精神药物不良反应总览.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精神药物不良反应,总览,Gao.z.s.lx:,2003.3.,前言,药物在治疗作用外,还有副作用(不良反应).,精神药物也有众多的不良反应(发生率10-80%).,精神药物的不良反应可引起,病人的明显烦恼,降低生活质量,减少服药依从性;,增加照顾者负担;,增加疾病的直接和间接费用;,达不到良好康复,降低总体结果.,APD不良反应清单,锥外系副作用(EPS)*过敏反应(Hypersensitivity),镇静作用(Sedation)光敏反应(Photosensitivity),直立性低血压(Orthostatic hypotension),节律障碍(Dysrhythmias)色素沉着(Pigmentation),心脏毒性(Cardiotoxicity 皮肤 眼部,抗胆硷作用(anticholinergic)体温调节(Temperature),高催乳素血症(Hyperprolactinaemia),乳溢(Galactorrhoea)胆汁阻塞性黄疸,闭经(Amenorrhoea)(Cholestatic juandice),性功能减退(Sexual difficulties)IgM 增高,白细胞减少(Leukopenia)凝血酶时间延长(Prolonged PTT),体重增加(Weight gatn)戒断反应(Withdrawal reaction),粒细胞缺乏(Agronulocytosis 恶性综合征(NMS)*,参照 Keks(1996),ADD副作用清单,抗胆硷副作用(anticholinergic side effects),心血管副作用(cardiovascular side effects),镇静(sedation),失眠(insomnia),躁狂症(hypomania and mania),性功能障碍(sexual dysfunction),食欲亢进和体重增加,(appetite stimulation and weight gain),头痛(headache),认知功能减退(cognitive impairment),激活紧张不安(Activation of“jitteriness”),Parathesias(肢端刺痛或僵硬感,与B,6,缺乏有关),参照 McElroy et al.1996,精神药物的不良反应目录,锥体外系副作用,镇静作用,抽搐,心血管副作用,心脏毒性反应,抗胆硷作用,认知功能减退,胃肠道反应,肝脏影响,血液学变化,过敏反应,性功能障碍,和内分泌障碍,体重增加,恶性综合征 血清素综合征 急性高血压,镇锥体外系副作用(一),EPS是应用APD时最常见的副作用之一,其发生率达20-80%;,发生机理主要为药物阻断了黑质纹状体的DA系统:,与阻断DA受体亚型有关,D,2,受体/其他亚型的比值.,与阻断DA/Ach受体的比值有关,与阻断DA/5-HT受体的比值有关.,EPS的发生与,患者的 性别,年龄,个体因素;,用药的 品种,剂量,加药速度等有关.,锥体外系副作用(四),EPS的急性类型有三种临床形式,(3)帕金森氏征(Parkinsonism),临床表现为运动徐缓(假面,手臂摆动减少,拖步),静止性震颤,和强直(肌张力增高);,心理症状为淡谟(apathy),快感缺失(anhedonia),活动力缺乏(anergia);,常见于APD治疗达一定剂量后;,女性及老年病人易发生;,治疗可加用抗帕金森征药物.,锥体外系副作用(五),抗帕金森征药物,抗胆硷药,苯海索(benzhexol,Artane,安坦),#2mg.,苯甲托品(benztropine,Cogentin),#2mg,1mg/amp,东莨菪碱(scopolamine,Hyocine,海俄辛),#0.2mg,0.3mg/amp.,丙环啶(procyclidine,Kemadrin,开马君),#5mg.,其他药物,抗组胺药,安定类药,-阻断剂-普奈洛尔 10mg tid,5-HT拮抗剂-赛庚啶 4mg tid,锥体外系副作用(六),引起EPS的精神药物:,APD引起EPS常见:,传统APD 高效价药物低效价药物,丁酰苯类,哌嗪类,硫杂蒽类(氨砜,氟哌,氯噻吨)氯丙嗪,泰尔登哌啶类;,吩噻嗪哌啶类(如硫利达嗪)EPS少见;,苯酰胺类,如舒必利,可发生静坐不能,其他EPS少见,非典型APD较少发生EPS,利培酮,奥氮平,奎硫平等在冶疗剂量时少见EPS;剂量大时也可发生EPS;,氯氮平基本不引起EPS,有报道cloz可引起静坐不能,但也有用cloz治疗静生不能的报告.,其他精神药物,锂盐治疗偶有EPS;,氟西汀 有报道可引起或加重EPS(Gelenberg,1996).,锥体外系副作用(七),迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD),系长期应用APD后发生的一种不自主运动综合征,发生机理,DA受体超敏假说:黑质纹状体DA受体敏感性增高.,神经毒性假说.,TD的发生率,Grane(1973)调查发生率为23.9-50%;,Yassa et al.(1992)对1989年前文献的meta分析,TD发生率平均为24.2%(3.3-62%),Kan e et al(1981):APD维持冶疗病人中患病率为20%,(不用药者为 5%?),锥体外系副作用(八),TD发生的相关因素:,女性男性;,高龄,有脑损害,及并用抗胆硷药为危险因素,年龄40岁以上40岁 3倍;,有器质性脑病者易患;,药物种类:传统APD多见,其他如ADD也可发生;,用药时间,APD治疗者中每年发生 3%.,锥体外系副作用(九),TD的临床类型:,Sigwald(1959)“颊-舌-咀嚼运动异常”.,Grane(1968):”迟发性运动障碍“,“Tardive dyskinesia,TD“,口-舌-颊三联症(BLM synd.),肢体不自主运动,躯体不协调运动,肌张力低下麻痹型,Jeste(1986):”迟发性锥体外系综合征“,“Tardive extrapyramidal syndrome,TEPS”,迟发性运动障碍Tardive dyskinesia TD.,迟发性肌张力障碍Tardive dystonia TDt,迟发性静坐不能Tardive akathisia TA.,迟发性Tourette综合征Taedive Gilles de la Tourette synd TGTS,.迟发性肌阵挛Tardive myoclonus TM.,迟发性帕金森氏征Tardive Parkinsenism TP,锥体外系副作用(十),TD的治疗效应:,治疗TD尚无高效药物;,TD的治疗效果常与临床类型有关:,肌强直性TD(dystonic movement TD)-,治疗效果较好;,舞蹈徐动运动TD(choreoathetoid movement TD),疗效差.,可逆性型TD(占1/3)年轻患者,TD发现早,停药换药后,可自行缓解,药物治疗效果也好;,持久性型TD(占2/3)可能存在结构改变,疗效差.,TD治疗的思路:,黑质纹状体系统有二条神经环路,DAAchGABADA 环路,DAP物质DA 环路,锥体外系副作用(十一),TD的药物治疗,(1)DA能药物,DA阻断剂:Halp,pimozide,Sulp,Cloz,DA耗竭剂:Reserpine,tetrabenazine(四苯嗪),对TDt有效,(2)Ch能药物,拟Ch药:Deanol(三甲氨乙醇,Ach前体).,抗Ch药:-对TDt可能有效.,(3)GABA能药物,直接促效剂:baclofen(巴氯芬),valproic acid,间接促效剂:clonazepam 2-4.5mg/d.(Thaker et al,1990),(4)其他,如Vit E,Vit B6 等;,肉毒素(botulinum),局部注射,治疗局限性TDt,如斜颈,睑痉挛.(Marsalek,2000;Tarsy,2000).,锥体外系副作用(十二),TD的预防,TD治疗困难,应以预防为主;,治疗分裂症,尽可能应用EPS少的APD,如新型SDA类APD;,使用最小有效剂量;,不联用,尤其是不长期联用抗Ch药;,临床仔细观察,及早发现TD症状,及时处理.,镇静作用(一),大多数精神药物有镇静作用;,镇静尤其发生于药物治疗的早期,通常在 1-2 周后会产生耐受性;,发生镇静的程度,与,药物的种类(,对,H,1,等受体亲和力大小);,剂量(呈量-效关系),给药方法;,患者的个体差异等有关.,在疾病急性期镇静有治疗作用,而症状缓解后,特别在 康复期则为一种恼人的副作用.,镇静作用(二),APD,的镇静作用,低效价的,CPZ,thioridazine,和,taractan,都是特别镇静的药物,而,Cloz,的镇静更显;,Sulp,较少产生镇静,在小剂量时还有振奋作用;,高效价药物的镇静作用较小;,非典型,APD,中,Olanz,.QTP,等也有中度镇静作用,而,Risp,镇静较少.,镇静作用(三),ADD,的镇静作用,TCAs,镇静常见,其叔胺类,仲胺类;以,Amit,.,Clomi,.,和,doxepine,为强;,maprotiline,虽为仲胺类,但镇静作用也较明显;,SSRIs,通常认为不具镇静作用,其实镇静作用很小,但,paroxetine,fluvoxamine,citalopran,有一定镇静反应;,而有时,fluoxetine,则可出现振奋性;,MAOIs,一般无镇静作用;其中,phenelzine,(,苯乙肼)有中度镇静;,其他或新型,ADD,中,以,trazodone,nefazodone,及,mianserin,mirtazaptne,也有明显镇静;,venlafaxine,的镇静作用较轻;,而,bupropion,无镇静,反而有激活性;,值得注意,有些患者对激活,型,ADD,可产生,“矛盾性镇静,(,paradoxical sedation)”,镇静作用(四),AAD,的镇静作用,BDZs,镇静作用为其药理特性,故用作镇静-安眠药物;,BDZs,日间应用或昨宵的后作用,镇静嗜睡是为副反应;,常用,BDZs,中似乎,clonazepam,的镇静,为显,alprazolam,为轻,而,oxazepam,(,去甲羟安定)最少镇静作用;,Non-,BDZs,Hydroxyzine,(,安泰乐)也有明显镇静;,Buspirone,以及普奈洛尔均无镇静反应.,安眠药中,triazolam,zopiclone,(,佐必克隆),zolpidem,(,佐吡坦)因半衰期短,次日的后作用少;,镇静作用(五),AMD(MS),的镇静作用,锂盐并无镇静作用,因而抗躁狂冶疗时常需加用,APD,或,BDZs,;,锂维持治疗时许多病人反映有镇静和嗜睡;,CBZ,和,VPA,在较高剂量时有镇静作用;,新型药物,topiramate,(TMP),和,lamotrigine,(,拉莫三嗪)均有镇静作用.,镇静作用(六),防范与处理,防止发生过度镇静和嗜睡,可使用镇静作用小的药物;剂量宜逐渐递增;,急性期冶疗后可减小剂量,置于睡前顿服;,兴奋剂,如,dextroamphetamine,(,右旋苯丙胺,),methyphenidate,(,哌甲酯,利他林),和,L-,dopa,一般不常应用;,服用咖啡也可减轻症状.,抽搐发作(一),若干精神药物可引起癫痫样的抽搐发作(,convulsion,seizures),临床表现为,肌阵挛抽搐,(,myoclonic,jerk),大发作(,grand mal seizures),传统的,APD(,尤其是,低效价类),和,ADD,都能降低抽搐发作阈值;,通常,APD,致发作的危险率为0.5-0.9%;,但大多数药物即使高剂量也很少引起临床抽搐,除非病人有特异素质.,可致药源性癫痫发作的药物仅为少数.,抽搐发作(二),APD,中,除氯氮平和氯丙嗪外,其他药物的抽搐危险性均较低(,Hansen et al.1997).,应用,Cloz,.,特别在600,mg/d,时,EEG,异常的发生率明显增高,(,Gunther,et al,1993);,Cloz,引起抽搐发作的发生率与剂量相关:,Cloz,100-300mg/d.Seizure 1-3%,Cloz,.600-900mg/d 5%,(,Sandoz,Pherm,Co.,1995),Keks,(1996),Cloz,引起,myoclone,和,seizure,的发生率为11%;,Lieberman&,Safferman,(1992):,Cloz,.,治疗者中约2%发生肌阵挛.,Cloz,引起抽搐发作有累积危险,Cloz,用药超过3.8年,抽搐发作在10%(,Goff&,Shadder,1995).,抽搐发作(三),ADD,中,麦普替林,阿莫沙平,和安非他酮(布普品)易致抽搐,Maprot,.,治疗剂量应控制在150-250,mg/d;,日量250,mg,易引发抽搐,文献报道发生率可高达15.6%!,Bupropion,剂量450,mg/d,时抽搐率达 1-2%.,Amoxapine,高剂量时也易发生抽搐;,其他,如锂盐治疗时也曾有抽搐发生的报道.,抽搐发作(四),防范与处理,有抽搐易感素质者,应避免应用易致抽搐的药物;,肌阵挛发作可发展为癫痫大发作,应及时处理;,有抽搐发作者,宜换用药物或降低剂量;,应用,Cloz,时抽搐发作可能与药浓峰值有关,故分量服用可把发作危险减小;其他药物也然;,Cloz,.,致抽搐发作并不是,Cloz,.,绝对禁忌,.减少剂量,缓慢增量,或合用抗抽搐药物,有78%的有过发作者可继续使用,Cloz,.(,Pacia,&,Devinsky,1994),抗癫痫药物如,丙戊酸,卡马西平,但卡马西平不宜,与,Cloz,.,合用,因两者都可引起白减(,Gerson,et al,1991).,循环系副作用(一),精神药物对循环系的副作用有两类:,心血管作用与药物,的,-,受体阻断和抗,Ch,作用有关,引起低血压,心动过速,和直立性低血压;,直接心脏作用与奎尼丁样作用,心肌复极化障碍有关,引起,EKG,改变,心律紊乱,和心肌损害.,循环系副作用(二),肾上腺素受体是与心血管系统密切相关的受体:,1,受体-调节血管收缩;,2,受体-不直接影响周围血管,但可能在中枢调节血压;,1,受体-增加心率,加强心收缩力和传导;,2,受体-调节支气管扩张.,血压控制通过如下两种机制:,压力感受器(,baroreceptor,),传入到延脑血运中枢,调节交感和副交感,传出到静脉,动脉和心脏.,交感,N,通过,-,受体调节动静脉和心肌;,副交感,N,通过,M-Ach,受体调节窦房结,影响心率.,肾素-血管紧张素系统(,renin,-,angiotensin,system),由肾脏机制调节血容量.,循环系副作用(三),直立性低血压(,orthostatic,hypotension,),精神药物(包括,APD,ADD),通过中枢抑制升压反 射和周围,-,受体阻断作用,以及下肢静脉血池贮血(300-500,ml),机制,引起,OH.;,危险因素:年老体弱,低血压,应用高血压药和利尿剂,以及个人易感性;加上突然体位变动.,临床表现:头晕眼花,晕厥虚脱,休克,摔倒;低血压,脉速.,循环系副作用(四),引起直立性低血压的精神药物:,APD,低效价,APD,特别是,CPZ,thioridazine,和,Cloz,.,易致,OH.,SDA,中,sertindole,有,OH,发生,;,Risp,.,在应用早期可发生,OH.,但以后可产生耐受性.,ADD,TCAs,和,MAOIs,常见,OH;,maprotelin,也可发生;,nortriptyline,是,TCAs,中最少,OH.,危险的药物;,SSRIs,和其他新一代,ADD,通常不发生,OH.,但,trizodone,可有,OH.;,而,venlafaxine,可有轻度但持久的高血压.,循环系副作用(五),直立性低血压的防治,在年老体弱或易感患者不宜使用易致,OH,的药物,或使用时宜缓慢增量;,告诉病人不要突然快速由卧或坐位站立起来,站起有头晕时要即坐下;,发生,OH.,后一般平卧即可恢复;,仅少数病员须加用精神兴奋剂,哌甲酯 10-15,mg/d;,右旋苯丙胺 2.5-20,mg/d.,循环系副作用(六),心脏副作用,精神药物(,APD,ADD,等)对心脏的影响复杂:,通过交感和副交感系统对心脏产生影响;,奎尼丁样作用影响传导系统,阻滞,Na,+,快通道,引起传导阻滞,减慢传导率,增加心室兴奋性,产生前心律失常状态(,proarrhythmogenic,state),直接心肌作用,影响钾镁离子,心肌复极化障碍.,循环系副作用(七),心脏副作用的临床表现:,窦性心动过速,常见.,心律失常,偶见室性快速心律,所谓尖端扭转型室性心动过,速(,torsade,de pointes),室颤;,(,TDP,或称多型性室速,发生于下列情况:,(1)抗心律失常药物过量;,(2)低血钾或低血镁;,(3)房室或窦房传导阻滞,伴缓慢室律;,(4),QT,间期延长.),传导阻滞,心率减慢,阿-斯氏征,心脏停搏;,EKG,改变:,T,波改变,ST,段下,移,QT,延长,QRS,波增,宽,(与心肌缺血相似),室内和房室传导阻滞.,循环系副作用(八),引起心脏副作用的药物:,APD,低效价,APD,特别是,Cloz,.,thioridazine,和,pimozide,有更多的心脏毒性;,Cloz,.,和,Thior,.,可引起剂量依赖的致死性心律紊乱;,高效价,APD,Halop,.,在大剂量注射时可引起猝死;,SDAs,sertindole,可致,QTc,延长,导致猝死;(2194例中27例死亡,16例为不良心脏事件,13例为“突然死亡”.,Gelenberg,1996),Risp,.,可引起轻度,QTc,延长,但很少临床意义.,循环系副作用(九),引起心脏副作用的药物(续):,ADD,TCAs,直接心脏作用较明显,叔胺类仲胺类,和四环麦普替林.,AMD,锂盐,有良性,T,波改变,窦房结功能障碍(窦缓);,卡马西平,偶可发生,AV,传导阻滞,窦缓,阿-斯氏征.,循环系副作用(十),心脏副作用的防治:,临床医师要认识这些副作用,不仅,Thior,.,Cloz,.,有严重的心脏毒性作用;,而且,CPZ.,pimozide,Halop,.,也可有心脏毒性作用(,Thomas 1994;,Faigel,at el.1995;Goff and,Shader,1995);,sertindole,可,引起小剂量相关的,QT,延长,(,van,Kammen,at el.1996);,年老,有心脏疾病者慎用精神药物;,EKG,监察,注意,QTc,延长;,积极处理室性心动过速,异丙基肾上腺素,心脏起搏.,下次再见,抗胆硷能副作用(一),精神药物的抗胆硷能副作用,(,anti-,cholinergic,effects),可分为中枢性和周围性两类:,中枢性作用,包括记忆认知减退,幻觉和谵妄;,周围性作用,存在于多个系统,如口干,心动过速,视力模糊,排尿困难,便秘等;,并可引起一系列合并症,如尿潴留,麻痹性肠梗阻,狭角性青光眼加重等.,抗胆硷能药物的撤药反应:,突然停用有明显抗,Ch,作用的药物可发生-,“胆硷能反跳,(,cholinergic,rebound)”,现象,恶心呕吐,食欲丧失,腹泻,流涕出汗,不适感等;,焦虑,激动和失眠.,抗胆硷能副作用(二),精神药物的抗胆硷能副作用与,M-Ch,受体的阻断有关;,M-Ch,受体的作用为:,M,1,受体-主要在神经,降低神经节活性;,M,2,受体,主要在心脏,减慢心率;,M,3,受体,主要在腺体,促使外分泌腺分泌,和内脏平滑肌收缩.,易致抗,Ch,副作用的危险人群:,老年病人,中枢和周围性抗,Ch,副作用都有较大易感性;,心脏病,青光眼,胃肠和泌尿道疾病,以及有认知功能减退者.,抗胆硷能副作用(三),引起抗胆硷能副作用的药物:,APD,传统,APD,中的低效价药物都有明显的抗,Ch,作用,但,Sulp,则无;高效价药物抗,Ch,作用较小;,SDAs,中,Cloz,.,抗,Ch,最强,Olenz,.,也较强,QTP,小,而,Risp,.,则无;,Cloz,.,大多数病人有不同程度的流涎(,sialorrhea,),许多患者还诉述夜间有一种窒息感;这种副作用通常不产生耐受性;流涎可能涉及肾上腺素能机制;,药物治疗,pirenzepine,(,哌仑西平,一种选择性周围,M,1,拮抗剂);,clonidine,(,可乐定,2,激动剂).,Cloz,.,可发生尿潴留,但也可发生尿失禁和遗尿,这可能为药物引起深睡,尿潴留溢出,和,-,拮抗等有关.,抗胆硷能副作用(四),引起抗胆硷能副作用的药物(续),ADD,TCAs,的抗,Ch,活性明显,仲胺类叔胺类;麦普替林也较少抗,Ch,作用;,MAOIs,的抗,CH,作用相对较小;,新一代,ADD,中,trizodone,paroxetine,和,venlafaxine,也有少许抗,Ch,作用;,抗,Ch,药,抗,Ch,作用明显.,抗胆硷能副作用(五),周围抗,Ch,作用的预防:,对易感危险人群尽可能不用,抗,Ch,强的药物;,周围抗,Ch,症状常可产生耐受,对不能耐受者应适当减量或换药;,尽量不用或不长期合用抗胆硷能药物.,抗胆硷能副作用(六),周围抗,Ch,作用的对症处理:,口干最好办法是饮水;也可应用无糖胶姆糖咀嚼,和人造唾液(,saliva);,干眼人造泪液;,便秘加强锻练,增加液体摄入,和高纤维素饮食,可减少便秘.,导泻剂祗宜于间竭应用,长期使用可发生失效和肠功能紊乱.,抗胆硷能副作用(七),周围抗,Ch,作用的药物治疗:,拟副交感药物,Bethanechol,(,氨甲酰胆硷,鸟拉胆硷),宜小剂量开始,10-30,mg 1-2,次/,d.,可减轻口干,视力模糊,排尿困难,和便秘等症状;,但可有震颤,腹泻,腹部痉挛痛等反应.,1%,pilocarpine,溶液,口干时嗽口,3次/,d;,视力模糊,滴眼 4次/,d.(,真瑞滴眼液 0.5%,1%),Physostigmine,用以抗,Ch,能性谵妄时,静注 2,mg.,抗胆硷能副作用(八),认知功能减退(,cognitive impairment),认知功能减退近年来受到重视;,精抻活动的认知过程包涵广泛,而通常所说的认知功能减退,主要指称注意记忆智能方面的障碍;,认知功能减退可见于多种情况:精神疾病本身有认知功能的障碍,晚近发现精神药物可致认知减退;,药源性认知功能减退,主耍与药物的,抗,Ch,作用有关;另外药物的镇静嗜睡作用也起一定影响;,除上述具明显,抗,Ch,作用的药物外,BDZs,(,尤其是三唑仑,),也可导致认知减退.,抗胆硷能副作用(九),认知功能减退的症状:,临床表现为,注意减退,集中思想困难,短时记忆减退,定向障碍;甚至意识模糊或谵妄;,捡查:记忆测定,智能测验,Wisconsin,卡片测验(,WCST).,认知功能减退的治疗:,认知功能减退为可逆性,停药,减量后可改善;,药物冶疗可用,拟副交感药,如,bothanechol,;,精神兴奋剂,如右旋苯丙胺;,或抗抑郁药,如,bupropion,(,布普品).,消化系副作用(一),精神药物的胃肠道反应表现为,食欲抑制.厌食,恶心呕吐,肠功能紊乱等;,食欲亢进,体重增加;,便秘.,胃肠道反应的可能机制:,药物的中枢,H,1,受体阻断作用可导致食欲增加;,药物的胃肠道5,-,HT,3,能激动可抑制食欲;,药物阻断周围,M,1,受体抑制胃肠功能.,消化系副作用(二),引起胃肠道不良反应的精神药物:,ADD,SSRIs,的胃肠反应明显,以,Fluox,.,Cital,.,为,多,约20-30%有之;,Fluvox,.,也较明显;,其他如,TCAs,;,vanlafaxine,nefazodone,trazodone,等胃肠反应较轻;,Maprotiline,bupropion,和,mirtazapine,则无胃肠反应,AMD,锂盐对胃肠道的刺激,引起厌食,恶心呕吐,腹泻等反应常见;,CBZ,VPA,的胃肠反应也不少.,消化系副作用(三),胃肠道反应的处理:,SSRIs,的胃肠道反应常可逐渐产生耐受性;减少剂量也能减轻症状;,锂盐在餐后服用,或用肠溶片,缓释剂可减少对胃部刺激;,VPA,若有严重胃肠反应,需注意肝脏情况.,消化系副作用(四),精神药物的肝脏影响:,APD,早期应用,CPZ,可发生胆汁阻塞性黄疸,可能为过敏性反应,目前已减少到1/万;但约30-50%的患者有肝转氨酶升高;,此外,Cloz,.,也有肝酶升高(,Young et al.1998);,Risp,曾有肝酶升高的个例报道(,Fuller et al.1996);,AMD,等药物,CBZ(,卡马西平)可发生肝功能异常,肝酶增高;,VPA,的肝毒性应予重视,特别在幼儿(二岁以下),可发生肝功能衰竭,为特发性,罕见;也有良性肝转氨酶升高!,血液学变化(一),精神药物可导致一系列的血液学变化:,白细胞减少,leukopenia,(,leuko,.3500/mm,3,),中性白细胞减少,neutropenia,粒细胞减少,granulocytopenia,粒细胞缺乏,agranulocytosis,(,granulo,.500/mm,3,),白细胞增多,leukocytosis,嗜酸细胞增多,eosinophilia,再生障碍性贫血(,aplastic,anemia),血小板减少(,thrombopenia,),血液学变化(二),血液学变化的机制未明,免疫学机制,(,Pisciotta,&,Konings,1994);,药物,(,Cloz,.,代谢物)的直接细胞毒性,(,Gerson,et al.1994);,遗传危险因子,(,Leiberman,et al.1990).,血液学变化(三),可发生血液学变化的精神药物(1):,APD,低效价药物,如,CPZ,Thioridazine,可有一过性白减,但发生粒缺仅为1/3000-4000(,Gelenberg,et al.1991);,Cloz,.,的,中性白细胞减少约22%;粒,缺,危险性为1-2%(,Kane et al.1988;,Alvir,et al.1994);,粒缺在女性,老年,和小于21岁的患者为多(,Alvir,and,Leiberman,1994);,由此所致中性白减性败血症死亡率为3-4%(,Gerson,1994);,Cloz,.,的轻度白细胞增多发生率有0.6-40.9%;常为短暂性(,hummer et al.1994);,轻度嗜酸细胞增多有5-10%,常为无症状性;,血液学变化(四),可发生血液学变化的精神药物(2):,AMD,CBZ,偶见粒缺,和再障,通常认为系特发性,发生于治疗早期;,VPA,罕见粒缺,锂盐则可刺激粒细胞生成,有增白作用;偶有增加血小扳作用.,血液学变化(五),Cloz,.,所致白减,粒缺的防治(1):,应用,Cloz,.,的患者,合用其他对造血系有毒性的药物时需谨慎,如卡马西平等;,Cloz,.,治疗早期应严密观察白分:,粒缺发生于1年内的为0.8,%(,Alvir,et al.1993);,95%,的粒缺发生于头6个月(,Lieberman&,Safferman,1992);,粒缺危险在头3月最高;,严密观察感染症状:,特别,在,Cloz,.,治疗的头18周内,病人若有发热或感染症状(如咽炎),应引起重视.,血液学变化(六),Cloz,.,所致白减,粒缺的防治(2):,WBC+DC,计数,曾报道,WBC,正常,而中性,白减(,Cates et al.1992),Cloz,.,治疗中,第1月,WBC+DC 1/,周;2-3月,WBC+DC 1/2,周;,3-6月,WBC+DC 1/,月;6月后酌定.,WBC,减少,WBC3500/mm,3,或在3周内下降3000/,mm,3,以上,应严密观察,每周验血2次;,WBC3000/mm,3,或中性绝对数(,ANC),低于1500/,mm,3,应中断,Cloz,.,治疗,积极处理;,WBC高效价药物,CPZ,Perph,.,Thior,.,增重明显;,Sulp,也常增,重;,Halop,.,较少;,molindone,和,loxapine,则无;,SDAs,大多数增重明显,其中,Cloz,.,Olenz,.,QTP,Risp,.(,剂量依赖性);,Cloz,.,为,BWG,之首位,75%的患者半年内增重10磅(,Lamberti,et al.1992),服药3年以上,80%增重10%,38%增重至少20%(,Umbricht,et al.1994);,而,ziprasidone,(,齐哌西酮)则无,BWG.,体重增加(五),影响,BWG,的精神药物(2),ADD,TCAs,BWG,以叔胺类仲胺类,增重程度与剂量,用药时间有关(不易发生耐受性);,MAOIs,苯乙肼(,Nardil,),在长期用药中增重较多;余者,BWG,不常见;,meclobemide,则少见;,SSRIs,可降低食欲,提高基础代谢率,特别在治疗早期可减轻体重;尤其,Fluox,.,较明显;,其他新一代,ADD,较少引起,BWG;,Bupropion,可降重.一组超重者减肥8周,体重下降6.2%.,体重增加(六),影响,BWG,的精神药物(3):,AMD,锂盐 长期治疗中有,BWG.,一组服药6-10年患者平均增重10,Kg;,VPA BWG,常见.可能机制为增强,GABA,介导的神经传递,增加碳水化物摄取,减少能量消耗;,CBZ,有水潴留和增进食欲,但,BWG,倾向较少.,体重增加(七),预防和处理,行为干预:,限止进食,营养指导,增加活动,增强锻炼;,药物干预:,加用厌食药物,不可取.,芬氟拉明 应用于,APD,源性,BWG,虽未引起症状恶化或复发,但对心脏有不良反应,禁用;,苯异丙胺 可使病情恶化.,换用对,BWG,影响小的药物;或减少剂量;,加用,SSRIs,bupropion,等.,恶性综合征(一),Neuroleptic,Malignant Syndrome,(NMS,或称,Malin,syndrome);,APD,引起,发生率为0.02-3.23%(,Lazarus et al.1989);,死亡率为10-20%.,恶性综合征(二),NMS,的归属:,Comprehensive Textbook of Psychiatry,(,Sadock,&,Sadock,2000),Medication-induced movement disorders,Parkinsonism,Acute,dystonia,Acute,akathisia,Postural tremor,Malignant syndrome(NMS),Tardive,dyskinesia,(TD),恶性综合征(三),New Oxford Textbook of Psychiatry,(,Gelder,et al.2000),APD side effects,EPS,TD,NMS,恶性综合征(四),危险因素:年轻男性多见;兴奋激动状态;,APD,特别是高效价药物;剂量递增快;胃肠道外给药.,病理生理机制:,DA,阻断的急性,FPS,和发热症状(,Levison,基底节和下丘脑的,DA,阻断引起,NMS(,Kornhuber,&Weller 1994).,恶性综合征(五),NMS,的临床表现:,明显的,EPS,dystonia,和,Parkinsonism,特别是,rigidity;,植物神经功能紊乱,包括,发热,多汗流涎,血压不稳,心动过速,等;,谵妄,肌球蛋白尿(,myoglobinuria,),和,血清,CPK(,creatine,phosphokinase,),明显增高,恶性综合征(六),防治,预防为主,APD,应低剂量用药;,早期,EPS,监察,特别注意严重肌强直,及时减药停药,应用抗,CH,药,-,阻断剂,和,BDZs,.,积极治疗,停药,支持疗法(扑液,降温等);,拮抗药物,DA,激动剂,如金刚烷胺,左旋多巴;,Bromocriptine,(,溴隐亭,)7.5-20,mg/d,po,.,或5-60,mg/d,im,.,抗,Ch,药,肌肉松弛剂,Dentrolene,(,硝苯呋海因)100-400,mg/d,或1-5,mg,iv.q6h.,基本好转后2,w,可再用药,低剂量渐增,合用抗,Ch,药,多饮水.,血清素综合征(一),Central,Serotonin,Syndrome,(CSS,中枢血清素综合征,或中枢5-,HT,综合征,),发生于合用,SSRIs,和,MAOIs,(,包括可逆性,MAOIs,),或两种,多种5-,HT,能药合用时;,病理生理机制,为脑内5-,HT,明显增高所致.,血清素综合征(二),临床表现:症状类似,NMS,出汗,面部潮红,高血压,心动过速,可有高热;,焦虑激动等精神症状;,肌张力增高,强直,肌阵挛,巴氏征(十);,严重者休克,昏迷,死亡.,积极治疗措施:,5-,HT,拮抗剂,cyproheptadine,(,赛,庚啶),#,2,mg.,肌肉松弛剂,dentrolene,(,硝苯呋海因,),larazepam,(,劳,拉西泮),高血压危象,Hypertensen,crisis,发生于 合用,MAOIs,和,TCAs,以及含酪胺食物时.,病理生理机制,为引起儿茶酚胺急剧增加所致.,临床表现:血压急剧升高!,皮肤潮红,出汗,心悸,呕吐,烦燥.可有抽搐,昏迷.,严重时脑出血,蛛膜下出血,可致死亡.,治疗措施:,短效,-拮抗剂,phentolamine,(,酚妥拉明,),50,mg,静滴;,DA,拮抗剂 氯丙嗪25-50,mg,肌注;,心痛定(,nifedipine,)10-20mg,舌下.,结语,临床医师必须充分认识,并深刻了解精神药物的不良反应;,治疗前,宜根据病员情况,避免使用可能发生严重副作用的药物,应选用副作用较少的药物;,处方时,应告诉病员和/或家属有关药物的不良反应;,说明可能的副作用,常可起到“逆反性安慰作用(,paradoxically reassuring)”,治疗中可减少病人的失望,增加信心.,患者发生不良反应后,应作解释,并积极处理,主要参考文献,Keks,:Minimizing the non-,extrapyramidal,side effects of APD,Acta,Psychiatry Scand 94:18-24,suppl,.389,1996,Hansen et al.:,Neuroleptic,intolerance,Schizophrenia Bulletin 23(4):567-582,1997,Young et al.:Management of,adverce,effects of,clozapine,Schizophrenia Bulletin 24(3):381-390.1998,McElroy et al.:Minimizing and managing antidepressant side effects,J,Clin,Psychiatry 56(supple 2):49-55,1995,Sadock,and,Sadock,:Comprehensive Textbook of Psychiatry,2000,Gelder,et al.:New Oxford Textbook of Psychiatry,2000,王祖诉:沈渔村 精神病学,第四版 2002,全讲结束,.,血清素综合征(一),谢谢!,