C7白细胞分化抗原和黏附分子.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 白细胞分化抗原和黏附分子,叶芳,免疫学教研室,有效启动,适度效应,适时中止,Immunology,炎症过程中,IL-8,对中性粒细胞的趋化作用,IL-8,固有免疫第一防线受损,LPS,诱导上皮细胞表达,IL-8,中性粒细胞跨越血管内皮,中性粒细胞顺,IL-8,梯度向炎症部位趋化,中性粒细胞迁徙到炎症,部位吞噬病原体,Capillary,Neutrophil,SOS!,中性粒细胞追踪细菌,炎症过程中,IL-8,对中性粒细胞的趋化作用,IL-8,Capillary,Neutrophil,IL-8,IL-8,IL-8,IL-8,1000 x,25000 x,How do phagocyte track bacteria,？,免疫细胞间相互识别及信息传递的物质基础,物质基础：表达于细胞表面的功能分子,免疫应答过程,人白细胞分化抗原,黏附分子,白细胞分化抗原,是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。,白细胞分化抗原的概念,分化群的概念（,掌握,）,分化群,（,cluster of differentiation,，,CD,）,来自不同实验室的,单克隆抗体,所识别的同一分化抗原称为,CD,。,CD1,CD363,参与免疫应答的,CD,分子,参与免疫细胞,识别与信号转导,的,CD,分子,例如：受体（Receptor），是指一类介导细胞信号转导的功能蛋白，其能识别周环境中的信号，并与之结合，通过信号放大系统触发后续的生理反应。,参与提供免疫细胞,活化,共刺激（或抑制）信号的,CD,分子,黏附分子,一、参与免疫细胞识别与信号转导的,CD,分子,举例：,参与,T细胞识别抗原的CD分子,1.CD3,（,掌握,）,2.CD4,和,CD8,（,掌握,）,T,细胞在肿瘤免疫中的作用（,T,细胞的激活）,T,淋巴细胞介导的免疫应答过程中白细胞分化抗原,CD3,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,酪氨酸激活模体,T-cells,MHC II,APC,CD3,CD3,分子由,5,种多肽链组成,是成熟,T,细胞特征性的表面标志,与,TCR,形成,TCR-CD3,复合物,细胞谱系,分化阶段,T,淋巴细胞介导的免疫应答过程中白细胞分化抗原,CD3,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,酪氨酸激活模体,T-cells,MHC II,APC,CD3,CD3,分子由,5,种多肽链组成,是成熟,T,细胞特征性的表面标志,与,TCR,形成,TCR-CD3,复合物,CD3,分子可稳定,TCR,结构，并传导活化信号至细胞内,细胞谱系,分化阶段,CD4,分子,CD3,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,酪氨酸激活模体,CD4,T-cells,MHC II,APC,主要分布于,辅助性,T,细胞（,Th),Th,细胞,TCR,识别抗原的共受体，与,MHC,II,类分子结合,CD4,分子是,HIV,的受体，与,HIV,感染有关,CD8,（,掌握,）,主要分布于,细胞毒,T,细胞（,Tc),Tc,细胞,TCR,识别抗原的共受体，与,MHC,I,类分子结合,（二）参与,B细胞识别抗原的CD分子,Ig,/Ig,（掌握）,表达于除浆细胞外各阶段的,B,细胞表面，属,B,细胞特异性表面标志。,与,BCR,结合成复合物，相当于,TCR-CD3,复合体中的,CD3,分子，参与抗原识别信号的传递,CD19/CD21/CD81复合物,是,B,细胞活化的共受体（,熟悉,）,1.T,细胞活化所需的共刺激分子,CD28,与,CD80(B7-1)/CD86(B7-2),分子,另外,:,CD152(CTLA-4),抑制活化,T,细胞扩增,B,细胞活化所需的共刺激分子,CD40,与,CD154(CD40L),二、提供免疫细胞活化,共刺激,信号的,CD,分子,第一激活信号,第二激活信号,T,细胞的活化双信号示意图,T,细胞在肿瘤免疫中的作用（,T,细胞的激活）,CTLA-4,CTLA-4,CD80/86,CD80/86,ITIM,ITIM,CD4,CD28,CD28,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,Lipid raft,CD4,+,T,细胞,CD80/86,CD80/86,ITAM,Immunoreceptor tyrosine-based activation motif,MHC,Class II,APC,ITIM,Immunoreceptor tyrosine-based,inhititory,motif,CD3,T,细胞在肿瘤免疫中的作用（,T,细胞的抑制）,三、参与免疫效应的,CD,分子,1.,构成,IgFc,段,受体,CD,分子,介导抗体的调理吞噬作用。,2.,细胞,凋亡,相关的,CD,分子,CD95(,Fas,),与,CD178(,FasL,),结合,介导活化,T,细胞凋亡,.,黏附分子,黏附分子（,adhesion molecule,AM,）,是一类介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白,.,以,配体,-,受体结合,的形式发挥作用,分布,:,广泛分布于,几乎所有细胞,表面,也可成为可溶性的黏附分子,.,黏附分子的,概念,及分布,（掌握）,粘附分子的类别及特征,1.,整合素,家族,2.,选择素,家族,3.,免疫球蛋白,超,家族,4.,黏蛋白样,家族,5.,钙黏蛋白,家族,1.,整合素家族,(integrin family),结构与分类,:,为,和,链组成的二聚体,按,亚单位的不同分,8,个组。,功能,:,主要介导细胞与,ECM,粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附。,2.,选择素家族,(selectin family),包括,L-,、,P-,、,E-,选择素，配体是寡糖基团。,功能,:,主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附,在,rolling,过程中起作用。,3.,免疫球蛋白超家族,(IgSF),概念：,是一类具有与,IgV,或,C,区相似的折叠结构,其氨基酸组成也与,Ig,有一定同源性的分子。,种类：,包括,MHC,分子、,TCR,、,BCR,、,IgFc,受体等等,功能：,主要介导,T,细胞,-APC/,靶细胞；,T,细胞,-B,细胞间相互识别和作用。,免疫球蛋白超家族（,IgSF,）,38,4.,黏蛋白样家族,(mucin-like family),一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白，包括,CD34、GlyCAM-1、PSGL-1等3,个成员。,为选择素的配体，参与早期造血的调控和淋巴细胞归巢。,5.,钙黏蛋白,(cadherin,),家族,一类,Ca,2+,依赖的,AM,其中与免疫有关的主要是,E-、N-、P-cadherin,等,.,调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持。,粘附分子的功能,免疫细胞识别中的辅助受体和系统刺激或抑制信号,1.,参与炎症反应,炎症细胞与血管内皮细胞的粘附,穿越血管内皮细胞,渗出,粘附分子的生物学作用,白细胞粘附于血管壁（扫描电镜图）,2.,参与淋巴细胞归巢,3.,参与免疫细胞识别与活化,第三节,CD,和粘附分子及其单克隆抗体的临床应用,用于阐述疾病的发病机制,应用于疾病的诊断：例,CD4,阳性细胞的绝对数,用于疾病预防：预防移植排斥反应,第八章 主要组织相容性抗原,(major histocompatibility antigen),免疫系统起作用的基础,识别自己,(,self),与非己,(,non-self),移植物的排斥反应,概 念：,组织相容性,(histocompatibility),Whether individuals accept or reject grafts from one another,指不同个体间进行组织移植时，供者与受者双方的相容程度。,供者,受者,概念：,组织相容性抗原,/,移植抗原,:,决定移植排斥反应发生的抗原。,（代表个体特异性的抗原，有多种。）,组织相容性抗原,能刺激机体产生特异性免疫应答的物质,(Histocompatibility antigen),供者,受者,供者,受者,主要组织相容性复合体,(major histocompatibility complex,，,MHC),指,编码,主要组织相容性抗原的,基因,，是紧密连锁分布于某一染色体片段的一组基因群。,主要组织相容性抗原,:,(,major,histocompatibility antigen),引起强而快的排斥反应的组织相容性抗原,MHC,抗原的功能和生物学意义,参与免疫细胞的发育,抗原提呈和识别,免疫应答,次要组织相容性抗原,:,引起较弱排斥反应的组织相容性抗原,次要组织相容性复合体,指编码次要组织相容性抗原的基因。,(minor histocompatibility complex,，,mHC),MHC,抗原,MHC,基因的组成及定位,MHC,遗传特点,MHC,分子,HLA,与临床医学,一、,MHC,的基因组成及定位,human leukocyte antigen,人类,MHC,亦称为,HLA,，位于第六号染色体短臂,有,239,个基因座,(locus),，按其产物的结构、分布与功能分为三群。,Simplified map of the HLA region,Maximum of 9 types of antigen presenting molecule allow interaction with a wide range of peptides.,Class III,MHC Class II,DP,LMP/TAP,DM,DQ,DR,1,B,C,A,MHC Class I,Polygeny,CLASS I:3 types HLA-A,HLA-B,HLA-C(sometimes called class Ia genes),CLASS II:3 types HLA-DP HLA-DQ HLA-DR.,4,5,3,3,extra DR,genes in some individuals can allow 3 extra HLA-DR molecules,1,、,MHC,类基因,经典,非经典：,MHC,多肽相关序列,HLA-B,HLA-A,HLA-C,编码,类分子的,链,HLA-E,、,HLA-G,、,HLA-F,：,NK,细胞表面激活型受体的,配体,2,、,MHC,类基因,经典,非经典,HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR,链,链,A,B,HLA-DW,HLA-DO,蛋白酶体亚单位,8,、,9,抗原加工相关转运体（,TAP,）,TAP,结合蛋白,3,、,MHC,类基因,编码补体（,C2,、,C4,、,Bf,）,编码细胞因子（,TNF,）,编码热休克蛋白,70,HLA,基因及非经典的,HLA,、,类基因统称为,免疫应答相关基因,人类,MHC,HLA,小鼠,MHC,H-2,了解：,二,、,MHC,的,遗传学,特征,高度多态性,单元型遗传,连锁不平衡,1,、,MHC,的多态性,在随机婚配的,群体,中，同一基因座位可能存在两个以上的等位基因,群体中,不同个体同一基因座位上的基因存在差别,(polymorphism),复等位基因,：群体中，位于同一基因座位上有,2,个及,2,个以上不同的基因,;,共显性遗传,：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因,;,共显性遗传,MHC,多态性产生机制,基因突变,基因重组,基因转换,自然选择,延续,MHC,多态性的意义,利于群体,适应,复杂多变的,环境,及应付各种病原体的侵袭，从而,维持种群的生存,;,在群体水平实现对机体免疫应答的,遗传控制,;,可用于个体识别，但,不利,于寻找同种移植物供者。,Example:,If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,Survival of individual threatened,Pathogen that evades MHC X,MHC,XX,Example:,If each individual could make two MHC molecules,MHC X and Y,Impact on the individual depends upon genotype,Pathogen that evades,MHC X,MHC,XX,MHC,XY,Population survives,MHC,YY,but has sequences that bind to MHC Y,Y,R,Y,R,XY,XX,XX,R,XY,R,YX,R,YY,R,YY,X,R,X,R,X,R,Y,R,From 2 MHC types and 2 variants.,10 different genotypes,Variants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC molecule,Variant MHC molecules protect the population,Pathogen that evades MHC X and Y,MHC,XY,MHC,XX,MHC,YY,MHC,XX,R,MHC,YY,R,but binds to the variant MHC X,R,and,MHC Y,R,2,、单元型,遗传,单元型,(haplotype),：,连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。,（单倍型）,B,C,A,DP,DQ,DR,1,B,C,A,DP,DQ,DR,1,HLA,单元型遗传：,以单元型作为遗传基本单位，将,MHC,遗传信息由亲代遗传给子代。,意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。,Inheritance of MHC haplotypes,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,X,Parents,DP-1,2,DQ-3,4,DR-5,6,B-7,8,C-9,10,A-11,12,DP-9,8,DQ-7,6,DR-5,4,B-3,2,C-1,8,A-9,10,DP-1,8,DQ-3,6,DR-5,4,B-7,2,C-9,8,A-11,10,DP-1,9,DQ-3,7,DR-5,5,B-7,3,C-9,1,A-11,9,DP-2,8,DQ-4,6,DR-6,4,B-8,2,C-10,8,A-12,10,DP-2,9,DQ-4,7,DR-6,5,B-8,3,C-10,10,A-12,9,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,B,C,A,DP,DQ,DR,Children,3,、连锁不平衡,等位基因,频率,=,群体中携带某一等位基因的个体数目,携带该座位各等位基因的个体数目总合,例：,MHC,上,A,座位有,A1,A2,A3,A4,A5,有一个总数为,100,人的群体,其中有,2,个人,A,座位上的基因是,A1,A1,基因频率,=2,100,单元型频率,=,组成这个单元型各等位基因频率的,乘积,理论上（随机）,=A1B3C8DQ6DP5,实际上（并非完全随机）,连锁不平衡,（,linkage disequilibrium,）：,群体中某些等位基因连锁在一起出现的频率高于或者低于理论推算值。,例：北欧人群中,HLA-A1,的频率：,0.17,HLA-B8,的频率：,0.11,A1-B8,组合的频率,:0.170.11=0.019,实际测值,=0.088,连锁不平衡参数：,0.088-0.019=0.069,三、,MHC,抗原分子,根据分子的细胞,分布,、分子,结构,和,功能,的不同，将,MHC,编码的主要分子分为两类：,MHC-,类分子,MHC-,类分子,MHC-,类分子的分布与结构,主要分布于机体所有,有核细胞表面,，淋巴细胞最多，其次为肾、肝、心脏,重链,（,链）,结构,轻链（,链）：,2m,，,无多态性,属糖蛋白,具多态性,1,、,2,、,3,抗原结合槽,1,、,2,构成,与,T,细胞表面,CD8,分子结合,MHC-,类分子的分布与结构,分布：专职抗原递呈细胞,活化的,T,细胞,胸腺上皮细胞,B,细胞、巨噬细胞、树突状细胞,结构,链：,1,、,2,链：,1,、,2,抗原结合槽,1,、,1,构成,T,细胞,CD4,分子,二、,MHC,分子的功能,1,、参与加工与提呈抗原,形成抗原肽,-MHC,分子复合物,抗原呈递细胞,TD,抗原,吞噬,吞噬体,溶酶体,吞噬溶酶体,内质网,高尔基体,分泌小泡,MHC,类分子,抗原肽,-MHC,类分子复合物,TCR,CD4,+,Th,细胞,外源性抗原加工、处理和呈递示意图,抗原肽,-MHC,类分子复合物,2,、参与,T,细胞限制性识别,MHC,限制性：,T,细胞识别,APC,（或靶细胞）所提呈的,抗原肽,的同时，还须识别与抗原肽结合的,MHC,分子,。,参与,T,细胞限制性识别,*,MHC制约相互作用的细胞类型,即,MHCI类分子将抗原肽提呈给CD8T细，,MHCII类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞。,3,、参与,T,细胞在胸腺的发育,4,、参与调节,NK,细胞活性,NK,细胞表面表达杀伤细胞抑制性受体,与,MHC,类分子结合，启动抑制信号,5,、参与免疫应答的遗传控制,6,、引起移植排斥反应,HLA,与临床医学,(,一,)HLA,与疾病的相关性,*,携带某一,HLA,型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。,(,例如：携带,HLA-B27,者易患强直性脊柱炎,),。,(,二,)HLA,抗原表达异常与疾病,多种肿瘤细胞,HLA-I,类抗原表达减少或缺如；,*,自身免疫病的靶细胞异常表达,HLA-II,类抗原,(,三,)HLA,与同种器官移植,供、受者间组织相容性主要取决于,HLA,型别相合程度。,(,四,)HLA,与法医,HLA,型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。,-,非亲缘个体间,HLA,等位基因完全相同的几率是零；,-HLA,是伴随终身的遗传标志。,CTLA-4,CTLA-4,CD80/86,CD80/86,ITIM,ITIM,思考题,：简述下图中白细胞分化抗原的功能。,CD4,CD28,CD28,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,Lipid raft,CD4,+,T,细胞,CD80/86,CD80/86,ITAM,Immunoreceptor tyrosine-based activation motif,MHC,Class II,APC,ITIM,Immunoreceptor tyrosine-based,inhititory,motif,CD3,思考,MHC,概念,试比较,MHC,-,类、,MHC-,类,分子,MHC,分子的功能,CTLA-4,CTLA-4,CD80/86,CD80/86,ITIM,ITIM,思考题,：简述下图中白细胞分化抗原的功能。,CD4,CD28,CD28,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,ITAM,Lipid raft,CD4,+,T,细胞,CD80/86,CD80/86,ITAM,Immunoreceptor tyrosine-based activation motif,MHC,Class II,APC,ITIM,Immunoreceptor tyrosine-based,inhititory,motif,CD3,