织的相似之处，这种相似性称为,肿瘤的分化,相似的程度称为肿瘤的分化程度,高分化,/,低分化,/,未分化,间变性肿瘤：,恶性肿瘤细胞缺乏分化状态,明显多形性,腺上皮癌的形态与分化程度,高分化,中分化,低分化,未分化,（二）异常生物学行为,1.,增殖自主和不成熟,2.,生存独立,3.,侵袭和转移性,恶性肿瘤不断长大,肿瘤细胞常沿着组织间隙、血管、淋巴管或神经束衣,连续,的浸润生长,破坏邻近组织器官,这种现象称为,侵袭,肿瘤细胞与组织侵袭和转移,侵袭,转移,(Metastasis),恶性肿瘤,从原发部位,侵入,淋巴管、血管,或,体腔,迁徙到其他部位,继续生长,形成,同样类型,的肿瘤,淋巴道转移,癌多见,累及淋巴结,边缘窦,整个淋巴结,突破被膜,顺淋巴转移,跳跃式转移,经胸导管入血，继发血道转移,血道转移,多入静脉,运行类同血栓栓塞,肺循环,体循环,脊椎静脉丛,是,肉瘤,最常见的,转移途径,癌晚期也发生,血道转移,最常见于肝和肺,转移,血道转移的亲和性,瘤细胞,-,血,-,组织器官，过程中大多被消灭，仅少数（约,1/1000,）形成转移瘤,肿瘤的亲和性：,不同的恶性肿瘤，常有好发转移的脏器，称,“,种子,土壤,”,学说,机理不明,常见转移,肝、肺多见,其次为脑、骨组织等,进入血管的瘤细胞与纤维蛋白及,血小板共同聚集成团，称为瘤栓,癌脐,器官表面的转移性肿瘤，瘤结节中央出血、坏死而下陷，形成所谓“癌脐”。,种植性转移,发生于胸腹腔等,体腔,内器官,恶性,肿瘤,侵及器官表面，瘤细胞,脱落,像播种一样,种植,在体腔其他器官的,表面,形成多个,转移性,肿瘤,（三）异常生化现象,1.,细胞膜改变,膜脂、膜蛋白改变；产生特异性抗原,2.,细胞代谢变化,合成代谢大于分解代谢，,DNA,和,RNA,含量明显增高,3.,端粒酶活性改变,相比同型正常细胞的端粒酶失活，肿瘤细胞端粒酶活性明显增高,三、肿瘤细胞的来源,致癌物分为：化学、生物和物理三类。,根据在致癌过程中的作用，又可分为；,启动剂：能,DNA,变异。,促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥。,完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。,（一）肿瘤细胞发生的环境诱因外因,亚硝胺类，引起消化系统肿瘤；,多环芳香烃类，如苯并芘。,芳香胺类，乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；,烷化剂类，芥子气、环磷酰胺；,氨基偶氮类，奶油黄，可引起肝癌；,碱基类似物，如,5-,溴尿嘧啶、,5-,氟尿嘧啶；,氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。,元素，如铬、镍、砷。,1.,化学致癌因素,化学致癌物的作用机理：,可与,DNA,、,RNA,、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，,DNA,交联、断裂，染色体畸变等。,引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,2.,生物致癌因素,（一）肿瘤病毒,逆转录病毒，如：,HTLV,、,ATLV,、,HIV,、,RSV,；,乙型肝炎病毒（,HBV,）：原发性肝癌。,人乳头瘤状病毒（,HPV,）：生殖道肿瘤。,Epstein,Bars,病毒（,EBV,）；与儿童的,Burkitt,淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。,HIV,Herpes Virus,Adenovirus,Mouse Leukemia Virus,已知数十种霉菌毒素有致癌性。,黄曲霉毒素,B1,是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。,黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。,（二）霉菌,电离辐射是最主要的物理性致癌因素。,短波而高频的电磁波；电子、质子、中子、,粒子等,放射性同位素可引起恶性肿瘤,紫外线与皮肤癌,3.,物理致癌因素,（二）肿瘤细胞发生的宿主遗传因素内因,恶性肿瘤的形成涉及多个基因的改变。,1.,癌基因,(,oncogene),是存在于病毒或者细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。根据来源分为,病毒癌基因,v-onc,和,细胞癌基因（,c-onc,，,原癌基因）。,c-onc,：正常细胞中的癌基因；有内含子。,v-onc,：病毒中的癌基因，是连续的。,原癌基因多数情况下非活化、不具恶性转化作用。,原癌基因在细胞分化、个体发育、组织修复中有重要功能，是促进细胞增殖的基因，进化上高度保守。,原癌基因的结构或调控区发生变异，产物活性增强或增多时，使细胞过度增殖，形成肿瘤。,原癌基因产物：,1.,生长因子,2.,生长因子受体,3.,非受体酪氨酸蛋白激酶类,4.,丝,/,苏氨酸蛋白激酶等细胞周期蛋白,5.G,蛋白等细胞凋亡调节蛋白,6.,核转录因子蛋白,原癌基因的类型,2.,抑癌基因,肿瘤抑制基因（,antioncogene,）,存在于细胞基因组中一类能抑制细胞恶性转化的核苷酸序列。,抑制增殖和迁移；促进分化。,基因的产物主要包括：,转录调节因子：如,Rb,、,p53,；负调控转录因子：如,WT,；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（,CKI,），如,p21,；,ras,GTP,酶活化蛋白：如,NF-1,；,DNA,修复因子：如,BRCA1,、,BRCA2,；磷脂酶：如,PTEN,；细胞粘附分子：如,DCC,。,抑癌基因的类型,RB gene,p53 gene,化学致癌因素的靶标,3.,代谢酶基因,不同种族不同个体间存在明显的遗传差异，故对化学致癌物的代谢结果也存在个体差异。,4.DNA,修复基因,个体间、群体间的,DNA,损伤修复酶存在遗传差异，也决定了个体对肿瘤易感性的差异，如着色性干皮病是皮肤癌易感性综合征。,不同种族不同个体间存在明显的遗传差异，故对化学致癌物的易感性也存在个体差异。,3.,代谢酶基因,（三）肿瘤细胞的发生机制,1.,细胞增殖途径,细胞外一系列信号分子的刺激,细胞内已经存在的遗传性肿瘤易感差异,癌基因的过度表达和抑癌基因的失活,端粒酶活性的升高,肿瘤信号通路,Pathway leading to cancer,2.,细胞周期调控途径,肿瘤细胞丧失某些细胞周期限制点,癌基因活化和抑癌基因失活,原癌基因的激活：,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。主要类型包括点突变、基因扩增、基因重排、病毒插入。,点突变：,ras,基因家族，如膀胱癌中的,c-Ha-ras,基因仅有一个核苷酸的变异。,基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，,c-myc,扩增,832,倍。,Cyclin-CDK,过度表达和,CKI,失活,DNA,重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达，如,Burkitt,淋巴瘤。,插入激活：某些不含,v-onc,的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列,(LTR),，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,3.,细胞凋亡通路,凋亡抑制基因的过度表达以及凋亡活化基因的失活,4.,免疫逃逸途径,杀伤性,T,细胞受体的缺失或低表达,肿瘤细胞的弱免疫原性、抗原递呈细胞加工抗原能力下降等,四、肿瘤细胞的标志物,（一）肿瘤抗原,泛指在肿瘤发生发展中新出现或过度表达的抗原物质，属于肿瘤细胞膜上的糖脂或糖蛋白，也叫糖类抗原（,CA,）。,CA15-3,CA19-9,CA125,CA50,PSA,（二）癌胚抗原,甲胎蛋白,AFP,癌胚抗原,CEA,胰胚胎抗原,POA,（三）酶类标记物,前列腺酸性磷酸酶,PAP,、乳酸脱氢酶,LDH,、岩澡糖苷酶,AFU,、碱性磷酸酶,ALP,等,五、肿瘤细胞与肿瘤耐药,全身化疗是治疗肿瘤的主要手段，目前有两大主要因素制约了化疗的成功率：一是抗肿瘤药物具有毒性，二是肿瘤细胞对抗癌药物的抗药性，尤其是“多药抗药性”，是癌症死亡病人的最主要死因，约占死亡病人的九成。,中山大学肿瘤防治中心发现一系列药物可逆转或抑制肿瘤的多药抗药性。,肿瘤耐药的最重要原因，是肿瘤细胞膜上的,ABC,转运泵,在肿瘤干细胞中的过度表达。“,ABC,转运泵”的家族有,49,个成员，其中,11,个与多药抗药性有关。,其中，最重要的当属,ABCB1/P-gp,、,ABCC1/MRP1,、,ABCG2/BCRP,这三种跨膜蛋白的过度表达。它们可将抗癌药物泵出细胞外，使抗癌药物在肿瘤细胞中的浓度降低，从而令肿瘤细胞产生抗药性。,六、肿瘤细胞与生物治疗,（一）免疫治疗,细胞因子,单抗,过继免疫,肿瘤疫苗,（二）基因治疗,（三）抗血管生成治疗,小结,掌握肿瘤细胞的三个基本特征及引发肿瘤的主要因素,熟悉良性及恶性肿瘤的区别、几种主要的肿瘤抗原、癌胚抗原和肿瘤细胞酶类标志物,了解目前肿瘤治疗和研究的新进展,