第29章+肝炎病毒.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第29章 肝炎病毒,Hepatitis Virus,肝炎病毒（hepatitis virus）,甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）,乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）,丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）,丁型肝炎病毒（hepatitis D virus,HDV）,戊型肝炎病毒（hepatitis E virus,HEV）,肝炎病毒分型特点,HAV、HEV 消化道传播,急性肝炎,HBV、HCV,血液、性、母婴传播,急/慢性肝炎,肝硬化、肝癌相关,HDV(缺陷病毒),同乙肝,HFV 消化道传播,HGV 血液传播 慢/急性肝炎,TTV 血液传播,TTV,：输血传播肝炎病毒（,transfusion transmitted virus,TTV,）,中国肝炎病毒流行病学特点,高发区：,中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒,性肝炎的高发区。,种类多：,目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、,己、,庚及,TTV,型肝炎，在我国均有发生，其中尤以,甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。,仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。,危害大：,病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染,病,，导致肝癌、肝硬化,。,第一节 甲型肝炎病毒（,hepatitis A virus,，HAV）,我国人群中甲型肝炎流行情况,HAV,的生物学性状,HAV,的致病性,HAV,的免疫性,甲肝的防治,我国人群中甲型肝炎流行情况,1992年1996年：全国第二次病毒性肝炎流行病学调查工作。,在全国30个省、市、自治区435个村庄和城市街道进行。,调查了22 961个家庭，年龄为159岁的67124人。,运用当前世界上先进的检测试剂，进行了病毒性肝炎甲、乙、丙、丁、戊5个型别的调查。,其中甲型肝炎感染率以甲肝病毒抗体(抗HAV)阳性率表示。,一、,HAV,的生物学性状,属小,RNA,病毒,科，（肠道病毒72型）,单,正,链,RNA（ssRNA）,球形病毒，直径27nm，,无包膜,，,呈20面立体对称,编码的大分子蛋白经酶解后形成结构蛋白（VP1VP4)和各种功能性蛋白,HAV只有,一个血清型,HAV,的电镜照片,F,einstone,（1973）,HAV的结构,HAV的其他生物学特性,培养特性：,原代肝细胞,恒河猴胚肾传代株,其他细胞株（如人胚肺二倍体细胞）,生长缓慢，不引起细胞裂解,动物模型：黑猩猩、绒猴及红面猴,抵抗力：较强,比肠道病毒更耐热，601,h不被灭活，,100,o,C 5分钟,可灭活,耐乙醚、酸（pH 3）、胆汁均有抵抗力,在污水、海水及食品中可存活数月或更久,氯消毒、紫外线照射、,甲醛,处理均可破坏其传染性,二、,HAV,的致病性甲型肝炎,潜伏期:1550天,粪口途径传播,：通过污染的水源、食物、海产品、,食具等传播,传染源：甲肝患者,HAV在转氨酶升高前56天即存在于血液和,粪便中，随着抗HAVIgA和IgG/IgM的出现，粪便,不再排出病毒,常造成散发性流行或大面积流行,有自限性，不发展成慢性肝炎,毛蚶,毛蚶每日能过滤40升水，将甲肝病毒在体内浓缩29倍并存活3个月之久。,上海市居民食毛蚶者甲型肝炎罹患率达1416，吃蚶人群甲型肝炎罹患率相对危险性为2325倍，特异危险度为115152。,毛蚶主要产地是江苏省启东县，当地水源受甲肝病毒污染十分严重。,甲型肝炎暴发流行前，上海市居民血清甲肝抗体检测结果表明，2039岁抗体阳性率低于50，即这个年龄组的人群，一半以上对甲肝病毒易感，在这次暴发流行中，这个年龄组发病率最高，占总发病人数的835。,居民习惯生食已被甲肝病毒污染的毛蚶是造成流行的主要因素。,HAV,的致病性过程,粪口途径传播,口咽部或唾液腺中早期增殖,肠道与局部淋巴结中大量增殖,入血并形成,病毒血症,肝脏,为最终靶器官（病毒直接损伤，,或免疫病理作用）,通过胆汁随粪便排出体外,HAV,发病过程,常见症状,流感样症状,厌食,恶心,黄疸(眼部及皮肤呈黄色）,尿黄,腹痛,乏力,检查：肝肿大、压痛、血清谷丙转氨酶（ALT）升高,三、HAV的免疫性,无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗-,HAV,IgM,抗体持续存,在,3-6个月,IgG,抗体则可,维持,多年,抗-,HAV IgM（）,-甲肝的确诊依据,Fecal,HAV,Symptoms,0,1,2,3,4,5,6,12,24,Hepatitis A Infection,Total anti-HAV,Titre,ALT,IgM anti-HAV,Months after exposure,Typical Serological Course,三、HAV微生物学检查,1.测抗体,诊断：,感染早期可检测血清中的,抗,HAV IgM,动态观察Ab,效价：双份血清效价，升高4倍,流行病学调查：抗-,HAV IgG,2.测抗原,免疫电镜、,RIA、ELISA,3.核酸检测,RT-PCR、分子杂交检测病毒RNA,四、甲肝的防治,1,、,控制传染源,隔离治疗急性期病人,所有废弃物及日常用水均需严格消毒,2、,切断传播途径,养成良好的卫生饮食习惯,水产品不宜生吃（,甲肝，1988上海甲肝爆发流行，文蛤,）,水果蔬菜要洗干净,3、,加强卫生宣教，处理好粪便，保护水源,免疫预防,人工被动免疫,-丙种球蛋白,对象：未感染者，主要为儿童和与肝炎病人,有密切接触者,人工主动免疫,-减毒活疫苗,基因工程疫苗正在研制中,第二节 乙型肝炎病毒（HBV),乙型肝炎全球的流行情况,生物学性状,乙型肝炎致病性,微生物学检查,预防及免疫,可分为三类：,低流行区：乙型肝炎病毒表面抗原携带率2%，如北欧、英国、中欧、北美和澳大利亚等；,中流行区：乙型肝炎病毒表面抗原携带率在2%-7%，如南欧、东欧、地中海地区、日本、西亚、南亚、前苏联等,高流行区：乙型肝炎病毒表面抗原携带率8%，如东南亚地区、非洲和我国。,乙型肝炎全球的流行情况,我国乙肝流行情况,全球感染乙型肝炎病毒人数为20亿，我国为6.9亿,全球乙型肝炎病毒表面抗原携带者为3.5亿，我国为1.2亿,全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人数为75万，我国为28万人。,我国每年报告乙型肝炎新发病例约数约50万，约占全国甲、乙类传染病报告发病总人数的1/4。,据调查，目前全国有现患慢性病毒性肝炎患者约2000万人，每年死于与乙型肝炎相关的肝病约28万人，其中50%为原发性肝细胞癌。,一,、生物学性状,1、形态与结构（3种形态）,大球形颗粒,小球形颗粒,管型颗粒,2,、,HBV,基因结构与功能,3,、,HBV,复制,4,、抗原组成,5,、动物模型与细胞培养,6,、抵抗力,电镜下的HBV,1）大球形颗粒（Dane颗粒）,概念：,具有感染性的完整HBV颗粒，,球形，直径42 nm,具有双层衣壳，核酸为dsDNA。1970年，Dane首先在乙肝感染者血清中发现，所以又称Dane颗粒,核心：dsDNA和DNA多聚酶,结构,双层衣壳：外衣壳（包膜）,内衣壳-HBcAg,HBeAg,HBsAg PreS1 PreS2,酶或去垢剂,大球形颗粒（Dane颗粒）,2）HBV的小球形颗粒,成分为,HBsAg，,无核酸，无感染性,3）HBV,的管形颗粒,无核酸，无感染性,2、HBV,基因结构与功能,3,200,核苷酸,不完全双链环状,DNA，,含4个,ORF,正链（短链）,dsDNA,负链（长链）,HBV 基因结构,HBV 基因编码产物,4个ORF,S区 S gene 编码 HBsAg,preS1、preS2 gene preS1、preS2Ag,C区 C gene,preC 编码 HBcAg和HBeAg,P区 编码 DNA多聚酶,X区 编码 HBxAg（与肝癌发生有关）,3.HBV,的复制,HBV-DNA 延长DNA,完整环状dsDNA,DNA,为模板,3.5/3.4kb mRNA,2.1/2.4kb mRNA,0.8kb mRNA,DNA,子代,dsDNA,内衣壳,Pr,酶,Pr,外衣壳,Pr X,蛋白,Dane,颗粒,DNA,多聚酶,DNA,模板,逆转录,+DNA,4、HBV,的抗原(抗体)组成、意义,表面抗原,HBsAg,核心抗原,HBcAg,e抗原,HBeAg,1）表面抗原-,HB,sAg,存在感染者血液中：,是HBV感染的主要标志,有抗原性，疫苗主要成分,分亚型（a,d/y,w/r,）,：adr,adw,ayr,ayw,抗-HBs：中和Ab(保护性抗体)，乙肝恢复的标志,Pre S1、Pre S2,：中和抗原，抗原性更强,2）核心抗原-HBcAg,存在于：Dane颗粒内衣壳，感染的肝细胞表面,不易在血液中检出,抗-HBc（非中和抗体）,抗,-HBc IgM（）：表明病毒在复制，急性乙肝标志,抗-HBc IgG（）：既往感染，或慢性感染,3）e抗原-HBeAg,游离存在于血液中,HBeAg（）：,为病毒复制及强传染性的指标,消长与病毒体及DNA多聚酶的消长基本一致,产生抗-HBe：预后良好的征象,变异株：PreC突变，不转录HBeAg,抗-HBe阳性仍然大量复制,培养：难培养,黑猩猩动物模型、鸭动物模型,病毒,DNA转染的细胞可表达相应抗原，甚至能产生 Dane,颗粒,抵抗力：强,耐,100 10分钟，耐,70乙醇，,耐,低温、干燥、紫外线,敏感：高压灭菌、环氧乙烷、0.5过氧乙酸，5次氯酸钠,二、乙型肝炎致病性,1、传染源：患者、无症状携带者,2,、传播途径,潜伏期：30160天,血液,、,血制品,，甚至体液（唾液）,母婴传播,：胎盘，产道，哺乳,性接触,3,、致病与免疫性,4,、病毒变异鱼免疫逃逸,5,、,HBV,与与原发性肝癌,High,Moderate,Low/Not,Detectable,blood,semen,urine,serum,vaginal fluid,feces,wound exudates,saliva,sweat,tears,breastmilk,Concentration of Hepatitis B Virus in Various Body Fluids,3、HBV,的致病机制,1）免疫病理损伤：,细胞介导的免疫损伤（,IV,型超敏反应）,-,为主,靶细胞表达病毒抗原（,HBsAg、HBcAg,及,HBeAg,）,-,CTL,杀伤靶细胞、诱导靶细胞凋亡、,Th1,引起炎症反应等机制杀伤病毒感染的靶细胞,免疫复合物性的免疫损伤（,III,型超敏反应）,可溶性,HBsAg,、,HBeAg,入血，产生,Ab,，,形成,IC,并沉积，激活补体，-引起肝外损伤（肾炎、关节炎）；,或,IC,阻塞,cap,，引起急性肝坏死,自身免疫反应的免疫损伤：,（,II,、,IV,型超敏反应）,肝特异性脂蛋白抗原,(LSP),暴露-自身免疫反应,2）免疫耐受导致HBV持续感染,(慢性肝炎/无症状携带者）,幼龄感染，诱导免疫耐受-HBV,携带者,病毒致机体免疫应答低下：,病毒感染量大，,T细胞耗竭,MHCI分子表达，IFN产生，导致CTL,作用低下；,3）病毒变异导致免疫逃逸,(慢性肝炎）,PreC、C、S基因变异，不表达HBeAg、HBcAg、HBsAg或变异-逃逸免疫,HBV,肝细胞,肝细胞膜,表达,HBV,抗原,CTL,激活,HBsAg,HBsAb,抗原抗体,复合物,肝细胞膜,暴露肝特异性,脂蛋白（,LSP,）,CTL,激活,IV,型超敏反应,III,型超敏反应,II,型超敏反应,肝细胞损伤,肝外系统损伤,损伤肝细胞,4,、临床表现,多样性,临床表现与机体免疫力密切相关,急性肝炎：受感染细胞较多，免疫应答正常,慢性肝炎：机体免疫力低下 肝硬化,重症肝炎：受感染细胞多，免疫应答过强,无症状病毒携带者：免疫耐受,5、HBV,与原发性肝癌：有关,流行病学方面,动物模型,病毒整合：X蛋白，激活癌基因,三、微生物学检查,1、抗原抗体检测,（,乙肝五项,）,HBsAg,、,抗,HBs,HBeAg,、,抗,HBe,抗,HBc,（,HBcAg,）,HBV DNA检测：PCR,HBV DNA多聚酶检测，少用,2、病毒抗原抗体系统检测结果分析,抗原抗体系统检测的应用,乙肝诊断，判断传染性、预后,筛选献血员,流行病学调查,观察疫苗接种效果,四、预防及免疫,控制传染源，切断传播途径,人工自动免疫：,疫苗（血源性、,基因工程疫苗,),人工被动免疫：,高效价抗-HBs人血清球蛋白（,HBIg,）,8天内有预防效果。,治疗无特效药物：贺普丁、IFN等,第3节 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）,HCV,HCV的生物学性状,HCV,的致病性与免疫性,HCV微生物学检查,及防治,一、,HCV,的生物学性状,1、形态结构,40,60nm，球形,有包膜,ss,RNA,对脂溶剂敏感,2、,基因易变异,：包膜Pr抗原性易变异,易转变为慢性感染的原因之一,HCV,属于黄病毒科（,Flaviviridae),Hypervariable(,高变区,),region,capsid,envelope,protein,protease/helicase,RNA-dependent,RNA polymerase,c22,5,core,E1,E2,/NS1,NS2,NS3,c33,NS4,c-100,NS5,3,HCV,的基因结构,9.5kb,9,个基因区,保守，基因诊断,3、HCV分型及流行,HCV,根据基因序列的差异分、,6个基因型,欧美：主要为,型,亚洲：,型,为主，为辅,东南亚：,主要为,、,型,我国：以,型,为主,二、HCV,的致病性与免疫性,1,、流行病学：,传播途径：血液传播为主、垂直传播、性接触,2、致病性：,肝内淋巴细胞浸润，肝细胞坏死,机理：直接损伤、免疫病理损伤,3,、临床表现：,潜伏期：4-8周,无症状,HCV携带者,和,慢性丙肝,者(4050)多见，肝硬化（20）,4、,免疫力不牢固,HCV传播途径,Symptoms,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Hepatitis C Virus Infection,Typical Serologic Course,Titre,Months,Years,Time after Exposure,丙型肝炎的特点,我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5%,随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高,易感人群感染,HCV,后，慢性化的比例高达50%以上,乙肝患者容易重叠,HCV,感染,三、,HCV微生物学检查及防治,检查病毒,RNA,：血液中含量很少,套式,RT-PCR,或,PCR,荧光法,检测抗,HCV,抗体：献血筛选,以,C、NS3、NS4、NS5,作为抗原,免疫印迹法：测抗体（确诊方法）,防治：,尚无有效疫苗,;,加强血制品管理,治疗可用,IFN,及,Ribavirin,（,利巴韦林）,第四节 丁型肝炎病毒（HDV）,一、生物学性状,Rizzetto于1977年首先发现，又称,因子,3537nm,球形颗粒，HBsAg构成衣壳,-ss,RNA,，编码一种抗原,（HDAg）,是缺陷病毒,二、致病性与免疫性,传播途径：同乙肝,感染方式,：,联合感染,（coinfection),：HDV/HBV同时发生,重叠感染,(superinfection),：慢性HBV携带者发生急性HDV感染,致病机理：尚未完全清楚,免疫性：抗-HDV，无保护作用,三、微生物学检查及预防,1、诊断：,检测抗-,HDV（,常规）,：,持续高滴度,，,是慢性,HDV,感染的主要血清学标志。,HDAg,：,可靠指标,HDV-RNA,2,、预防：,患者可不定期隔离，或隔离至肝功能正常，或,HBsAg,阴转。,接种乙肝疫苗,，也可以预防,HDV,感染,第五节 戊型肝炎病毒（HEV）,球形，直径3234nm，,无包膜,+ss,RNA,，3个ORF,两个基因型：缅甸株/中国株,墨西哥株,对高盐、氯化铯、氯仿敏感，708,中易裂解,不能细胞培养，灵长类动物可感染,一、生物学性状,(,杯状病毒科）,Hepatitis E Virus,二、致病性及免疫,1、传染源：病人（,潜伏期末到急性期初传染性最强),2、途径传播,粪口途径,3、潜伏期:1060d，平均40d,4、致病性：,1）对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用,2）多表现为,急性戊型肝炎，不转为慢性,3）,孕妇感染常致流产（病死率1020%),5、免疫性：保护性抗体（414年）,戊型肝炎的特点,与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染,HEV,后。青壮年是,HEV,最喜欢攻击的人群。,戊型肝炎分两种,：“流行性”,多发生在雨季和洪水后，,“散发性”,在秋冬季呈现高峰。,传染性强的时间在患者将要出现症状前(潜伏末期)至发病初期，患者的隔离期为起病后3周。,尚,未,发现有2次发病者。,三、微生物学检查及预防,检测抗-HEV IgM诊断,检测HEV：电镜,HEV RNA,预防与甲肝类似,尚无有效疫苗,庚型肝炎病毒（HGV,）,黄病毒科,有包膜，SS RNA,传播途径：血液、注射为主，,母婴垂直传播,致病性尚未清楚，可合并HCV、HBV,诊断：测核酸,TT型肝炎病毒（TTV）,球形，3050nm，环状SS DNA，无包膜,传播途径：血液、注射为主,致病性不清,诊断：测核酸,