PKPD和MPC理论介绍课件.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,PKPD和MPC理论介绍,一、,PK/PD,理论的应用,根据,PK/PD,原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；,防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,什么是,PK?,什么是,PD,？,抗菌药物的药代动力学,(PK),是研究药物在体内的,吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程,及,人体在不同生理病理状态下,对这一动力过程的影响。,药效学（,PD,）,是药物对机体或病原体所产生的效应。,抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，,而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,评价抗菌药物治疗作用的,PK,参数,Peak mg/L,：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（,peak serum(plasma,）,concentration,）,C,max,mg/L,：最高血药浓度（,maximum plasma concentration,）,t,max,h,：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（,time after doing at which maximum plasma concentration is reached,）,T,1/2,h,：药物的消除半衰期，简称半衰期（,elimination half life of drug,）,AUC mgh/L,：药时曲线下面积（,area under the plasma concentration,time curve,）,Vd L,：表观分布容积（,apparent volume of distribution,）,评价抗菌药物治疗作用的,PD,参数,MIC mg/L,：最低抑菌浓度,(minimal inhibitory concentration),MIC,50,MIC,90,MBC mg/L,：最低杀菌浓度,(minimal bactericidal concentration),MBC,50,MBC,90,Killing effect,Killing Curve,MPC mg/L,：防突变浓度,（,mutant prevention concentration,）,MSW,突变选择窗,(mutant selection window),，即,MIC,与,MPC,之间的浓度范围,评价抗菌药物,PK/PD,相关参数,AUC/MIC(AUIC),：药时曲线下面积与,MIC,90,之比值,Peak/MIC,：血峰浓度与,MIC,90,之比值。,Cmax/MIC,：最高血浓度与,MIC,90,之比值,TimeMIC(TMIC),（,1,）,time above MIC(h),：超过,MIC,90,的浓度维持时间，用小时表示,（,2,）,timeMIC(%),：超过,MIC,90,浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（,%,）,PK/PD parameters,（,g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,根据抗菌药物,PK,，,PD,特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物,concentration dependent antimicrobial agents,时间依赖性抗菌药物,time dependent antimicrobial agents,抗菌作用,与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（,MIC,）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。,当血药浓度,致病菌,4-5 MIC,时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,对该类药物应提高,TMIC,这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-,内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，,碳青霉烯类,等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类,评价本类抗菌药物的,PK/PD,相关参数为,timeMIC,即：超过,MIC,90,浓度维持时间（,h,）占给药间隔时间的百分率（,%of dose interval,）用,timeMIC%,表示，,%timeMIC,若,40%-50%,可达满意杀菌效果,%timeMIC,若,60%-70%,表示杀菌效果很满意,%TMIC,的临界值,Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12,不同抗生素,临界值不同,抑菌效应,杀菌效应,青霉素类,30%,50%,头孢菌素,35,40%,60,70%,碳青霉烯类,20-30%,40-50%,TMIC,与疗效的关系,对于,-,内酰胺类药物，,%,T,MIC,的时间达到,40-50%,，细菌的清除率可达,85%,以上。,青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，,%TMIC,的时间达到,40-50%,，动物的存活率可达,90-100%,。,Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217,PK/PD parameters,（,g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC,升高：,时间依赖性抗生素：,TMIC,明显缩短,MIC,对抗生素,PD,的影响,MIC,升高：,浓度依赖性抗生素：,C,max,/MIC,AUC,0-24h,/MIC,明显降低,静脉给予美罗培南或亚胺培南,1g,后血浆浓度与重要革兰阴性菌,MIC,的关系,S.Rangar Norrby,et al.,世界医学杂志,.1998;2(7):59-62.,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌,阴沟肠杆菌,阴沟肠杆菌,流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌,大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌,大肠杆菌,肺炎克雷白杆菌,美罗培南,亚胺培南,小时,小时,浓度,浓度,g/ml,g/ml,碳青霉烯的杀菌作用与,%T,MIC,30%,增殖抑制,Bacterial stasis,50%,最大杀菌效果,Maximal bactericidal effect,100%,防止耐药,Mutant pervertion,比较,10000,例，美罗培南,0.5g,q6h,与亚胺培南,0.5g,q6h,给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学,碳青霉烯,%T,MIC,的最大化,增加每次给药量,增加每日给药次数,延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物,选择抗菌活性更为优异的抗菌药：,MIC,值低的药物,增加剂量可增加,%T,MIC,效果费用比,-,不是首先推荐的方法,-,内酰胺药的每次给药量加倍,Cmax,大幅度提高,但,%T,MIC,只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加,A.,增加给药剂量,B,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使,%T,MIC,最大化的更高效率的方法。,美罗培南,0.5g,q6h,与,1g,q8h,给药时的临床效果比较,MIC:4mg/L 0.5g,q6h 1g,q8h,%TMIC,43.91%45.77%,治疗结果,美 平,P,值,0.5g,q6h,（,36,例）,1g,q8h,（,39,例）,体温正常化所需时间的中值，日,3.0,3.0,0.476,白血球正常化所需时间的中值，日,4.0,4.5,0.927,临床有效率（,%,）,28,（,78,）,32,（,82,）,0.862,不良事件出现率,（,%,）,1,（,2.8,）,1,（,2.6,）,1.000,Kotapati,et al.Am J Health Syst Pharm,2004;61(12):1264-70.,美罗培南,0.5g,q6h,与,1g,q8h,给药时,两种给药方法的,%T,MIC,同等，说明用低剂量多次给药，,可得到同等的最适宜的作用时间,。,5000,例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，,0.5g,q6h,在整个治疗期,美罗培南的总给药量较少,（,13g vs 18g,；,p,0.05,）,但有效率与,1g,q8h,相同,Kotapati,et al.Am J Health Syst Pharm,2004;61(12):1264-70.,美罗培南和亚胺培南,0.5g,q6h,给药时得到,%T,MIC,为,30%,、,50%,、,100%,的,Target Attainment%,（,TA%,）,Kuti,J.L.,et al.,Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.,细菌,30%T,MIC,50%T,MIC,100%TMIC,MEPM,IPM,MEPM,IPM,MEPM,IPM,大肠杆菌,100,100,100,100,100,94,肺炎克雷白氏杆菌,100,100,99,100,99,91,阴沟肠杆菌,100,100,100,100,95,71,粘质沙雷菌,99,99,99,99,97,57,鲍氏不动杆菌,83,89,79,88,31,60,铜绿假单胞菌,93,92,87,87,47,27,MEPM=,美罗培南；,IPM=,亚胺培南,结果表明，,TA 30%,、,50%,，美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等，但,TA 100%,，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培南比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使,%T,MIC,最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择,TA 100%,更高的美罗培南。,美罗培南和亚胺培南,0.5g,q6h,给药时得到,%T,MIC,为,30%,、,50%,、,100%,的,Target Attainment%,（,TA%,）,Drusano GL.Clin Infect Dis,2003,36(S1):42-50,Infusion time,Dose,0.5g,1.0g,2g,0.5,72.5,82.5,89.4,1,76.0,85.1,91.2,2,82.6,89.1,94.4,3,87.9,93.4,96.7,2000 subject,8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC database,Meropenem 0.5-1-2g q8h,Maximal cell kill(TMIC 40%),C,延长点滴时间或持续给药,美罗培南,500mg,点滴,30,分钟或,3,小时时的血药浓度,100.0,10.0,1.0,MIC,g,/mL,30,分钟点滴,3,小时点滴,TMIC,增加,30,Dandekar,P.K.,et al.,Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,美罗培南,1000mg,每隔,8,小时用,0.5,、,1,、,2,或,3,小时点滴给药时的,40%TMIC,达到概率,%,（,TA%,）,达到,TMIC,的概率,%,（,TA%,）,点滴时间（小时）,0.5,1.0,2.0,3.0,甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌,（,MSSA,）,96.2,96.8,97.8,98.4,肺炎克雷白氏杆菌,98.3,98.8,99.4,99.6,阴沟肠杆菌,98.2,98.7,99.5,99.7,粘质沙雷菌,97.3,98.0,98.5,99.3,鲍氏不动杆菌,83.1,85.8,89.9,93.7,铜绿假单胞菌,82.5,85.1,89.1,93.4,Drusano G.Unpublished.,经许可使用,获得美罗培南,%T,MIC,达到,40%,的,TA%,1g,q8h,0.5,、,1,、,2,或,3,小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（,MSSA,）,肺炎克雷白氏杆菌,阴沟肠杆菌,粘质沙雷菌,鲍氏不动杆菌,铜绿假单胞菌,各给药方法均同等,3,小时点滴给药有显著性优势,对铜绿假单胞菌美罗培南,1g,，,点滴,0.5,或,3,小时给药时的,TA%,分别为,82.5%,和,93.4%,，这中间,10%,的差异意味着实际中临床有效率的差异。,D.,改变给药方法,-,克服细菌耐药的限制,For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance,a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60%of an 8-h interval.,美罗培南对,VAP3h iv,的药效学,Jaruratanasirikul S,Sriwiriyajan S,Punyo J.Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr;49(4):1337-9.,9,例,VAP,患者,MIC=16mg/L,%TMIC,2g,q8h,点滴,3h,57.89%,24.26%,美罗培南,3,小时点滴给药有效的临床病例,2g,q8h,3h,点滴,%TMIC,MDR,洋葱伯克雷尔德氏,40%,100,10,1,MIC=16,g/mL,g,/mL,Kuti,J.L.,et al.,Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.,对美罗培南的,MIC,为,8g/mL,及,16g/mL,的中介和耐药株也能够治疗,增加,%T,MIC,，使,PD,最大化的有效手段,提高效果费用比,延长点滴时间,小结,细菌的耐药性日益严重,MIC+PK/PD,有助于改善疗效,/,降低耐药,时间依赖性抗菌药物,TMIC,增加药物剂量,缩短给药间隔,/,增加给药频率,延长点滴时间 或持续给药,改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，,即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。,这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑,评价本类药物,PK/PD,相关参数：,AUC/MIC,（,AUIC,）,125,或,Peak/MIC 10-12.5,Cmax/MIC,AUC/,MIC,环丙,750 mg,左氧,500 mg,加替,400 mg,莫西,400 mg,(188377),(65212),(24149),(2044),0,50,100,150,200,250,300,350,400,Grant E.,Nicolau DP,Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28,肺炎链球菌,AUC/MIC,二、,MPC,理论介绍,MPC-,防细菌变异浓度,MPC,（,Mutant Prevention Concentration),药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的,变异菌株,增殖发生率很小,实验表明,MPC,通常高于,MIC 4-8,倍,应用,MPC,值，能预测在达到,根除感染,目的同时，兼顾防止,耐药性,的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,突变选择窗口,(MSW),敏感菌株被抑制,单一靶位突变菌株不被抑制,耐药菌株选择性增殖,服药后时间,MIC,MPC,MSW,血清或组织中药物浓度,10,亿中有,2,个,10,亿中有,200,个,10,亿中有,20000,个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫,功能,健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫,系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,总结,同样的药物不同的使用方法，会得到不同的效果！,临床药师,Thank you!,