医学课件利伐沙班在AF与ACS中的应用.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,目 录,AF（房颤）的治疗与指南推荐,ACS（急性冠脉综合症）的治疗与指南推荐,利伐沙班的特点与应用,AF,是一种高发疾病,16,抗凝剂与房颤风险因素,(ATRIA),研究,美国的患病率估计在1左右,1,在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万,1,7,在中国，,AF,患病率在男性中为,1.4%,，在女性中为,0.7%,8,，总共约,800,万人,1.Go,et al.JAMA,2001;2.Heeringa,et al.Eur Heart J,2006;3.Frost,et al,.,Int J Cardiol,2005;4.DeWilde,et al.Heart,2006;5.Miyasaka,et al.Circulation,2006;6.Zhou&Hou.,J Epidemiol,2008;7.Fuster,et al.Circulation,2006,8:Chien et al Int J Cardiol 2008,AF,的患病率,1.Go,et al.JAMA,2001;2.Heeringa,et al.Eur Heart J,2006,患病率,%,ATRIA,研究,1,年龄,(,岁,),患病率,%,Rotterdam,研究,2,年龄,(,岁,),5559,6569,6064,7074,7579,8084,85,55,5559,6569,6064,7074,7579,8084,85,男性及老年人患病率更高,:ATRIA,及,Rotterdam,研究,年,*,假设年龄校正的AF发生率不再增加,(,带,95%,可信区间,CI的,橙色曲线,),根据,19802000,的实际发生率，继续增加,(,黄色曲线,),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,2000,2010,2020,2030,2040,2050,预计的AF患者数(百万),根据预测的发生率推算,根据当前的发生率推算,Miyasaka,et al.Circulation,2006,US,预测,*,AF,患者的数量预计还会增加,Framingham,心脏病研究,(N=5,070),1.5%,2.8%,23.5%,9.9%,p,0.01,Wolf,et al.Stroke,1991,卒中事件病例数,9221319275,随年龄增长因AF而发生卒中的比例,AF,所致卒中与非,AF,所致卒中比较,15%的,卒中是由,AF,导致的,13,AF如,未经治疗，首次发生卒中的风险为,5,/,年,其它,复发风险高:既往有卒中病史者年复发率为12%,4,房颤导致卒中的残疾率大于非房颤导致的卒中,5,房颤所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房颤所致脑卒中 (,OR=1.84),5,1.,Go,et al,2001;2.Wolf,et al,1991;3.Singer,et al,2008;4.Hart,et al,1998;5.Lin,et al,1996,脑卒中事件后时间,在房颤卒中预防方面，维生素,K,拮抗剂优于阿司匹林,N=2,837,205,次卒中,对所有卒中而言，危险下降:36%(95%,CI,1452%),对缺血性卒中而言，危险下降：,46,(95%,CI,2760%),100,50,0,50,100,华法林差于阿司匹林,华法林好于阿司匹林,AFASAK I,AFASAK II,EAFT,PATAF,SPAF II,All trials N=5,相对危险度下降,95%CI,1.Hart et al.,Ann Intern Med,1999,存在众多食物和药物之间的相互作用,代谢的基因多态性,治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄,起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测,INR,需要与注射用的抗凝药物,重叠使用,关于,出血和卒中风险的数据支持,INR,范围推荐为,2.0,3.0,利伐沙班用于房颤卒中预防,全球45个国家、1100中心、超过14000例患者参与,结果已于2010年,AHA,年会上发表,ROCKET AF,：中国有37个研究中心,海南,黑龙江,吉林,辽宁,河北,山东,福建,江西,安徽,湖北,湖南,广东,广西,上海,河南,山西,内蒙古,陕西,宁夏,甘肃,青海,四川,贵州,云南,西藏,新疆,江苏,浙江,天津,台湾,北京,重庆,3,7,个研究中心参与,参加,ROCKET AF,试验的城市,主要疗效终点,:,脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞,主要安全性终点,:,大出血或,临床相关,非大出血事件,房颤患者,随机双盲,/,双,模拟,(,n 14,000),依据标准治疗指南，每月进行监测,利伐沙班,20,mg,一日一次,肌酐清除率,30-49,ml/,min,者 15mg,华法林,INR,目标值,-2.5,(2.0-3.0),ROCKET AF-,研究设计,*,所,入选病人中，,只有2种风险因素而且既往无脑卒中,、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素,CHF,高血压,年龄,75,糖尿病,或,脑卒中,TIA,或,系统性栓塞,至少需要,2,或,3,项,*,试验结果,主要疗效终点,脑卒中及非,CNS,栓塞,事件发生率为 每,100,患者,-,年,基于治疗人群中符合方案治疗的病例,存在风险的患者数,:,利伐沙班组,6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634,华法林组,7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655,华法林组,HR(95%CI):0.79(0.66,0.96),P-,值,非劣效性,:,2 g/dL,输血,(2,单位,),重要器官出血,出血导致死亡,3.60,2.77,1.65,0.82,0.24,3.45,2.26,1.32,1.18,0.48,1.04(0.90,1.20),1.22(1.03,1.44),1.25(1.01,1.55),0.69(0.53,0.91),0.50(0.31,0.79),0.576,0.019,0.044,0.007,0.003,颅内出血,55(0.49),84(0.74),0.67(0.47,0.94),0.019,脑实质,37(0.33),56(0.49),0.67(0.44,1.02),0.060,脑室内,2(0.02),4(0.04),硬膜下,14(0.13),27(0.27),0.53(0.28,1.00),0.051,蛛网膜下腔,4(0.04),1(0.01),事件发生率为每100病例每年,基于治疗人群的安全性,主要安全性终点,小结,疗效,:,在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林,凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林,安全性,:,出血和不良事件发生率相近,利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少,结论,:,利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物,2011年11月5日 FDA 批准利伐沙班用于“非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防”,2012 新版ESC房颤指南提升新型口服抗凝药之地位,对于大多数非瓣膜性房颤患者，基于临床净获益，当推荐口服抗凝药时，应考虑新型口服抗凝药。如：口服直接的Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班，而不推荐剂量调整的VKA（INR 23),IIa推荐 A类证据,目 录,ACS（急性冠脉综合症）的治疗与指南推荐,AF（房颤）的治疗与指南推荐,利伐沙班的特点与应用,急性冠脉综合,征,非ST 段抬高,ST 段抬高,不稳定性心绞痛,非Q波,心梗,Q波心梗,心肌梗死,非ST段抬高,急性冠脉综合,征,的,分型,急性冠脉综合征血栓形成,红细胞,纤维蛋白,斑块破裂,血小板,发生心肌梗死的非ST段抬高,ACS患者住院期间死亡率,Fintel D,ACC,2000,18.3,%,5.5%,12.8%,(P,=0.0001),Patients with MI within 72 hours(n=593),Patients without MI within 72 hours(n=8,868),随机分组后的天数,%死亡率,306090120150180,20,15,10,5,ACS,对患者是灾难,ACS,对医生是挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986年,死亡率（%）,GISSI-1,溶拴,n=5,852,ASSENT-4直接PCI,APEX-MI,直接,PCI,2006,年,CCU之,前时代,CCU时代,n=838,n=2,885,再灌注时代 20年,卧床,休息,除颤,血流动力学监测,-受体,阻滞剂,70%,2026年,1.2%,70%,未来,20,年,?,降低,ACS,病人死亡率，我们还能做什么？,“很难！”,循证医学先驱，,EHJ,主编,F.Van de Werf,在,AHA 2006,会上说,尽管早期再灌注治疗非常成功,1),很多人没有机会获得治疗,：,从,1990-2001,年院外死亡率一直居高不下,2),很多人没有获得及时治疗,：,多年来约,30%,的,AMI,没有再灌注,接受直接,PCI,的病人比例一直未见增加,(40%),达到“,door to balloon”90min,的患者仅占,PCI,病人的,30%,3),很多人没有获得有效治疗,：,即使,PCI,术达到,TIMI-3,级血流者中，,30-50%,无心肌组织水平的有效灌注,抗凝治疗,作为,ACS,治疗的基础已成共识,抗凝治疗,在ACS患者的整个治疗策略中起着,基础,的作用；,有助于,促进和维持冠脉再灌注；,限制,MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能；,加强或巩固,其他治疗（溶栓、介入）的疗效。,ACC/AHA 指南,UA/NSTEMI 2002,STEMI 2004,ACCP VII 指南,2004,PCI 指南,ESC 2003,ACC/AHA 2004,ESC 指南,NSTE-ACS 2002,2012 最新ESC STEMI指南推荐,利伐沙班,用于STEMI患者抗凝,利伐沙班,用于低出血风险STEMI患者的常规治疗（包括急性期/亚急性/长期）,IIb推荐 B类证据,ATLAS ACS TIMI 51,急性冠脉综合症患者中,利伐沙班的疗效和安全性研究,ATLAS ACS TIMI 51,简介,ATLAS-ACS TIMI 51,是一项国际多心、随机、双盲、事件驱动（,n=983,）的,III,期临床研究，研究共纳入,15,，,570,例因急性冠脉综合征（,ACS,）入院的患者,ATLAS ACS TIMI 51,试验设计：,所有患者遵循指南应用包括小剂量阿司匹林、噻吩吡啶等的标准治疗。,根据患者是否应用噻吩吡啶进行分层（氯吡格雷或噻氯吡啶：分层,2,；无噻吩吡啶：分层,1,）。,每个分层内，患者以,1:1:1,随机分配至接受利伐沙班,2.5 mg bid,，利伐沙班,5 mg bid,或安慰剂,bid,（图,1,）。,ATLAS ACS TIMI 51,主要疗效终点,（心血管死亡、心梗、卒中的复合终点）,ATLAS ACS TIMI 51,（主要安全性终点）,ATLAS ACS TIMI 51,结果显示,：,利伐沙班（包括两个不同剂量组）与安慰剂组比较使患者心血管死亡、,MI,、及卒中的复合终点的相对风险降低,16%,（,mITT,P,=0.008,；,ITT,P,=0.002,）。,利伐沙班（包括两个不同剂量组）使支架血栓的相对风险降低,31,%,。,在各种类型的ACS患者（不稳定性心绞痛、非ST段抬高的心肌梗死和ST段太高的心肌梗死）在各个主要亚组中均,显示获益,目 录,AF（房颤）的治疗与指南推荐,利伐沙班的特点与应用,ACS(急性冠脉综合症)的治疗与指南推荐,利伐沙班全球第一个直接,Xa,因子抑制剂,商品名：拜瑞妥,直接、特异性、,Xa,因子抑制剂,半衰期：,7-11,小时,口服、每日一次、无需监测,临床研究在全球纳入超过,75,000,例受试者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Weitz,et al,2005;2008,利伐沙班的药代学特点：,起效迅速、代谢快、双通道消除,吸收,生物利用率：,80100%,达峰时间：,C,max,为,24 h,分布,血浆蛋白结合率：,9295%,分布容积中等,代谢,2/3,代谢,无主要或活性的循环代谢物,消除,1/3,以活性成分原型从尿中清除,2/3,代谢：,一半通过肝清除，一半通过粪便途径清除,Summary of Product Characteristics.www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdf,37,利伐沙班临床应用时一般无需监测,肝素为什么要监测？,监测什么？,治疗效果个体化差异大,动态监测,APTT,肝素诱导的血小板减少症（,HIT,）高风险,动态检测血小板计数,低分子肝素为什么要监测？,监测什么？,肝素诱导的血小板减少症（,HIT,）中度风险,动态检测血小板计数,体重过大、肾功能不全、疗效不佳等的剂量调整,监测因子,Xa,华法林为什么要检测？,监测什么？,治疗窗窄，存在出血或血栓复发不同风险,监测国际标准化比值（,INR,）,利伐沙班 一般无需监测,对血小板计数无直接影响,药效学和药代动力学可预测,治疗窗宽,轻度肝损害,(,Child Pugh A,类,),的肝硬化患者使用拜瑞妥无需调整剂量,Halabi,et al.,ISTH,2007；,拜瑞妥说明书,拜瑞妥血药浓度,(g/mL),0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,300,350,健康人群,(n=16),轻度肝损害,(n=8),中度肝损害,(n=8),拜,瑞妥,10mg,时间,(,小时,),肝损害患者如何使用拜瑞妥？,中度肝损害,(Child Pugh B,类,),的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用拜瑞妥,拜瑞妥禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,Halabi,et al.,Blood,2006;,拜瑞妥产品说明书,时间,(,小时,),拜瑞妥血浆浓度,(g/L),0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,健康对照,(CrCL 80 ml/min),轻度肾功能损害,(CrCL 5079 ml/min),中度肾功能损害,(CrCL 3049 ml/min),重度肾功能损害,(CrCL 30 ml/min),拜瑞妥,10mg,肾损害患者如何使用拜瑞妥？,重度肾损害,(,CrCL:,15-29,mL/min),患者应慎用,不建议将拜瑞妥用于,CrCL,15mL/min,的患者,CrCL:,肌酐清除率,中度肾损害,(CrCL:30-49ml/min),未合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度 的其他药物时，无需调整剂量,合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的 其他药物时，应慎用,轻度肾损害,(CrCL:50-80ml/min),无需调整剂量,口服给药,便于长期使用，患者依从性好,与食物和药物间,无相互作用,提高安全性，降低监测必要性或频度,固定剂量,增宽适用人群，降低药物过量风险,作用机制明确,可预期疗效,单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小,治疗窗宽,提高安全性，降低出血等并发症风险,无需监测,节约时间和治疗费用,无意料外的毒副作用,避免,HIT,等不良反应,有拮抗其作用的药物,药物过量时可快速纠正,价格合理,病人能够支付医疗费用,理想抗凝药物应具备的特点,谢谢！,