医学细胞内信号转导分子.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,目录,细胞内信号转导分子,信号转导分子（,signal transducer,）,细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子。,依据作用特点，信号转导分子主要有三大类,小分子第二信使,酶,调节蛋白,受体及信号转导分子传递信号的基本方式,改变下游信号转导分子的构象,改变下游信号转导分子的细胞内定位,信号转导分子复合物的形成或解聚,改变小分子信使的细胞内浓度或分布,一、第二信使结合并激活下游信号转导分子,第二信使（,second messenger,）,环腺苷酸（,cAMP,）、环鸟苷酸（,cGMP,）、甘油二酯（,DAG,）、三磷酸肌醇（,IP,3,）、磷脂酰肌醇,-3,4,5-,三磷酸（,PIP,3,）、,Ca,2+,等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，亦称为细胞内小分子信使。,（一）小分子信使传递信号具有相似的特点,上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化,小分子信使浓度可迅速降低,小分子信使激活下游信号转导分子,（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有,cAMP,和,cGMP,两种。,1.cAMP,和,cGMP,的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶,（,adenylate cyclase,，,AC,）,（,guanylate cyclase,，,GC,）,2,环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性，但蛋白激酶不是,cAMP,和,cGMP,的唯一靶分子,蛋白激酶,A,是,cAMP,的靶分子,cAMP,作用于,cAMP,依赖性蛋白激酶（,cAMP-dependent protein kinase,，,cAPK,），即蛋白激酶,A,（,protein kinase A,，,PKA,）。,蛋白激酶,G,是,cGMP,的靶分子,cGMP,作用于,cGMP,依赖性蛋白激酶（,cGMP-dependent protein kinase,，,cGPK,），即蛋白激酶,G,（,protein kinase G,，,PKG,）。,环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子,cGMP,激活,PKG,示意图,3.,磷酸二酯酶催化环核苷酸水解,细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（,phosphodiesterase,，,PDE,）。,PDE,对,cAMP,和,cGMP,的,水解,具有相对特异性。,磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使,（三）脂类也可衍生出胞内第二信使,2,脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,DAG,是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。,IP,3,是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。,IP,3,的靶分子是钙离子通道,DAG,和钙离子的靶分子是蛋白激酶,C,（,protein kinase C,，,PKC,），,催化结构域,Ca,2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca,2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAC,活化,PKC,的作用机制示意图,（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类,1,钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征,2,钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白,钙调蛋白（,calmodulin,，,CaM,）可看作是细胞内,Ca,2+,的受体。,3,钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子,Ca,2+,还结合,PKC,、,AC,和,cAMP-PDE,等多种信号转导分子，通过别构效应激活这些分子。,（五）,NO,等小分子也具有信使功能,NO,合酶介导,NO,生成,NO,合酶,胍氨酸,精氨酸,NH,H,2,N,NH,2,+,H,2,N,+,COO,-,NH,H,2,N,O,H,2,N,+,COO,-,NO,除了,NO,以外，一氧化碳（,carbon monoxide,，,CO,）、硫化氢（,sulfureted hydrogen,，,H,2,S,）也是第二信使,二、多种酶通过酶促反应传递信号,作为信号转导分子的酶主要有两大类,催化小分子信使生成和转化的酶,腺苷酸环化酶,鸟苷酸环化酶,磷脂酶,C,磷脂酶,D,（,PLD,）,蛋白激酶,蛋白丝,/,苏氨酸激酶,蛋白酪氨酸激酶,1.,蛋白丝氨酸,/,苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,激酶,磷酸基团的受体,蛋白丝氨酸,/,苏氨酸激酶,蛋白酪氨酸激酶,蛋白组,/,赖,/,精氨酸激酶,蛋白半胱氨酸激酶,蛋白天冬氨酸,/,谷氨酸激酶,丝氨酸,/,苏氨酸羟基,酪氨酸的酚羟基,咪唑环，胍基，,-,氨基,巯基,酰基,蛋白激酶的分类,（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可调控信号传递,根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类,蛋白丝氨酸,/,苏氨酸磷酸酶,蛋白酪氨酸磷酸酶,个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝,/,苏氨酸残基,2.,蛋白磷酸酶拮抗蛋白激酶诱导的效应,（二）许多信号通路涉及蛋白丝,/,苏氨酸激酶的作用,细胞内重要的蛋白丝,/,苏氨酸激酶,受环核苷酸调控的,PKA,和,PKG,受,DAG/Ca,2+,调控的,PKC,受,Ca,2+,/CaM,调控的,Ca,2+,/CaM-PK,受,PIP,3,调控的,PKB,受丝裂原激活的蛋白激酶（,mitogen activated protein kinase,MAPK,）,（三）蛋白酪氨酸激酶（,Protein Tyrosine kinase,，,PTK,）转导细胞增殖与分化信号,部分膜受体具有,PTK,功能,亦称,受体酪氨酸激酶（,receptor tyrosine kinase,RTK,）,，在结构上均为单次跨膜蛋白质,生长因子类受体属于,RTK,基因家族名称,举例,细胞内定位,主要功能,SRC,家族,Src,、,Fyn,、,Lck,、,Lyn,等,常与受体结合存在于质膜内侧,接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号,ZAP70,家族,ZAP70,、,Syk,与受体结合存在于质膜内侧,接受,T,淋巴细胞的抗原受体或,B,淋巴细胞的抗原受体的信号,TEC,家族,Btk,、,Itk,、,Tec,等,存在于细胞质,位于,ZAP70,和,Src,家族下游接受,T,淋巴细胞的抗原受体或,B,淋巴细胞的抗原受体的信号,JAK,家族,JAK1,、,JAK2,、,JAK3,等,与一些白细胞介素受体结合存在于质膜内侧,介导白细胞介素受体活化信号,核内,PTK,Abl,、,Wee,细胞核,参与转录过程和细胞周期的调节,非受体型,PTK,的主要作用,2.,细胞内有多种非受体型的,PTK,三聚体,G,蛋白：与,7,次跨膜受体结合，以,亚基（,G,）和,、,亚基,(G),三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。,低分子量,G,蛋白（,21kD,），如,Ras,。,三、信号转导蛋白通过蛋白质相互作用传递信号,（一）,G,蛋白的,GTP/GDP,结合状态决定信号的传递,鸟苷酸结合蛋白（,guanine nucleotide binding protein,，,G protein,）简称,G,蛋白，亦称,GTP,结合蛋白。主要有两类,三聚体,G,蛋白介导,G,蛋白偶联受体传递的信号,亚基,（,G,）,、,亚基,(G),具有多个,功能位点,亚基具有,GTP,酶活性,与受体结合并受其活化调节的部位,亚基结合部位,GDP/GTP,结合部位,与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与,亚基形成复合体并定位于质膜内侧；,在哺乳细胞，,亚基也可直接调节某些效应蛋白。,2.,低分子量,G,蛋白是信号转导通路中的转导分子,低分子量,G,蛋白（,21kD,）是多种细胞信号转导通路中的转导分子。,Ras,是第一个被发现的小,G,蛋白，因此这类蛋白质被称为,Ras,超家族，成员超过,50,种。,在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小,G,蛋白活性,蛋白相互作用结构域有如下特点,一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时结合两种以上的其他信号分子；,同一类蛋白质相互作用结构域可存在于不同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因此选择性结合下游信号分子；,这些结构域没有催化活性。,（二）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络,1.,蛋白质相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用,信号转导分子中蛋白相互作用结构域的分布和作用,蛋白相互作用结构域,缩写,识别模体,Src homology 2,SH2,含磷酸化酪氨酸模体,Src homology 3,SH3,富含脯氨酸模体,pleckstrin homology,PH,磷脂衍生物,Protein tyrosine binding,PTB,含磷酸化酪氨酸模体,WW,WW,富含脯氨酸模体,蛋白相互作用结构域及其识别模体,衔接蛋白（,adaptor protein,）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，通过连接上游信号转导分子与下游信号转导分子而形成转导复合物。大部分衔接蛋白含有,2,个或,2,个以上的蛋白相互作用结构域。,2.,衔接蛋白连接信号转导分子,3.,支架蛋白保证特异和高效的信号转导,支架蛋白（,scaffolding protein,）一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一信号转导通路中的多个转导分子。,