自身免疫病和免疫缺陷病优质PPT课件.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,自身免疫病和免疫缺陷病,第十八章自身免疫性疾病,Autoimmune Diseases,广州医科大学中法霍夫曼免疫研究所 龙 飞,免疫耐受,（,immunological tolerance,）,:,正常情况,下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织,成分,不发生,免疫应答反应。,自身免疫,(,autoimmunity):,指机体免疫系统,针对自身成分,发生免疫应答反应，出现,自身抗体,或,致敏淋巴细胞,的现象。,自身抗体,(,autoantibody):,针对自身,组织器官、细胞及细胞内成分的抗体。,概述,自身免疫疾病,:,在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答，造成了自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，导致临床病症,。,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态可测出一些自身抗体,肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、,DNA,、细胞色素,C,、胶原、髓鞘碱性蛋白、,2,微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、,IgG,、各种激素,自身免疫病,第一节,自身免疫性病诱发因素与机制,1.,免疫隔离部位,抗原的释放：,睾丸、眼睛、脑、子宫、心肌,隔离抗原不进入血液和淋巴液循环,自身反应性淋巴细胞不进入免疫隔离部位,手术、外伤、感染,一、诱发自身免疫病的因素,（一）抗原因素,自身免疫性交感性眼炎,2.,自身抗原,发生改变：,生物、物理、化学（包括药物）等因素,类风湿因子，自身免疫性溶血性贫血、药物过敏性血细胞减少症,3.,分子模拟,4,、表位扩展,抗原表位,优势表位,隐蔽表位,初始接触时,后续免疫应答中,1,、人类自身免疫病的易感性与,HLA,相关,（二）遗传因素,自身免疫性疾病常有,家族遗传倾向,。,大多数,HLA,系统,与自身免疫性疾病的相关性,表现在,HLA-B,或,HLA-DR,抗原上。,DR3：,重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病,DR4：,类风湿性关节炎、寻常性天庖疮,DR5：,桥本氏甲状腺炎,B27：,强直性脊柱炎,2,、与自身免疫病发生相关的其他基因,补体成分,C1q,和,C4,基因缺陷的个体清除免疫复合物的能力明显减弱，体内免疫复合物的含量增加，易发生系统性红斑狼疮,DNA,酶基因缺陷个体，清除凋亡颗粒功能发生障碍，可能通过表位扩展的机制引发系统性红斑狼疮,CTLA-4,等位基因突变的个体易发生糖尿病、甲状腺疾病等,CD28,正共刺激分子,CTLA-4,负共刺激分子,使免疫应答有效的启动、适度的效应和适时的终止,（三）其他因素,1,、性别因素,3,、环境因素,2,、年龄因素,二、引起免疫耐受异常的机制,1.,清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常,若胸腺或骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择发生障碍，引起自身反应性,T,、,B,细胞的“克隆清除”异常，则可能导致自身免疫病,小鼠和人的,Fas,或,FasL,基因突变，胸腺基质细胞不表达功能性,Fas,或,FasL,，易发生系统性红斑狼疮,2,、免疫忽视的突破,免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答,3,、淋巴细胞多克隆激活,4,、活化诱导的细胞死亡发生障碍,激活的效应性淋巴细胞在行使效应功能后死亡的现象称活化诱导的细胞死亡。,5,、调节性,T,细胞功能异常,CD4,+,CD25,+,Treg,功能缺陷,6,、,MHC,分子异常表达,非,APC,表达高水平,MHC,分子 靶细胞,第二节 自身免疫病的病理损伤机制,1.,自身抗体直接介导细胞破坏,细胞膜或膜吸附成分,自身抗体,引起,的,自身免疫性疾病,自身免疫性溶血性贫血,自身免疫性血小板减少性紫癜,自身免疫性中性粒细胞减少症,一、自身抗体介导的自身免疫病,2.,自身抗体介导细胞功能异常,激动型抗受体自身抗体：,Graves,病,-TSHR,阻断,型抗受体自身抗体：重症肌无力,-AchR,3.,自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤,系统性红斑狼疮（,SLE,）：,抗,DNA,和组蛋白自身抗体,二、自身反应性,T,细胞介导的自身免疫病,胰岛素依赖型糖尿病（,IDDM,）：,CD8+CTL,对胰岛的,细胞发生免疫应答,Healthy islets,Lymphocyte infiltrate,器官特异性：,毒性弥漫性甲状腺肿（,Graves,病）,原发性肾上腺皮质萎缩（,Addison,病）,慢性溃疡性结肠炎,I,型糖尿病,重症肌无力,非器官特异性：（系统性）,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮（,SLE,）,第三节 自身免疫病的分类和基本特征,消化系统,眼,抗磷脂抗,体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥,综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,临床表现,自身免疫病的基本特征,血液中可测到高效价的自身抗体和,/,或自身应答性,T,淋巴细胞,自身抗体或自身应答性,T,淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍,病变组织中有,Ig,沉积或淋巴细胞浸润,通过血清或淋巴细胞可以被动转移疾病,第四节 自身免疫病治疗原则,一、去除引起免疫耐受异常的因素,1,、预防和控制微生物感染,2,、谨慎使用药物,二、抑制对自身抗原的免疫应答,1,、应用免疫抑制剂,2,、应用抗细胞因子及其受体的抗体或阻断剂,3,、应用抗免疫细胞表面分子抗体,4,、应用单价抗原或表位肽,三、重建对自身抗原的特异性免疫耐受,1,、通过口服自身抗原诱导免疫耐受,2,、通过模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受,四、其他,四种类型超敏反应的比较,型,型,型,型,Ab,或效应,IgE,IgG,、,IgM,IgG,、,IgM,ThI,、,CTL,T,细胞,少数为,IgA,抗原,可溶性,Ag,细胞性,Ag,可溶性,Ag,可溶性,Ag,、细胞性,Ag,Ab,与,Ag,结合,通过激活补体,和,ADCC,等破,坏靶细胞,效应机制 变应原与结合在,Mas,、,Baso,上的,IgE,结合并发生,交联，使细胞释,放活性介质，导,Ag-Ab,复合物沉积,组织，通过活化补,体、,PMN,集聚和,活化血小板导致,炎症性组织损伤,致敏,Th1,细胞释放细胞,因子活化,CTL,和,M,，,导致局部组织损伤；,CTL,也可直接识别细胞,性,Ag,杀伤靶细胞,致平滑肌收缩、,血管扩张及通透,性增强，黏膜腺,体分泌增加,临床常见 药物过敏性休克,疾病举例 支气管哮喘、枯,草热、食物过敏,症、湿疹等,输血反应、新生,Athus,反应、血清 接触性皮炎、结核性,儿溶血症、药物 病、肾小球肾炎 损伤,过敏性血细胞减 类风湿性关节炎等,少症,病理类型,代表性疾病,自身抗原,病损特征,型,(,抗体介导,),自身免疫性溶血性贫血,Rh,血型,Ag,Ag,补体及,M,破坏,RBC,，贫血,自身免疫性血小板减少性紫癜,血小板粘合素，,GPb,、,a,出血,Goodpasture,s,综合征,基底膜,型胶原,肾小球肾炎、肺出血,寻常天疱疮,表皮钙粘着蛋白,皮肤出现水疱,急性风湿热,链球菌细胞壁,Ag,关节炎、心肌炎,型,(,抗体介导，免疫复合物,),冷球蛋白血症,RF-IgG,复合物,(,有,/,无,HCV-Ag),系统性血管炎,系统性红斑狼疮,(SLE),DNA,、组蛋白、核糖体,snRNP,scRNP,肾小球肾炎、血管炎、关节炎,类风湿性关节炎,(RA),未知关节滑膜,Ag,关节炎症和损伤,型,(,细胞介导,),型糖尿病,(IDDM),胰腺,细胞,Ag,胰岛,细胞损伤,多发性硬化,(MS),髓鞘碱性蛋白、蛋白脂蛋白,CD4+T,细胞侵袭脑，麻痹,第十九章,免 疫 缺 陷 病,1.,定义：,免疫缺陷病,（,Immunodeficiency disease,IDD),：,免疫系统先天发育不全或后天损害,免疫功能障碍,免疫细胞（分子）发育、分化、增殖、代谢异常,2.,分类,原发性（先天性）,继发性（获得性）,T,、,B,细胞联合免疫缺陷,以抗体缺陷为主的免疫缺陷病,吞噬细胞数量、功能先天性缺陷,补体缺陷,其他免疫缺陷综合征,3.,共同的特点,体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷,化脓性细菌,（葡萄球菌、链球菌）,气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎等,细胞免疫缺陷,病毒、真菌、胞内菌、原虫,对各种感染的易感性增加，,反复的、持续的、严重的,恶性肿瘤发病率大大增加（,PIDD,细胞免疫缺陷,）,自身免疫病发病率增高,以,SLE,、类风关、恶性贫血多见,遗传倾向：,1/3,常染色体，,1/5,性染色体,第一节 原发性免疫缺陷病,免疫系统先天性（遗传性）发育缺陷,免疫功能不全,特异性免疫,非特异性免疫,B,细胞,T,细胞,联合,吞噬细胞,补体,50%,18%,20%,10%,2%,一、,T,、,B,细胞联合免疫缺陷,T,细胞缺陷,细胞免疫缺陷,辅助,T cell,体液免疫不全,对各种胞内胞外微生物普遍易感肿瘤高发,T-B+SCID,迪格奥尔格综合征（先天性胸腺发育不全）,胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳,发育不全,T,细胞缺乏，,B,细胞数正常（,TD,抗原应答障碍）,T,细胞信号转导的缺陷,CD3,链缺陷,CD3,链缺陷,ZAP-70,缺陷,T,细胞应答缺陷,2.T-B-SCID,T,、,B,细胞共同缺陷,严重的持续的病毒感染和机会性感染,接种活疫苗,全身性感染而致死,口腔和皮肤的白色念珠菌感染,轮状病毒和肠道细菌引起的顽固性腹泻,卡氏肺囊虫引起的肺炎,常染色体隐形遗传,IL-2,受体,链基因突变,多种,CK,受体功能缺陷,T,细胞发育停滞,腺苷脱氨酶（,ADA,）和嘌呤核苷磷酸化酶,(PNP),缺陷,T,、,B,发育停滞,MHC,/,类分子缺陷,2.T-B-SCID,性联无丙种球蛋白血症（,Bruton,病,),选择性,IgA,缺陷,性联高,IgM,血症,X,染色体上,Bruton,酪氨酸激酶基因缺陷,前,B,细胞,成熟,B,细胞,最常见，常染色体显性或隐性遗传,X,染色体上,CD40L,基因突变,IgG,、,IgA,、,IgE,均明显降低,IgM,正常或增高,二、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病,三、吞噬细胞数量、功能先天性缺陷,中性粒细胞数量减少,慢性肉芽肿,(CGD),吞噬细胞功能缺陷,NADPH,氧化酶系统的基因缺陷,反复化脓菌感染和,/,或慢性化脓性肉芽肿,细胞呼吸爆发受阻,四、补体缺陷,补体固有成分缺陷,补体调节分子缺陷,补体受体缺陷,C1q,、,C1r,、,C1s,、,C4,、,C2,、,C3,、,P,、,D,C1INH,、,DAF,、,CD59,CR1,、,CR4,、,CR3,遗传性血管神经性水肿,阵发性夜间血红蛋白尿,第二节 获得性免疫缺陷病,一、诱发获得性免疫缺陷病的因素,2.,营养不良,影响免疫细胞成熟、降低免疫应答水平,1.,恶性肿瘤：,霍奇金病致细胞免疫缺陷,慢性白血病,B,细胞增殖受损,3.,医源性：,免疫抑制剂、放射,4.,感染：,病毒（,HIV,、麻疹、巨细胞、风疹、,EB,病毒）胞内菌（结核杆菌、麻风杆菌）,二、获得性免疫缺陷综合征,Aquired Immunodeficiency Syndrome,，,AIDS,1.,流行情况,1982,年,9,月，美国,CDC,正式提出了,AIDS,（艾滋病）的概念，列为新的传染病。,1986,年，国际病毒分类委员会正式统一命名其为人类免疫缺陷病毒（,HIV,）。,【,全球流行情况,-2013】,【,全球流行情况,-2013】,【,我国目前流行情况,】,我国艾滋病现存活感染人数已超过,57,万,2.,病因,人类免疫缺陷病毒,Human Immunodeficiency Virus,HIV,属于逆转录病毒，可分为,HIV-1,和,HIV-2,两型，,AIDS,主要由,HIV-1,所致，约占,95%,3.,主要传播途径：,传染源为为,HIV,无症状携带者和,AIDS,病人,病毒存在于血液、精液、阴道分泌液、,乳汁、唾液、脑脊液等体液中,传播途径：,性行为：同性或异性间血行传播：带,HIV,的血制品、手术、污染注射器（吸毒）母婴垂直传播、哺乳,（,1,）,HIV,侵入免疫细胞,：,gp120,gp41 HIV,融合肽,巨噬细胞 树突状细胞 神经胶质细胞,受体,:CD4,辅助受体,:CXCR4,和,CCR5,4,、,AIDS,发病机制,HIV,包膜蛋白,CD4+T,细胞,（,2,）,HIV,损伤免疫细胞的机制,1.CD4+T,细胞,:,数量下降、功能受损，,CD4+/CD8+T,比值倒置,HIV,直接杀伤,HIV,间接杀伤,HIV,诱导细胞凋亡,2.B,细胞：功能紊乱、抗体应答下降,HIV,可多克隆激活,B,细胞，表现为高免疫球蛋白血症，并产生多种自身抗体,3.,巨噬细胞：功能抑制、,HIV,庇护,HIV,感染后在细胞内复制，但不杀死细胞,使得巨噬细胞成为,HIV,的重要庇护所，并可将病毒播散至其它组织,4.,树突状细胞：数量减少、功能下降、,HIV,储存,5.NK,细胞：数量不变、细胞因子减少,（,3,）,HIV,免疫逃逸机制,表位序列变异：病毒包膜蛋白一些区段有高度变异性，致使不断出现新抗原而逃逸免疫系统的识别,树突状细胞：,DC,表面的,HIV,受体能特异性、高亲和力的与,gp120,结合，使,DC,包裹病毒颗粒，导致,HIV,免于失活和被吞噬,潜伏感染：病毒基因整合位于染色体，细胞可以不表达或少表达病毒抗原，使宿主细胞长期呈,“,无抗原,”,状态,（三）,HIV,诱导的机体免疫应答,中和抗体；,CTL,杀伤感染靶细胞；分泌细胞因子：无症状期,Th1,为主，症状期,Th2,为主,（四）临床分期及免疫学特征,急性病毒血症期：,潜伏期或无症状期：,症状期,AIDS,期,流感样症状、外周血病毒（），具有传染性,10,年或更长，体内有,HIV,增殖，,CD4+T,细胞缓慢减少,HIV Ab(+),HIV,大量复制，免疫系统进行性损伤，出现,AIDS,相关征候群，进行性加重,血浆中稳定检出较高水平,HIV,，,CD4+T,细胞大幅度减少，各种,机会性感染,，恶性肿瘤，神经系统疾病,机会性感染,：,为死亡的主要原因,白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、带状疱疹病毒、新型隐球菌、鸟型结核杆菌、鼠弓形虫等,恶性肿瘤,Kaposi,肉瘤、,B,细胞淋巴瘤等,神经系统疾病,1/3,病人可出现，如爱滋病性痴呆,卡氏肺胞虫肺炎,Kaposis,肉瘤,鹅口疮,（五）,AIDS,的免疫学诊断,抗原检测,P24,抗体检测,CD4+T,计数,HIV,核酸检测,急性期与症状期,全程,免疫系统损害状态,早期诊断,（六）,AIDS,的预防和治疗,1),切断传播途径：,不洁性接触、吸毒注射器、医源性,“,ABC”,节制,(Abstinence),、对性伙伴忠诚,(Be faithful to a single partner),以及使用安全套,(Condom use),2),发展疫苗：,3),药物：,核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,“鸡尾酒疗法”,