治疗慢性心功能不全的药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,治疗充血性心力衰竭药,Drugs Used in Congestive Heart Failure,第一节概述,充血性心力衰竭,congestive heart failure,，,CHF,由于不同原因引起的心脏损害，导致心排血量减少和心室充盈压升高，是以组织血液灌注不足及肺循环和（或）体循环淤血为主要特征的综合征。,慢性心功能不全症状,动脉系统供血不足：,CO,倦怠、乏力,肺充血,呼吸困难（劳力性、端坐）,肝淤血,上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化,消化道淤血,食欲 、恶心、呕吐,肾脏淤血,蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,一、,CHF,时心肌的功能和结构变化,1,、功能变化,影响心功能的因素：,收缩性,（,Ca,2+,收缩性 ）,前负荷,（心室肌在舒张末期所承受的,压力，即左室舒张末压）,后负荷,（泵血阻力）、,耗氧量,、,心率,收缩功能障碍（心肌收缩性）,舒张功能障碍,（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）,血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指,数、心室压、,dp/dt,max,；左、右室舒张末压、右房压）,.,2,、,结构变化,心肌细胞凋亡和,/,或坏死（心肌细胞数量）,心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增,加，心肌组织纤维化,心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态,和功能改变）,二、,CHF,神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）,1,、,交感神经系统激活,NE,浓度升高：胞内,Ca,2+,心肌损伤,血管收缩（后负荷）,心率（耗氧量 ）,2,、,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,（,RAAS,）,激活,Ang,浓度增高（循环与局部组织）：收缩血,管、促,NE,释放，促,ET-1,生成，生长因子表达，,心肌肥厚、醛固酮分泌,3,、精氨酸加压素增多：,收缩血管,四、,CHF,药物治疗的演变,心肾模式（洋地黄和利尿药，,40,60,年代）,心循环模式（强心，利尿,+,扩血管药，,70,80,年代）,神经内分泌综合调控模式（,受体阻断药，,ACE,抑,制药，,AT,1,拮抗药，醛固酮拮抗药，,90,年代,）,现代治疗目标,：,缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，,延长寿命，降低病死率和提高生活质量,五、治疗,CHF,药物的分类,1,、强心苷类：,地高辛,等,2,、血管紧张素转化酶抑制药：,卡托普利、依那普利,等,3,、血管紧张素,（,AT,1,）受体拮抗药：,氯沙坦,等,4,、利尿药 ：,氢氯噻嗪、呋塞米,5,、血管扩张药：,硝酸异山梨酯、肼屈嗪,等,6,、,受体阻断药 ：,普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔,等,7,、其他（非强心苷类正性肌力药）：磷酸二酯酶抑制药（,米力农、维司力农,等）、,受体激动药 等,第二节 常用药物,强心苷类,（,Cardiac glycosides,，,1775),来源于植物,洋地黄毒苷,地高辛,毛花苷,-C,毒毛旋花子苷,-K,化学结构,强心苷,=,苷元,糖,甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖,构效关系,1.,苷元,：是强心苷作用的关键部位,C3,位,羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为,构型失效,C14,位,羟基（强心必需,),C17,位,不饱和内酯环（打开，被饱和失效）,甾核上“,OH”,数目影响药动学（,OH,多 极性高）,毒毛花苷,-K,（,4,个,“,OH,”,）速效、短效,洋地黄毒苷（,1,个,“,OH”,）慢效、长效,数目 作用加强,稀有糖 维持久,2.,糖,一、药理作用,(,一）对心脏的作用,1.,正性肌力作用,（,positive inotropic action),直接作用于心脏（在体、离体、体外培养,细胞）收缩加强、敏捷,表现：,心脏左室压力上升最大速度（,dp/dtmax,),心肌最大收缩速率,(,Vmax,）收缩速,度加快（敏捷）,左室功能曲线左移、上升（见图）,结果：,（,1,）衰竭心脏输出量,衰心 心收缩力,CO,交感张力 外阻,恶性循环，,CO,进一步减少,强心苷,（,2,）不增加/降低心肌氧耗量，衰心工作效率,室壁张力,T=P,(,室内压）,R,(,心室半径）,心率,收缩时间,心肌收缩力,心肌耗氧因素,强心苷,作 功,耗氧量,强心苷作用机制,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶,正性肌力作用：,酶活性部分抑制（约,20,）,Na,Na,-Ca,2+,交换 内,Ca,2+,（,Ca,2+,内流、释放,),中毒机制：,酶活性抑制,30%,中毒,（心律失常）,细胞内失,K,+,最大复极电位,细胞内,Ca,2+,堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性,0,相除极速度、幅度 传导抑制,对心率的影响,减慢,CHF,心率（负性频率）,反射性兴奋迷走神经,直接增敏窦、弓压力感受器和兴奋迷走神经,对心肌电生理的影响,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维,自律性,降低,增高,传导性,减慢,有效不应期,缩短,缩短,4.,对心电图的影响,治疗量：,T,波压低，双相，倒置,ST-T,波呈鱼钩状,P-R,间期延长,（房室传导减慢）,Q-T,间期缩短,（复极加快，浦肯,野纤维、心室肌,APD,缩短）,P-P,间期延长,（心率）,中毒量：,各种心律失常,对神经及内分泌的影响,治疗量,反射性兴奋迷走,N,敏化心肌对乙酰胆碱的反应性及对迷走,N,的直接兴奋作用,降低血浆肾素及,NE,水平，升高心钠素水平,中毒量,直接兴奋交感神经中枢和外周交感神经,兴奋延脑极后区催吐化学感受区,（,二）对肾脏的作用,强心苷,CO,肾血流量,Na,+,-K,+,-ATP,酶（肾小管细胞）,Na,+,重吸收 利尿,抑制,RAAS,活性,（三）,对血管的作用,正常人,收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，,心衰病人,强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部,血流增加,二、体内过程,洋地黄极性最低、脂溶性最高，吸收好，大多经肝代谢后经肾排出，也有相当一部分经胆道排出而形成肝肠循环，作用维持时间长，属长效强心苷,中效类的地高辛口服生物利用个体差异大。地高辛大部分以原形经肾脏排出，肾功能不良者应适当减量,毛花苷,C、,毒毛旋花子苷,K,脂溶性低，口服吸收甚少，需静脉给药，绝大部分以原形经肾脏排出，显效快，作用维持时间短，属短效类,三、临床应用,1.,CHF,：,增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流,动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高,生活质量。,对,CHF,伴心房纤颤者,疗效最佳,对高血压、先天性心脏病、心瓣膜病等引起的,CHF,疗,效好,对继发于严重贫血、甲亢、,VitB1,缺乏症的,CHF,疗效较差,对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎的,CHF,疗效差且易发生中毒,对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎等左室充盈障碍的,CHF,无效,2.,心律失常,心房颤动：抑制,窦房结，,减慢房室结,传导，减慢心室率,心房扑动：,缩短心房肌,ERP,，,房扑 房颤 心室率,阵发性室上性心动过速,四、不良反应,1,、胃肠道反应：,厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛,2,、神经系统：,头痛、疲乏、眩晕、失眠、谵妄,色视障碍（黄、绿视）,3,、心脏毒性：,快速型心律失常（室早、室颤）、房室传导阻滞、窦性心动过缓,胞内,Ca,2+,后除极触发活动,胞内,K,+,最大舒张电位 自律性,传导 心律失常,强心苷,抑制,Na+-K+-ATP,酶,中毒救治：,1.,停药,2.,血,K,+,应补,K,+,（口服或静滴）,3.,苯妥英钠,（阻止强心苷与受体结合）,利多卡因,4.,心动过缓、传导阻滞,（阿托品）,5.,地高辛抗体,Fab,片段,（中和地高辛）,五、药物相互作用,1,、,奎尼丁,提高地高辛血浓度,（组织置换）,2,、,胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮,提高地高辛血浓度,3,、,苯妥英钠,地高辛浓度,4、,排钾利尿药,可促发强心苷中毒,全效量法,（短期内给全效量，即有 效控制症状的足够剂量，后每日给维持量）,适用于急、重症（少用，中毒率达,20,）,每日维持量给药方法,地高辛,全效量,0.25mg tid2,维持量,0.25mg,/,天,每日维持量,0.25mg,/,天,，,6,7,天达稳态浓度,给药方法,血管紧张素,转化酶抑制药,及血管紧张素,受体拮抗药,一、血管紧张素,转化酶抑制药,（,ACEI),卡托普利,（,captopril,）,依那普利（,enalapril,）,西拉普利（,cilazapril,）,贝拉普利（,benazapril,）,雷米普利（,ramipril,）,血管紧张素原,肾素,Ang,缓激肽,PGI,2,、,NO,ACE,Ang,失活肽 舒血管,抗生长增殖,收缩血管,促,NE,释放,促醛固酮分泌,促,ET-1,分泌,促细胞增殖,ACE,抑制剂,1,、治疗,CHF,的作用机制,ACE,抑制药 抑制循环与局部组织,ACE,Ang,减少缓激肽的降解 缓激肽,扩张血管，降低前后负荷，,CO,扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量,肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量,减少醛固酮释放，减轻水钠潴留,减少,NE,释放和,ET-1,分泌，保护心脏,抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,逆转重构肥厚的机制,Ang,增加心肌细胞内,DNA,、,RNA,含量，增加蛋白合成,Ang,Ang,受体 激活多条信号转导途径,Ang,与,AT,1,结合 激活,PLC,三磷酸肌醇、二酰甘油,细胞内,Ca,2+,激活,C-fos,x,c-myc,促细胞生长,激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子,促细胞生长,激活丝裂原激活的蛋白激酶（,MAPK,）,核蛋白,磷酸化 促细胞生长,2,、,临床应用广泛用于治疗,CHF,改善血流动力学，改善左心室功能,提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚,改善生活质量，降低死亡率,为治疗,CHF,的基础药物，与利尿药、,地高辛合用,二、血管紧张素,受体,（,AT,1,）,拮抗,氯沙坦,（,losartan,）缬沙坦（,valsavtan,）厄贝沙坦（,irbesartan,）,治疗,CHF,作用同,ACE,抑制药,完全阻断,Ang,的作用（,ACE,和糜酶途径）,对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,利尿药,中效能：,噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）,高效能：,呋塞米、托拉塞米等,低效能：,螺内酯、阿米洛利,一、药理作用,水钠排泄 血容量 前负荷,利尿药 钠排泄 胞内,Ca,2+,外周阻力 后负荷,改善心功能，,CO,，缓解淤血症状,二、临床应用,轻度,CHF,单用噻嗪类,中度,CHF,袢利尿药或噻嗪类和,留钾利尿药合用,重度,CHF,、慢性,CHF,的急性发作、,急性肺水肿,呋塞米,血管扩张药,硝酸酯类,肼屈嗪、硝普钠,哌唑嗪,药理作用改善,CHF,的血流动力学；,扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷，,缓解肺淤血症状,扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，,CO,改善组织缺血,注意事项：,1,、降压时反射性兴奋交感神经和激活,RAAS,；不单用。,2,、血压不宜过度降低，不超过,10,-,1,5 mmHg,。,3,、硝酸酯类连续应用易产生耐药现象,4,、不作为第一线药，辅助性措施。,受体阻断药,美托洛尔,（,metoprolol,）,比素洛尔,（,bisoprolol,）,卡维洛尔,（,carvedilol,）,CHF,交感神经活性增高,心肌耗氧量，损伤心肌,RAAS,活性,受体下调，细胞内,Ca,2+,减少，加剧,CHF,舒张功能障碍,一、药理作用及机制,1,、阻断,受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性,2,、上调,受体,恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进,心肌舒缩功能的协调性,3,、抑,RAAS,和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻,水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量,4,、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注,5,、抗心律失常作用，降低,CHF,猝死的发生率,6,、卡维洛尔阻断,1,受体，,降低后负荷。,二、临床应用,负性肌力作用可能使,CHF,恶化（,1975,年前禁用）,用途：,1.,扩张型心肌病的,CHF,2.,伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等,3.,常规治疗无效者,注意事项,1.,小剂量（大剂量可加重心衰）,2.,疗效发挥需,2,3,月,3.,合用其他抗,CHF,药（如利尿药、,ACEI,、强心苷等）,4.,严重心动过缓、左室功能减退、房,室传导阻滞、低血压及支气管哮喘,慎用或禁用。,非强心苷正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药,米力农,（,milrinone,）,维司力农,（,vesnarinone,）,cAMP,正性肌力，扩血管,磷酸二酯酶（,PDE,）,（,）,5AMP,米力农、维司力农,维司力农,还可促进,Na,+,内流,增加心肌收缩成分对,Ca,2+,敏感性；抑,K,+,通道延长,APD,临床应用,短期应用缓解症状,长期应用米力农 病死率，维司力,农尚待研究结果,Thank You!,Thank You!,