病毒性肝炎新进展1感染病学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,汕大医学院第一附属医院感染科,*,病毒性肝炎诊疗新进展,汕大医学院第一附属医院感染科,概 述,定义,：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。,临床上以疲力、食欲减退、肝肿大、肝功能异常，为主要表现。部分病例出现黄疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易发展为慢性肝炎或肝硬化和肝癌。,HGV、TTV致病性尚未明确,。,其他病毒如CMV、EBV、单纯疱疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特点，分别称之为CMV肝炎、EBV肝炎等。,汕大医学院第一附属医院感染科,Transission Channel:,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。,乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，,Consequence:,乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过,并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,汕大医学院第一附属医院感染科,一、病原学,甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）,乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）,丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）,丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）,戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）,其它：庚型肝炎病毒（hepatitis G virus，HGV）,输血传播病毒（transfusion transmitted virus，TTV）,汕大医学院第一附属医院感染科,甲型肝炎病毒（电镜）,形态结构,：,微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒属，,球形，,27nm-28nm,无包膜。,为单股线状RNA，7478bp组成。,汕大医学院第一附属医院感染科,甲肝病毒（HAV）,生物学特性,：人、狨猴及黑猩猩易感。在细胞培养中不引起细胞病变或死亡。,稳定性,：抵抗力强，耐受56,。,C 30分，室温1周。在干粪中25能存活30d，在贝壳类、污水、泥土中存活数月。,煮沸5min全部灭活，70%乙醇25,。,C 3分 可部分灭活。,HAV复制,：在肝细胞内复制。,HAV分型,：,一个血清型和一个抗原抗体系统,。,故甲肝诊断试剂与甲肝疫苗全球通用。,汕大医学院第一附属医院感染科,中,表面,抗原,核壳体,DNA,多聚酶,被膜,基因组,DNA,小,表面抗原,RNA,引物,大,表面抗原,HBV,模式图,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV基因组,(重点),HBV基因组,：即不完整的双股环状DNA，3200bp,长链又称负链（L），短链称为正链（S）。,在L链上有4个开放读码框架区（ORF）：S区、C区、P区和 X区。,S,区,：编码外膜蛋白（即,HBsAg,）；,C,区,：分为前,C,区：编码,HBeAg,；,C,区：编码核心蛋白（即,HBcAg,）；,P,区,：编码,DNA,多聚酶（,DNAp,）；,X,区,：编码,X,蛋白，与肝癌（,PHC,）,的发生有关。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV 基因及表达产物,HBsAg,HBV DNAp,HBxAg,HBeAg,HBcAg,pre-c区,C区,S区,P区,X区,汕大医学院第一附属医院感染科,核心基因,乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的产生,汕大医学院第一附属医院感染科,脱外壳,HBV抗原抗体的临床意义,HBsAg,:感染标志，最早出现。,成人暴露,HBV,后最早,12W,，,最迟,1112W,在血清中首先出现。,急性自限性,HBV,感染时,HBsAg,持续,16,周，最长,20,周,在慢性患者和无症状携带者中可持续存在多年。,主要存在于血液、精液等各种体液中。,共有,10,个亚型。主要是,adr,、,adw,、,ayr,、,ayw,等。我国以,adr,、,adw,为主。有,8,个基因型（,AH,）。,抗,HBs,：,是保护性抗体，见于注射疫苗或自然感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBcAg,:,主要存在于肝细胞内和病毒核心。血液中的HBV颗粒经去污剂处理后可检出HBcAg。一般不做。,是病毒复制及传染性强的标志。,抗-HBc,：是HBV感染的标志之一。,窗口期,：,HBsAg已消失，但抗HBs尚未出现，只检出抗HBc。,低滴度：过去感染，,高滴度：HBV有复制。,抗HBc-IgM:急性期或慢肝急性发作期。,抗HBc-IgG出现晚，可保持多年，过去感染。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg,:,HBV复制和传染性强的标志。,在HBsAg出现后才出现，并现于HBsAg消失。,注意,：前C区变异时不表达HBeAg,但仍然有HBV复制。,抗HBe,：,HBV复制减少或停止。,HBeAg消失后出现。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV的分子生物学标记：,HBV DNA,：病毒复制、传染性强的最直接、特异的指标。,定量检测，在抗病毒治疗中是判断药物疗效的最重要指标,病毒量与肝炎进展、肝硬化和肝癌的发生密切相关,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV,标志物的俗称,“大三阳”,：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）,“小三阳”,：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）,“大小三阳”,：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-,HBc（+）,“小二阳”,：HBsAg、抗-HBc（+）,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV慢性感染自然史：,免疫逃避,HBeAg+ve,HBeAgve,ALT,HBV-DNA,非活动状态,HBeAg阴性,慢性活动性肝炎,HBeAg 阳性慢性乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,治疗,治疗,监测,监测,10,9-10,cp/ml,10,7-8,cp/ml,10,5,cp/ml,1020,6780,Anna Lok,AASLD guideline 2007,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV,稳定性,：HBV抵抗力较强，煮沸10min，高压 蒸汽消毒或65,。,C10h可灭活。戊二醛、过氧乙酸、碘伏均有较好消毒效果。,汕大医学院第一附属医院感染科,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶,HBV DNA序列易发生变异,S区变异：HBsAg亚型转变及血清,HBsAg阴性CHB,P区变异：HBV复制停止，YMDD变异,X区变异：HBxAg合成障碍,前C区变异：,HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,汕大医学院第一附属医院感染科,丙型肝炎病毒（HCV）,HCV为RNA病毒，属黄病毒属，感染后血清中浓度很低。,HCV基因结构（见图）。,HCV易发生变异。HCV具有显著的异质性，HCV基因组各区间变异程度有很大差别。,有若干个基因型和亚型。,基因型分布具有明显地域性。,我国主要为1b型。,氯仿、甲醛6h及6010h可使HCV灭活。,仅人和黑猩猩对HCV易感。,汕大医学院第一附属医院感染科,准种（,quasispecies,）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。,HCV,为单股正链,RNA,病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,hypervariable,region,capsid,envelope,protein,protease/helicase,RNA-dependent,RNA polymerase,c22,5,core,E1,E2,NS2,NS3,33,c,NS4,c-100,NS5,3,丙型肝炎病毒的基因结构,核衣壳蛋白,胞膜蛋白,蛋白酶/螺旋酶,RNA多聚酶,高变区,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV的抗原抗体系统：因为HCV在血中浓度很低，一般血清中测不出HCVAg。,抗HCV无保护性，阳性说明HCV感染，可能有传染性。约20%的感染者不出现抗HCV。,HCV-RNA：复制及有传染性的标志。,HCV感染易转为,慢性感染,。,HCV,汕大医学院第一附属医院感染科,HCV,的特性,黄病毒科,1,有包膜,2,单股正链 RNA(9.6 kb),1,3,3000 氨基酸组成的多聚蛋白,3,RNA 聚合酶缺乏校正功能,4,准种,4,T,:,2.7 小时,2,每日复制量：,10 兆(10,12,)病毒颗粒,2,1.Purcell RH.NIH Consensus Conference on Hepatitis C.1997.2.Neumann AU et al.,Science,.1998;282:103-107.3.Rosenberg S.,J Mol Biol,.2001;313:451-464.4.Lauer GM,Walker BD.,N Engl J Med.,2001;345:41-52.,HCV电镜照片,汕大医学院第一附属医院感染科,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al.,Semin Liver Dis,.1999;19(suppl 1):103-112,.,HCV,生活周期,汕大医学院第一附属医院感染科,Symptoms,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Hepatitis C Virus Infection,Typical Serologic Course,Titre,Months,Years,Time after Exposure,汕大医学院第一附属医院感染科,丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是一种缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助方可复制及表达抗原。,HDV只有一个抗原抗体系统。用ELISA或RIA法可检出总抗-HDV。,当HDV处于复制状态时，可在肝细胞、血液、体液中检出HDV-RNA。,共同感染,（co-infection)：同时感染两种或两种以上病毒。,重叠感染,(super-infection)：已经感染一种病毒，在此基础上又感染新的病毒。,汕大医学院第一附属医院感染科,HBsAg,RNA,antigen,丁型肝炎病毒,Hepatitis D(Delta)Virus,汕大医学院第一附属医院感染科,anti-HBs,Symptoms,ALT Elevated,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV Coinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,汕大医学院第一附属医院感染科,Jaundice,Symptoms,ALT,Total anti-HDV,IgM anti-HDV,HDV RNA,HBsAg,HBV-HDV Superinfection,Typical Serologic Course,Time after Exposure,Titre,汕大医学院第一附属医院感染科,戊型肝炎病毒（HEV）,HEV为一单股正链RNA病毒。,HEV只有1个血清型和2个亚型（缅甸型、墨西哥型）。,猪可能是人类传染源带有HEV，（人兽共患疾病）;,HEV主要在肝细胞内复制,通过胆汁排出,并持续存在至ALT恢复正常。,抗HEV-IgM与IgG在血清中基本上同步出现，可用于现症感染的诊断。,汕大医学院第一附属医院感染科,戊型肝炎病毒,Hepatitis E Virus,汕大医学院第一附属医院感染科,Symptoms,ALT,IgG anti-HEV,IgM anti-HEV,Virus in stool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Hepatitis E Virus Infection,Typical Serologic Course,Titer,Weeks after Exposure,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎的流行病学,1、传染源,2、传播途径,3、易感人群,传染源,传播途径,易感人群,汕大医学院第一附属医院感染科,1、传染源,患者,：甲、乙、丙、丁、戊,病毒携带者,:乙、丙、丁。,甲肝,：起病前,2,周和起病后,1,周粪便中,HAV,的数量最多。发病后,3,周一般无传染性。,戊肝,：起病前,9,天至起病后,8,天粪便中可检出,HEV,，,一般发病后,23,周无传染性。,乙肝、丁肝和丙肝,：慢性患者和病毒携带者是主要传染源，传染性的大小取决于病毒复制状态。,急性丙肝,50%,以上转为慢性，因此慢性患者是丙肝的主要传染源。,汕大医学院第一附属医院感染科,2、传播途径,粪-口途径,：HAV、HEV。,体液传播,：HBV、HCV、HDV的主要传播途径。包括输血、性接触、静脉药瘾、生活密切接触等。,母婴传播,：HBV、HCV。母体通过胎盘、分娩、哺乳、喂养等方式将病原微生物尤其是病毒垂直传播给婴幼儿的传播方式。,性接触,：HBV、HCV。,医源性途径,：HBV、HCV、HDV（？）,汕大医学院第一附属医院感染科,3、易感性,人群普遍易感。,HAV：感染后一般认为可终身免疫。,HEV：感染后很少再患。,HBV,：,感染多发生在婴幼儿及青少年，成人多为慢性或潜伏性感染，我国半数人可检出抗-HBs。,HCV：尚不完全明了其免疫情况。,HDV：尚不完全明了其免疫情况。,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,流行特征,散发：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV,爆发：HAV、HEV、HCV（采血导致）,季节分布：HAV（秋冬季）；HEV（夏秋季）,HBV、HCV、HDV无季节性；,地理分布（见图）,汕大医学院第一附属医院感染科,Adapted from Brown RS.Epidemiology and Natural History of Hepatitis C.Presented at:ACG Clinical Implications meeting;April 6,2000;Dallas,TX.,NIH Consensus Development Conference Statement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.,Davis GL et al.Gastroenterol Clin North Am.1994;23:603.,Koretz RL et al.Ann Intern Med.1993;119:110.,Takahashi M et al.Am J Gastroenterol.1993;88:240.,丙肝,(HCV)的疾病转归,急性丙肝,等待肝移植,慢性丙肝,60%-85%,肝硬化,20%-50%,肝功能衰竭,20%,肝癌,20%,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎的发病机制,汕大医学院第一附属医院感染科,急性肝炎的发病机制(以HBV为例),特异性免疫引起的肝损伤：主要由CTL引起，TH,1,/TH,2,细胞系、细胞因子等亦参与。,非特异性肝损伤：炎性细胞因子等引起。,其他肝炎病毒一般认为是通过免疫介导损伤所致，而不是病毒对肝细胞的直接损伤。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝细胞损伤机制,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎的发病机制,（,以HBV为例）,损伤机制,：免疫介导,慢性化机制,：,免疫耐受,病毒因素,机体因素,汕大医学院第一附属医院感染科,病理生理,肝性脑病,：,肝硬化或重型肝炎所导致的不同程度的神经精神症状。,主要有以下几种可能原因,：,1、,氨中毒学说,：血氨及其他毒性物质蓄积,导致脑细胞功能异常，引起昏迷。,2,、,氨基酸比例失调,：支链,/,芳香族氨基酸比例,。,3,、,假性神经递质学说,：芳香族氨基酸进入,CNS,，,转变为类似多巴胺或去甲肾上腺素结构的假递质，致,NS,传导障碍,4,、其他诱发,因素：如电解质紊乱，出血，感染等,。,汕大医学院第一附属医院感染科,病理生理,出血,：,主要原因,（1）,肝脏合成凝血因子减少;（2）血小板减少;（3）DIC时凝血因子和血小板进一步消耗等。,急性能肾功能不全,（肝肾综合症）:功能性肾衰,一旦出现则极难纠正。主要表现为少尿，无尿，氮质血症。肝硬化或重型肝炎的严重并发症,。,肝肺综合症,：慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎出现的以低氧血症、呼吸困难甚至晕厥与昏迷为主的一组临床综合征。,产生的根本原因是：肺内毛细血管扩张，出现动-静脉分流。,汕大医学院第一附属医院感染科,病毒性肝炎临床类型,急性肝炎,：急性黄疸型,急性无黄疸型,重型肝炎,:急性重型肝炎,亚急性重型肝炎,慢性重型肝炎,淤胆型肝炎,：,肝炎后肝硬化,慢性肝炎,：轻度,中度,重度,汕大医学院第一附属医院感染科,急性肝炎（acute hepatitis）,（以急性黄疸型肝炎为例）,潜伏期,：甲肝30天（5-45天）；乙肝70天（30-180天）；丙肝50天（15-150天）；戊肝40天（10-70天）；丁肝尚未确定。,黄疸前期,：,起病急，畏寒、发热，,食欲不振、厌油、恶心、呕吐，尿色加深似浓茶色。（类似感冒样症状），肝功能异常。,黄疸期,:,发热减退，消化道症状减轻，皮肤巩膜出现黄疸、肝大、脾大。部分患者有陶土便和皮肤瘙痒。,恢复期,:,黄疸渐消退，症状减轻至消失。肝功逐渐恢复正常。,急性无黄疸型肝炎,：,除了无黄疸外，同急性黄疸型肝炎的表现。,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎,（chronic hepatitis）,轻度,：,病程半年以上。反复乏力、纳差、肝区不适，可有脾大。,ALT反复或持续升高。肝活检仅有轻度病理改变。,中度,：,症状明显。肝肿大，质地中度。可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张或肝面容；脾肿大等。肝功持续异常，可出现黄疸，尤其血浆蛋白改变（A/G）明显。或伴有肝外器官损害，自身抗体。,肝活检有活动性肝炎的病理改变。,重度：,除上述改变外，还有早期肝硬化或代偿性肝硬化的表现，可出现腹水。,汕大医学院第一附属医院感染科,重型肝炎（severe type hepatitis）,急性重型肝炎,（暴发性肝炎，,fulminant hepatitis,）,急性黄疸性肝炎起病，病情发展迅速，极度乏力、频繁恶心呕吐；,两周内出现肝性脑病症状（嗜睡、睡眠颠倒、烦躁不安、神志不清、昏迷，脑水肿或脑疝）；,黄疸迅速加深，,肝脏进行性缩小，,有出血倾向（皮肤粘膜瘀点瘀斑、，消化道、阴道出血）,中毒性鼓肠，,急性肾功能不全（肝肾综合症）,汕大医学院第一附属医院感染科,重型肝炎,亚急性重型肝炎,：,既往否认肝炎病史，急性黄疸性肝炎起病，,两周以上半年以内出现肝性脑病,，症状同急性重型肝炎。,慢性重型肝炎,：在,慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化）基础上,出现持续高黄疸、出血倾向、中毒性鼓肠、腹水或肝性脑病。,汕大医学院第一附属医院感染科,特殊人群的肝炎特点,小儿肝炎,：隐性感染、无症状携带者多见，,症状轻、无黄疸型多见；,老年肝炎,：黄疸发生率高，程度深，持续时间长；,淤胆多见，合并症多；重型肝炎多，,病死率高。,妊娠期肝炎,：消化道症状重，产后大出血多见，,重症肝炎比例高，病死率高，,对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查,一、,肝功能检查,1.血清酶检查,：,丙氨酸转氨酶（ALT）,是非特异性肝损害指标。,ALT明显，提示肝细胞损害。,慢性肝炎ALT可反复，成为肝损害的唯一表现。,天门冬氨酸转氨酶（AST），肝损害指标，主要存在于心、肝细胞内，特异性较ALT低；,汕大医学院第一附属医院感染科,2.白蛋白（A）,：,肝脏是制造白蛋白的唯一场所。半衰期长,慢性肝炎和肝硬化：白蛋白（A），球蛋白（G）。,重型肝炎：A,急性肝炎：无明显变化。,3.凝血酶原时间（凝血酶原活动度）检测,超过正常对照3秒，或PTA70%为异常；,40%提示重型肝炎；,20%提示预后不良；,10%死亡。,汕大医学院第一附属医院感染科,间接胆红素,脂溶性，不能透过肾小球滤过膜,直接胆红素,肠肝循环,尿胆原,RBC,梗阻时,水溶性，可透过肾小球滤过膜,尿胆元,尿胆红素,胆红素代谢示意图,汕大医学院第一附属医院感染科,3.胆红素,肝细胞受损时，直接胆红素和间接胆红素，尿胆红素和尿胆元均。,血清胆红素程度与肝细胞受损在一定范围成正比。,但是，在肝内瘀胆时，类似于梗阻。,在肝衰竭时，出现,酶胆分离,现象。,D-Bili,I-Bili,U-Bili,U-Bli,肝细胞性,梗阻性,溶血性,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查,肝炎病毒标志物检测（常用方法,),HAV,：测抗HAV-IgM；HAV RNA,HBV,:,测“两对半”，HBV-DNA；,HCV,:测抗HCV，HCV-RNA；,HDV,:测HDVAg、抗HDV和抗HDV-IgM；,HDV RNA,HEV,:测抗HEV-IgG、IgM；HEV RNA,汕大医学院第一附属医院感染科,实验室检查,肝组织活检,：判断病变程度和阶段及预后。,影像学检查,：X线、B超、CT、MRI 有助于,鉴别诊断,内镜检查,：,汕大医学院第一附属医院感染科,诊断,流行病学资料,：,密切接触史；输血注射史；既往肝炎史,临床诊断,：临床表现和体征,临床类型,炎症和纤维化分级,肝功能分级(Child-Pugh分级）,病原学诊断,：,病理诊断,：,汕大医学院第一附属医院感染科,鉴别诊断,黄疸鉴别,：,肝细胞性黄疸,：,各种原因引起的肝细胞损伤，ALT，直胆、间胆。,溶血性黄疸,:,溶血的原因(血型不合、自身免疫、先天性红细胞异常）,贫血的表现和体征以及溶血的实验室 检测证据,肝外梗阻性黄疸,：,结石、肿瘤，ALT正常或略，皮肤瘙痒，陶土便。影象学检查显示：肝内外胆管扩张。,汕大医学院第一附属医院感染科,其他原因引起的肝炎,：,其他病毒：,EBV,、,CMV,等,感染中毒性,药物性,酒精性与非酒精性脂肪肝,遗传性：,Wilson,病、血色病、糖原累积症等,鉴别诊断,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性乙型肝炎自然病程,急性感染,慢性,肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,恢复,静止,代偿性肝硬化,慢性携带状态,进展性,失代偿性肝硬化,死亡,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗,目前以护肝、降酶和抗病毒治疗。,以休息、营养为主，辅以适当药物治疗,。,避免饮酒、过度劳累和损肝药物,急性肝炎,以一般护肝、降酶及对症治疗为主。,清淡饮食，足够热量、蛋白质和维生素。,急性丙肝则主张用IFN联合利巴韦林治疗可减少转变为慢性,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性肝炎治疗,对症及支持治疗,：,注意休息，动静结合，补充蛋白质和维生素，保肝降酶药物（注意：勿用药过多，否则增加肝脏负担）,抗病毒治疗,：,公认的抗病毒药物：,干扰素,:,有抗病毒活性和免疫调节活性。,-HBV,、,HCV,拉米夫定（贺普丁）,（,lamivudine,3TC),阿德福韦（贺维力）（,adevuvir,),恩替卡韦（博路定）,(,enticavir,),替诺福韦（,Tenovuvir,）,抑制,HBV-DNAP,的活性而抑制,HBV-DNA,复制。,免疫调节：,干扰素、胸腺肽等,减轻肝脏炎症，防止纤维化,等,肝移植：,适用于终末期肝病,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的总体目标,最大限度地长期抑制或消除HBV，,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，,延缓和阻止疾病进展，,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,汕大医学院第一附属医院感染科,我国用于慢性乙型肝炎治疗的药物,基因名,商品名,美国获准用于治疗慢性乙型肝炎的日期,重组干扰素,-2b,干扰能,1992,拉米夫定,贺普丁,1998,1999,阿德福韦酯,贺维力,2002,2005,恩替卡韦,博路定,2005,2006,替比夫定,素比伏,2006,2007,聚乙二醇化干扰素-2a,派罗欣,2005.5.13,聚乙二醇化干扰素-2b 被FDA和SFDA批准 2007年,汕大医学院第一附属医院感染科,干扰素的作用机制及注意事项,干扰素的作用机制：,1.,诱导宿主细胞产生2，5寡核苷酸酶，可降解病毒mRNA；,2.诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，阻止病毒感染和复制；,3.诱导宿主细胞表达MHC I 型抗原，增强CTL的识别和杀伤作用。,使用干扰素指征：,HBV复制；肝炎活动；HBV DNA含量低；无重叠感染,干扰素的禁忌症：肝硬化失代偿期；心、肝、肾功能不全；自身免疫性疾病,不良反应：流感样症状；白细胞下降；全身酸痛等,汕大医学院第一附属医院感染科,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg阳性病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBeAg阴性病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV 肝硬化病人的治疗流程,汕大医学院第一附属医院感染科,HBV,耐药变异面临的挑战,变异是病毒重要生物学特征之一,慢性,HBV,感染者体内每天可产生,10,1113,个病毒体,复制过程中,DNA,多聚酶可发生错误导致病毒,DNA,中出现核苷错误配对,HBV DNA,每个复制循环中每,10,000,个碱基对可发生,1,个核苷错误，因而形成,HBV,突变株：,可能改变了宿主对病毒的免疫反应,可能增强了病毒的复制能力,1,Carman WF,London:Churchill Livingstone,1998;141-172,汕大医学院第一附属医院感染科,不同核苷类药物主要耐药位点,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,汕大医学院第一附属医院感染科,耐药处理,加用药物,拉米夫定,优选加用替诺福韦，次选阿德福韦（B1）,阿德福韦 替换成替诺福韦，加用第二种无交叉耐药的药物,N236T突变：加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定或换成替诺福韦,A181T/V突变：加用恩替卡韦或换成替诺福韦（B1),替比夫定 优选加用替诺福韦，次选加用阿德福韦，长期安全性未知,恩替卡韦 加用替诺福韦，安全性未知（C1）,耐受药物,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗失败,初始无应答,顺应性病人可能耐药（B1）,阿德福韦在核苷类中最常见(10-20%)，迅速转换成替诺福韦和恩替卡韦（B1）,部分病毒学应答,换成抗病毒效力强的药（A1）,加用无交叉耐药的药（C1）,病毒学突破,早期确诊病毒耐药（A1）,加用第二种无交叉耐药的药物,汕大医学院第一附属医院感染科,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,耐药突变的患者比例（%）,0,20,40,60,80,1年,2年,3年,4年,5年,“初治患者”,阿德福韦替换,加用阿德福韦,恩替卡韦替换,耐药突变的患者比例（%）,0,10,20,30,40,1年,2年,3年,基线,“LAM耐药患者”,药物耐药变异情况比较,80,60,40,20,40,30,20,10,汕大医学院第一附属医院感染科,诊断治疗失败的原因,治疗失败的定义,血清HBV DNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳,1.0 log,排除非HBV相关的导致治疗失败的原因,依从性,患者个体的代谢因素?,通过HBV变异株的检测确定耐药的发生,识别变异株有利于确定后续的治疗策略,(交叉耐药),1.Locarnini et al.Antivir Ther.2004;9:679-693.,2.Brunelle et al.Hepatology.2005,;41:1391-1398.,汕大医学院第一附属医院感染科,里程碑式的前瞻性研究：,试验证实贺普丁可延缓肝硬化进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(,P,=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55,Liaw YF,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.,LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,17.7%,7.8%,*,疾病进展：,Child-Pugh评分增加2分，BSP,，,肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,汕大医学院第一附属医院感染科,试验,3年数据证实：,贺普丁显著降低肝癌发生率,3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(,P,=0.047)发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51,Liaw YF,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2005:25;472-489.,LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,7.4%,3.9%,汕大医学院第一附属医院感染科,随访,10年数据证实：,贺普丁长期治疗组织学明显改善，显著延缓疾病进展,所有患者入选时肝组织学显示，,Ishak纤维化评分4,随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查,12例（75%）达到组织学改善,3例（18.8%）肝纤维化完全逆转,基线(n=16),随访末(n=16),P,值,HAI肝脏炎症活动指数,7.13.2,1.11.4,2 000IU/mL,HBV DNA可检出,EASL 2012,只要可检出,HBV DNA就应该治疗,即使,HBV DNA很低，也要治疗,AASLD 2012,HBV DNA 2 000 IU/mL or HBV DNA 2 000 IU/mL,ALT,HBV DNA可检出,汕大医学院第一附属医院感染科,丙肝的治疗目标,清除体内的HCV，获得SVR,改善肝脏组织学,阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌,延长生存期,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗指征,所有慢性HCV感染者都需要治疗,病人分类：,ALT异常,ALT正常（肝活检示活动性病变，需要治疗）,治疗后复发/无应答病人,1,.,NIH HCV consensus 2002,汕大医学院第一附属医院感染科,慢性丙型肝炎标准治疗,12KD-聚乙二醇干扰素,-2b,(按体重给药，1.5g/kg/周),40KD-聚乙二醇干扰素-2a,(固定剂量，180 g/周),普通干扰素 3百万6百万单位,干扰素联合利巴韦林（0.8-1.2/d）,可加用特拉匹韦或博赛匹韦,疗程6-12月,汕大医学院第一附属医院感染科,治疗,重型肝炎,原则：,去除诱因，保护残存肝细胞功能，促进,肝细胞再生，防治并发症。,一般对症和支持治疗,:,绝对卧床休息，,低蛋白饮食，减少肠道氨的来源。,补充热量和电解质。,汕大医学院第一附属医院感染科,对症治疗,1.,肝性脑病的防治：,氨中毒的防治：,减少氨的来源低蛋白饮食；,酸化肠道口服乳果糖；,抑制肠道细菌生长抗菌药物；,驱除血氨精氨酸、乙酰谷酰胺,针对假递质,：左旋多巴口服或静点,针对氨基酸失衡,：静点支链氨基酸250750ml/天,防治脑水肿,：脱水剂、白蛋白、新鲜血浆,汕大医学院第一附属医院感染科,2.出血的防治,：止血药、,输注新鲜血浆、全血、血小板等；,3.,肝肾综合症的防治,：,避免引起血容量降低的各种因素,扩血容量输白蛋白、血浆、低分子右旋糖酐,增加肾血流量多巴胺、前列腺素E2，必要时用速尿。,出现少尿或无尿时，按肾功能不全的原则处理,4.感染,：一旦怀疑有感染，针对可能的感染给予抗菌药物。应用高效、广谱杀菌药物，联合应用。,5.促进肝细胞再生,：促肝细胞生长因子；肝细胞移植,6.肝移植或肝细胞移植,：对肝衰竭、晚期肝硬化和癌变患者,7.人工肝支持系统,：人工肝替代治疗，为肝细胞再生或肝移植争取时间。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝衰竭的抗病毒治疗,1抗病毒治疗：鉴于大部分重型乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制，宜进行抗病毒治疗。,一般主张根据HBV DNA 定量结果进行，选择药物有核苷类似物拉米夫定及膦甲酸钠等。,由于过强免疫反应所致肝细胞坏死的同时，常伴明显的病毒清除；或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低，但仍进行抗病毒治疗。,对HBeAg 阳性者HBV DNA10,4,拷贝/ml、HBeAg 阴性者HBV DNA10,3,拷贝/ml 者，亦可酌情行抗病毒治疗。,汕大医学院第一附属医院感染科,肝衰竭的抗病毒治疗,表 拉米夫定治疗后重型肝炎患者转归情况,例 数,治愈或好转（%）,无效或死亡（%）,495（对照组）,291（58.8）,204（41.2）,541（治疗组）,389（71.9）,152(28.1),汕大医学院第一附属医院感染科,拉米夫定不仅使这类病人的生存期延长，生活质量改善，而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。,恩替卡韦,成为目前重型乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗的首选药物，,恩替卡韦具有强效快速抑制HBV-DNA 的优点，可通过迅速抑制因宿主过强免疫反应所致肝细胞坏死。,肝衰竭的抗病毒治疗,汕大医学院第一附属医院感染科,乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见,1在常规综合治疗的基础上使用抗病毒治疗：,由于乙肝肝功能衰竭的发病机理十分复杂，由多种致病因素互相作用结果，抗病毒治疗应在综合治疗（包括人工肝支持系统和肝移植）的基础上使用，才能收到更好的疗效。,2应早期、及时应用有效的抗病毒药：,乙肝肝功能衰竭病情凶险，发展迅速、病死率很高，应早期、及时应用有效的抗病毒药，迅速有效地抑制HBV 和改善肝功能和肝组织病变，才能减轻及阻断疾病的进展。,汕大医学院第一附属医院感染科,3放宽抗HBV 治疗的指征：,乙肝肝功能衰竭患者血清HBV DNA 水平不高，甚至检测不出，但肝细胞内仍有HBV 复制，使病变进展，因此，尽可能最大限度抑制HBV 复制。不仅对HBV DNA 阳性者，而且对血清HBsAg 阳性，血清HBV DNA阴性者，亦应抗HBV 治疗。,4应选用强效、速效的抗HBV 药：,建议首选恩替卡韦或拉米夫定治疗。,对慢性失代偿期乙肝肝硬化和慢性乙肝肝功能衰竭患者须长期治疗，不宜轻易停药。,对肝功能衰竭患者，不宜应用干扰素治疗。,乙肝肝功能衰竭抗病毒治疗的原则及意见,汕大医学院第一附属医院感染科,淤胆型肝炎,肾上腺糖皮质激素强地松、地塞米松等,熊去氧胆酸、思美泰（蛋氨酸腺苷）,血浆置换,中医中药,汕大医学院第一附属医院感染科,预防,甲肝、戊肝,：,注射甲肝疫苗，免疫球蛋白,把好“病从口入”关,乙肝、丙肝、丁肝,：,新生儿和易感者接种乙肝疫苗（10ug，0、1、6月）,减少或不输血、注射，提倡使用一次性注射用具,严格筛选鲜血员，阳性者不得鲜血,对HBsAg母亲生的新生儿注射乙肝疫苗和抗乙肝,免疫球蛋白,汕大医学院第一附属医院感染科,