中西医结合治疗慢性心功能不全的研究进展(精美幻灯展示).ppt

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,00000,定义,由任何结构性、功能性心脏病变引起的心室充盈或者射血功能受损，是一组临床综合征。,特征,病史中的特异性症状：呼吸困难、乏力,体格检查中的体征：水肿、啰音。,是一种进展性疾病,心衰的定义,Part1,心力衰竭的流行病学,心衰的流行病学,美国近500万人患心衰（每年新发50万人）,65岁人群患病率6-10%,住院治疗的心衰患者80%以上年龄65岁,心衰的患病率在逐年增加,中国的心衰流行病学,2003,年中国心衰流行病学调查,10,个省市,35-74,岁的城乡居民样本,15518,人,心衰患病率为,0.9%,，至少有,420,万,心衰患者,中国成年人慢性心力衰竭患病率调查,城市,乡村,P,1.1%,0.8%,0.054,北方,南方,P,1.4%,0.5%,0.01,女性,男性,P,1.0%,0.7%,0.05,三种分级方法,NYHA,分级,(CHF),：,-,级,Killip,分级,(AMI),：,-,级,Forrester,分级,(AHF),：,-,级,引起心力衰竭的主要原因,%,冠心病,无明确心梗,冠心病,心梗后,风湿性,瓣膜病,高血压,扩张性,心肌病,其他,心力衰竭预后差,100,90,80,70,60,50,40,30,20,0 1 2 3 4 5 6,乳腺癌,前列腺癌,女性心力衰竭,男性心力衰竭,女性结肠癌,男性结肠癌,诊断后存活年,存活率,中国,CHF,住院患者,的死亡率,CHF,死亡率,心脏病总死亡率,3.0%,6.0%,数据取自中国不同城市的,42,个中心（,2000,年）,Chin J Cardiol,2002;30:450-454,时间,(,月,),survival,Chin J Cardiol.in press,?,例数,=92,随访平均,47,个月,(37-71),中国,CHF,长期生存率,Part2,心力衰竭发生机制的研究进展,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,1930,1890,1898,在肾脏提取物中发现升压物质,(,肾素,),1934,犬肾动脉狭窄诱发高血压,1940,肾素是产生升压激素的肽酶,1952,从血液中分离出血管紧张素,1954,确定血管紧张素,I,和,II,1972,首个肽类,ACEI,问世,1977,首个非肽类,ACEI,问世,1989,发现血管紧张素,1-7,1991,克隆,AT1,受体,1994,首个,ARB,问世,参与多种器官、系统病变,血管和心脏重塑,心肌梗死,高血压合并慢性肾衰,多器官衰竭,恶性高血压,脑血管病变,J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006;7;3,1995,AT1,选择性,3,万倍的,ARB,（缬沙坦）上市,100,年的探索证实：,RAS,系统是参与多种器官病变的关键系统,心衰发生发展机制认识的演变,慢性心力衰竭是一不可逆的终末期过程。,因为以往治疗心力衰竭的药物仅仅能够暂时改善症状，不能延长生存率。,神经内分泌激素和心肌重构之间的恶性循环才是心力衰竭患者不断进展的关键所在。,慢性衰竭心脏结构功能的内源性缺陷，可以有真正的生物学改善。,目前,以往,观念的转变,治疗理念,拮抗神经内分泌的过度激活已成为治疗心力衰竭的关键。,治疗措施,从短期、血液动力学,/,药理学的模式转变为更长期的修复性的策略，目的是有力地改变衰竭心脏的生物学特性。,治疗目标,不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。,初始心肌损伤,心肌梗死,血液动力负荷过重,炎症,继发性介导因素,去甲肾上腺素、血管紧张素,机械应激、内皮素,炎症性细胞因子、氧化应激,心室重塑,心肌细胞肥大,胚胎基因表型,心肌细胞凋亡,细胞外基质变化,疾病进展,心肌结构改变,心肌功能降低,死亡,心力衰竭发生发展的病理机制,Part 1,Part 2,心肌重塑,Table of Contents,细胞外基质过度沉积或降解增加,病理性心肌细胞肥大,胚胎性基因再表达,细胞凋亡,心衰从代偿向失代偿的转折,病理改变：,心肌质量、心室容量增加,心室形状的改变（横径增加呈球状,),心肌重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。主要表现为如下特征：,神经内分泌激素促使心力衰竭加重的机理,（,1,）,NE,浓度持续增高，,1,受体密度下调、功能受损，心功能,（,2,）,NE,、,AG-II,、,AVP,冠脉收缩，加重心肌缺血心肌收缩能力,（,3,）,NE,、,AG-II,促使冠脉血管壁血小板聚集，心肌收缩力,（,4,）醛固酮,潴钠排钾增加血容量，引起低血钾促进心电不稳，心律失常，加重心衰。心肌细胞间质纤维化，舒张功能,，促发和促进心肌重塑过程，心律衰竭进行性加重。,神经内分泌（细胞因子）系统的激活对心肌重塑起关键的促发作用，该系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化。心功能恶化又进一步激活神经内分泌（细胞因子），形成恶性循环。,心肌重塑的机制,神经激素激活,儿茶酚胺类物质增多的正负效应,正向效应,负向效应,心肌收缩力增加,动脉收缩维持血压,静脉收缩维持心室充盈,肾血管收缩减少水钠排出,部分代偿,CHF,心功能,激活肾素血管紧张素系统,血管加压素分泌增加,Ca,导致心肌坏死（细胞内,Ca,2,超载）,血管收缩，后负荷增加,心肌重塑,受体信号传递减敏,心肌耗氧增加,心律失常,CHF,失代偿,Part 1,0,00000000,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统活性增加的机制,肾血流量减少,交感神经兴奋肾血管收缩肾缺血,肾素分泌增加,血管紧张素,II,生成增加,醛固酮,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统活性增加,醛固酮生成增加的效应,水钠潴留，容量负荷增加,血管收缩，阻力负荷增加,促进,NE,活性，刺激血管加压素释放,排钾增加，心肌细胞失钾,促进心脏间质细胞及其他组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进左室肥厚，心脏舒张功能下降,促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低,心脏舒张功能受损,醛固酮在心衰中的作用,已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明醛固酮除引起低钾、低镁外，可导致,自主神经功能失调，及交感激活增高而副交感活性降低,，特别在心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的发展。,ACEI,无法完全控制组织,RAS,ACEI,应用数月后，血醛固酮水平升高，出现,“醛固酮逃逸现象”,。心衰时，血中醛固酮浓度升高，可为正常时的,20,倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。,心衰发病机制的最新进展,“,血管内皮损伤”学说,“,心脏,3/1,受体失衡”学说,“,细胞因子作用失衡”学说,“,心肌代谢障碍”学说,“,心肌细胞钙通道异常”学说,1,2,3,4,5,“血管内皮损伤”学说,大量研究均表明,CHF,病程中,血浆内皮素,（,ET,）水平升高、心肌组织中内皮素,-1,（,ET-1,）水平明显升高同时伴有心肌中内皮素受体（,ETA,）密度升高，主要产生两种不利的生物学效应：,促进血管收缩,ET,其缩血管活性约为,Ang,的,10,倍，促进血管收缩增加血管张力。在,CHF,患者中，容量血管收缩导致回心血量增加，心脏前负荷加重，而动脉收缩导致后负荷加重，引起,CHF,患者血流动力学进一步恶化。,介导心肌重塑,现已证明,ET,受体存在于心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞。,ET1,亦能以自分泌和旁分泌的形式介导心肌重塑。在大鼠心肌细胞培养模型，,ET1,可引起心肌细胞肥大、胚胎基因再表达。重塑心肌中,ET1,和它的受体上调。,“,血管内皮损伤”学说,“心脏,3,/,1,受体失衡”学说,研究结果表明，心肌细胞中存在3受体。,受体阻滞剂能明显减轻本病症状并提高生存率，但临床上并非所有病人都能从中受益。,究其原因，有人怀疑是由于受体阻滞剂仅对,1,、,2,受体有选择性，,3,受体通路未阻断，造成充血性心衰加重。,3,受体的表达在衰竭心脏比非衰竭心脏明显增高，衰竭心脏,1,受体水平下降及,3,受体水平增高可导致心功能降低，它们的变力性效应失衡可能是心力衰竭发生的基础。,这一研究结果利于为临床应用,3,受体拮抗剂防治充血性心衰提供指导。,“,心脏,3,/,1,受体失衡”学说,“细胞因子作用失衡”学说,“,细胞因子假说,”,认为CHF病人存在,细胞因子网络,的平衡紊乱，其错综复杂的调控机制可能参与CHF的发生和发展。,CHF时神经激素和细胞因子对心脏和循环产生直接的毒害作用。,心肌损伤后细胞因子的连锁激动能对心脏血流动力学及后期的心室重塑产生重要影响。,CHF伴随着炎性细胞因子增加和抗炎性细胞因子绝对或相对不足，细胞因子作用的失衡可能是导致HF发展的重要因素。,细胞因子,分类,，第一类血管收缩的细胞因子如内皮素；第二类即血管减压的前炎性细胞因子包括TNF-、IL-1、IL-6等。,一些炎症细胞因子如TGF和IL-10等，具有抗炎作用，可与上述炎症细胞因子相互作用，炎症介质与抗炎介质经常处于平衡/失衡的对立统一变化之中。,“,细胞因子作用失衡”学说,刺激心肌肥大,促进心肌细胞坏死,诱导心肌细胞凋亡,引发心肌细胞外基质改变,1.,直接损伤心肌纤维；,2.,使,肾上腺素能受体解离，导致,肾上腺素能刺激减敏；,3.,诱生多种细胞内一氧化氮合成酶,(NOS),，心肌内,NO,产物增多，后者与,TNF-,延迟途径的负性变力效应有关；,4.,心肌细胞内,Ca,2+,水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低；,5.,可促进,IL-1,、,IL-6,、,TNF-,等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力,效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对,TNF-,的敏感性，使,TNF-,的负性肌力作用进一步加强。,TNF-,对心肌细胞的负性肌力作用,TNF-,导致心室重构,白细胞介素,(IL),IL-1,IL-6,IL-10,TGF-,IL-1,有浓度依赖性负性肌力,IL-1,导致心室重构,导致肌质网功能和心肌收缩力减弱,导致心室重构,IL-10,对,CHF,患者心肌具有一定保护作用。心衰时，,TNF-/IL-10,比值升高，提示心衰患者抗炎细胞因子不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程。,CHF,病人,TGF-,血浓度降低，,TGF-,与,TNF-,呈显著负相关，,TNF-/TGF-,明显增高，提示,CHF,患者抗炎细胞因子减少，难以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程。,“心肌代谢障碍”学说,胰岛素抵抗与心衰,胰岛素敏感性的标准差每减少一个单位，心衰的危险性大约增加三分之一。,能量饥饿与心衰,高能物质缺乏：高能磷酸物质缺乏导致心衰，早期从心脏手术或移植时获得的有限人体心肌活检标本观察显示，衰竭心脏的ATP水平较对照,组,低30。,能量储备减少：磷酸肌酸（PCr）是心脏能源储备物质之一。研究发现无论何种原因引起的心衰，PCr水平大约降低70。同对照组相比，压力负荷过重引起的左室肥厚（LVH）患者以及合并心衰的患者，心脏中的PCr/ATP比值大约降低30。,酮体生成增加：心衰的代谢表现类似于饥饿，肝脏生酮作用增强，血浆酮体升高。引发胰岛素抵抗，减少心脏能量供应，导致心肌收缩功能障碍。,“,心肌代谢障碍”学说,“心肌细胞钙通道异常”学说,心肌细胞“钙漏”学说,正常情况下，肾上腺素促进,Ca,2+,释放增强心肌收缩，而心衰时，,肾上腺素导致,Ca2+,通道过度刺激,，成为“钙漏”，即,Ca,2+,从心肌细胞大量丢失，由于,Ca,2+,减少，心肌收缩能力越来越差，心脏依然呈衰竭状态，成为恶性循环。,其现实意义在于,用药物阻滞过度刺激状态的钙通道,，防止“钙漏”发生。,受体阻滞剂就可以通过阻止钙通道的过度刺激而改善心肌收缩功能。探讨直接作用于钙通道的药物及药物治疗的新的靶分子成为一个研究热点。,“,心肌细胞钙通道异常”学说,心肌细胞“钙释放不同步”学说,当心肌细胞兴奋时，细胞膜上电压依赖性,L,型钙通道被激活，其产生的钙内流，激活了肌质网钙释放通道（又叫,ryanodine,受体）产生钙火花，而大量钙火花总和产生了,钙瞬变,，从而启动心肌细胞收缩过程。,研究发现，心衰细胞的,L,型钙通道活动没有明显异常，但其,L,型钙通道触发产生的,钙瞬变幅度显著下降，时程显著延长,。他对单个耦联位点进行的测定表明，,L,型钙通道触发,ryanodine,受体产生钙火花的潜伏期显著延长。,由于,L,型钙通道开放时间有限，潜伏期延长就意味着两分子间耦联概率下降，其中触发失败的耦联单位仍可为后继的,L,型钙通道开放所触发，从而产生钙释放的去同步化。,“,心肌细胞钙通道异常”学说,Part3,心力衰竭新分期的意义,NYHA,分级,功能状态,分期,客观评价,体力活动不受限制。一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛,A,期,有心力衰竭的高危因素，但没有器质性心脏病或心力衰竭的症状,体力活动轻度受限。休息无症状，一般体力活动即引起上述症状,B,期,有器质性心脏病，但没有心力衰竭的症状,体力活动明显受限。休息无症状，轻微活动即引起上述症状,C,期,有器质性心脏病且目前或以往有心衰症状,体力活动能力完全丧失。休息亦有症状，活动时加重,D,期,需要特殊干预治疗的难治性心力衰竭,特点：某时的心功能状况，时间点，横向,特点：心衰发生发展过程，全过程，纵向,心功能分级与分期的比较,心衰分期,A,期,B,期,C,期,D,期,心衰高危患者,无结构性心脏病变,无心衰症状,有结构性心脏病变,无心衰症状或体征,有结构性心脏病变,既往或现在有心衰症状,顽固性心衰，需要特殊干预,高血压,动脉粥样硬化疾病,糖尿病,肥胖,代谢综合征,既往心肌梗死,左室重塑，包括左室肥厚和射血分数降低,无症状瓣膜病,有结构性心脏病变,和,气短、乏力、运动耐量降低,经过最大剂量药物治疗情况下静息时仍然有明显的症状,(,例如反复住院的患者、不接受特殊干预无法安全出院的患者,),结构性,心脏病变,出现心衰症状,静息时有顽固的心衰症状,Journal of the American College of Cardiology 2009;53(No.X),前心衰阶段,前临床阶段,临床心衰阶段,终末期心衰阶段,为何设置,A,期、,B,期,?,A/B,期人群比例高达,56%,，每,2,例居民就有,1,例是心衰高危人群,2029,例年龄,45,岁的明尼苏达州居民中位随访,5.5,年,A,期,/B,期人群总比例高达,56%,0,期,(,健康人群,),：,32%,A,期：,22%,B,期：,34%,C,期：,12%,D,期：,0.2%,A,B,Ammar KA,et al.Circulation 2007;115(12):1563-70.,可能进展为显性心衰的高危患者是一个庞大的人群,早期识别,A/B,期人群，对于减少心衰发病率至关重要,大样本社区人群调查：,A/B,期人群死亡率显著低于,C/D,期,2029,例年龄,45,岁的明尼苏达州居民中位随访,5.5,年,0,期,(,健康人群,),A,期,B,期,C,期,D,期,生存率,%,Ammar KA,et al.Circulation 2007;115(12):1563-70.,Log-rank p225.2mmol/L,（,3mg/dl,）；,3.,高血钾症,5.5mmol/L,；,4.,低血压,(,收缩压,3,月时,),则一致改善心功能，,LVEF,明显增加。,受体阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗。,修复性策略,-,改变衰竭心脏的生物学性质,受体,阻滞剂治疗心衰的有利作用,抗心律失常,抗心肌缺血,e-Supply chain Management,BBB,治疗心衰的有利作用,BBB,逆转心肌重塑,防止、延缓和,逆转心肌重塑,：临床试验表明长期应用,受体阻滞剂,412,月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状；,抗心律失常,：,受体阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率；,抗心肌缺血,：,受体阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物；,e-Supply chain Management,受体阻滞剂的适应症和禁忌症,受体阻滞剂的适应症和禁忌症,受体阻滞剂的适应症和禁忌症,病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症,无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力药的NYHA-级心衰患者,EF值下降的NYHA级心衰患者,近期心肌梗死的患者,支气管痉挛性疾病；,心动过缓,（,心率55次/分,）,；,度及以上房室传导阻滞,（,除非已按装起搏器,）,；,有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用；,适应症,禁忌症,美托洛尔,提高扩张型心肌病的左心室射血分数,*,P,0.05,*,P,0.0001,#,P,=0.013,，与标准治疗比较,Hall SA,et al.J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,40,35,30,25,20,左心室,射血分数,(,),标准治疗,美托洛尔,基线第一天第一月第三月,*,*,#,受体阻滞剂的临床实践,LOGO,起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定,(,干体重,),；利尿剂已维持在最合适剂量。,受体阻滞剂须从极小剂量开始,(,美托洛尔,12.5mg/,日、比索洛尔,1.25mg/,日、卡维地洛,3.125mg,一日二次）；每,2-4,周剂量加倍；,达最大耐受量或目标剂量后长期维持，不按照病人临床症状的改善来确定剂量；,最大耐受量或目标剂量,-,即达到,受体有效阻滞的剂量：,清醒静息心率,60,次,/,分，不宜,55,次,/,分；,勿超过临床试验所用的最大剂量；,患者已在应用小剂量,ACEI,者，加用,受体阻滞剂可使死亡风险下降,RR,；,选用临床试验证实有效的制剂（琥珀酸美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛）；,受体阻滞剂应用时的监测,低血压：,特别是有,受体,阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的,2448,小时内发生。首先考虑硝酸盐制剂、钙拮抗剂或其它血管扩张剂的应用是否必要。也可将,ACE,抑制剂减量。一般不将利尿剂减量。,液体潴留和心衰恶化：,常在起始治疗,35,天体重增加，如不处理，,12,周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。,心动过缓和房室传导阻滞：,和,受体,阻滞剂剂量大小成正比。如：心率,55,次,/,分，或出现,、,度房室阻滞，应将,受体,阻滞剂减停。,应避免突然撤药，,因可引起病情显著恶化；,如在,受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重情况时,:,首先应调整利尿剂和,ACE,抑制剂用量，以达到临床稳定；,如病情恶化需静脉用药时,:,可将,受体阻滞剂暂时减量或停用，但应尽量避免停用，以免产生反跳；,减量过程也应缓慢，每,2-4,天减一次量，,2,周内减完；,病情稳定后再加量或继续应用；,ACEI,与,BBB,联用获益,1,例,74,例,1,例,21,例,ACEI,ACEI+BBB,死亡相对危险,24%,死亡相对危险,36%,治疗例数,防止死亡例数,洋地黄在心力衰竭治疗中的应用,1.,应用建议,用法,ACC/AHA,是唯一被推荐应用于慢性收缩性心力衰竭长期治疗而不增加死亡率的正性肌力药。但也没有明显的降低心衰患者死亡率。,不推荐应用于,NYHAI,级患者；,ACC/AHA,从,IIIa,类推荐；,已从主导的、首选药的地位降为辅助用药，应用的目的是改善症状，不主张早期应用。,具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用，应与利尿剂、,ACE,抑制剂和,受体,阻滞剂联合应用。,地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者，尽管,受体阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效。,快速饱和 西地兰,0.4mg iv,6hr,后,0.2mg,6hr,后,0.2mg,常规治疗：地高辛,0.25mg QD,维持量：,0.125-0.25mg/d,必要时追加剂量（西地兰,0.2mg iv,）,注意干扰因素：利尿剂、抗心律失常药等。,螺内酯在重度心力衰竭治疗中的作用,获益,推荐,用法,作用,机制,螺内酯治疗,CHF,已超越传统观念，其具有扩血管，拮抗去甲肾上腺素,(noradrenaline,，,NA),、,Ang,对心脏结构和功能的不良作用，抑制交感神经系统（,SNS,）过度激活的作用。,有利于晚期心衰的治疗（但须注意肾功能、高钾血症）；可降低死亡率和病残率。,中重度,CHF(NYHA-/LVEF0.12ms),：可降低死亡率,(I,B)+ACEI+,受体阻滞剂,+,利尿剂；,AMI,伴有左室功能障碍：降低死亡率和病残率,(I,B)+ACEI+,受体阻滞剂,;,小剂量使用（起始,10-20mg qd,最大,20mg qd,或,bid,）,不推荐,ACEI+ARB+,醛固酮受体拮抗剂三者合用,;,RALES,研究入选缺血,/,非缺血,CHF NYHA,级,1663,例,平均应用,24,个月,（螺内酯最大,25mg/d,）,结果：,总死亡率（一级终点）降低,30%,心衰住院率降低,36%,总死亡,+,住院复合终点降低,22%,（全部,P,0.0002,）,RAS,受体结合,CHF,高醛固酮,（,-,）,水钠潴留 前负荷,大血管壁纤维化 后负荷,心肌纤维化 收缩力，心律失常,HRV ,猝死,螺内酯,安体舒通（,25mg/d,）,+ACEI+,速尿,+,洋地黄 慢性心衰死亡率,30%,慢性心衰用药步骤,I.CLICK TO EDIT TITLE STYLE,II.CLICK TO EDIT TITLE STYLE,III.CLICK TO EDIT TITLE STYLE,IV.CLICK TO EDIT TITLE STYLE,V.CLICK TO EDIT TITLE STYLE,尽早加用,ACEI/,-block,应用利尿剂,ACEI/,-block,联合,加用地高辛,/,螺内脂,合用其它特殊干预,只要存在液体潴留，利尿剂须最早应用缓解症,存在液体潴留时用,ACEI,、,-block,效果差，不安全,孰先孰后并不重要，关键在于尽早应用,原因,:,是目前唯一能降低心源性猝死的药物，心衰早期交感神经激活在先,酌情选择，建议：心功能,级地高辛；,心功能,、,级螺内脂；,仅适用于重度和顽固难治性心衰,多种药物合用不良反应增多，须严密观察,1,2,3,4,5,心衰治疗的最新进展,第,66,页,抗内皮素治疗,内皮素A受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂（Tezose泥潭）。,治疗药物,这类药物可能对CHF病人的病程影响良好。非选择性ET 受体拮抗剂bosentan已用于临床，但因对肝、血细胞的毒性而提前终止。,疗效评价,2.,生长激素（,GH,）治疗,1996,年,Fazio,等首次报道用,GH,治疗,7,例中重度心衰患者维持,3,月，左室心腔变小，改善了血流动力学、心肌能量代谢及临床状况。,起源,国内研究,争议,第三军医大学对,20,例,DCMICM,用国产,rhGH,治疗,3,个月，实验组较对照组心功能、血流动力学指标、,6,分钟步行试验距离均显著改善。,GH,的使用剂量及时间目前尚无定论。心衰的严重程度、,GH/IGF-1,缺乏程度、激素的敏感性个体差异，且目前没有长期大型的研究。,炎症细胞因子拮抗剂治疗,重组,TNFR-FC,已有应用于,NYHA,级心衰患者的,期临床试验，初步表明耐受性良好，症状和,6,分钟步行距离改善。,TNF-,拮抗剂,疗效研究,作用机制,免疫球蛋白样二聚体依那西普是,TNF-,的有效抑制物,有研究观察,NYHA,级,HF,病人应用依那西普与安慰剂对比治疗,结果表明射血分数、,6min,步行试验、生活质量均得到改善。,（,1,）,TNF,被中和后心肌缺血区血管内皮细胞损伤减轻，从而改善缺血区的血管舒缩功能，改善微循环。,（,2,）减缓中性粒细胞激活，改善微循环，减轻心肌细胞损伤，减少脂质过氧化。,（,3,）减少,TNF,对左室的直接损伤。,（,4,）能够有效逆转心衰时由于,TNF-,增高所造成的负性变力效应，并且在相当程度上逆转心室重构,.,4.,促红细胞生成素,(EPO,）,EPO,作为一种新的细胞保护剂，引起广泛兴趣，其应用范围涉及心梗和心衰。,治疗机制,病理机制,疗效评价,心衰病人多合并轻、中度贫血，且发生贫血的百分比随着,NYHA,心功能分级的增加而增加。,这一现象提示通过使用,EPO,纠正贫血也许能改善充血性心衰病人的心功能状况。,临床研究显示，不论血红蛋白高低，心力衰竭病人应用,EPO,治疗均可改善生活质量，增加运动耐量。,5.,新型正性肌力药钙增敏剂,-,左西孟旦,钙增敏作用，能在不增加细胞内,Ca,2+,浓度条件下，加强心肌收缩性，可避免胞内,Ca,2+,过高引起的不良后果，节约部分供,Ca,2+,转运所耗能量；,开放钾通道而扩张血管，增加胰岛素敏感性。,机制,左西孟旦（,Levosimendan,）为钙增敏药，具有增加心脏功能及扩血管作用。短期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心衰方面已获得较好效果。,作用,心力衰竭,6.,利 钠 肽,（心房利钠肽，ANP；脑钠素，BNP；C-型利钠肽，CNP）的发现为心力衰竭的治疗提供了新的希望。Nesiritide是重组人BNP(rhBNP奈西立肽),。,希望,作用机制,疗效评价,利钠肽可通过直接松驰血管平滑肌和拮抗血管紧张素,而扩张血管、抑制肾素和醛固酮分泌、有利钠、利尿作用，还可通过抑制平滑肌细胞增殖而改善血管重塑。,心力衰竭患者静脉内给予ANP和BNP能降低肺毛细血管嵌顿压，右房压、外周血管阻力(SVR)并减轻钠水潴留，迅速改善血流动力学异常，用于急性失代偿性心力衰竭的治疗。,7.,他汀类药物,研究表明他汀类药物可以下调,AngII,受体，改善心率变异性，对预防恶性心律失常改善预后有益。已有临床研究证实他汀类药物能够改善,CHF,患者的生存率。,疗效证据,作用机制,入选心衰治疗,他汀类药可以通过抗炎、抗氧化、抗自由基损伤、升高血管及心肌组织中,NO,的合成、抑制心肌局部,ACE,的活性、降低局部,AngII,水平、等作用达到抑制心肌纤维化、心室重构的目的。,2008,年欧洲心脏病学会颁布指南首次将他汀药物入选心衰治疗，推荐用于冠心病伴心衰心患者。虽无改善生存的证据，却可降低住院风险。长期应用安全。,8.,选择性醛固酮受体拮抗剂,早期报道，,NYHA-,级心衰患者，用依普利酮明显减轻心衰的严重程度。,疗效证据,作用机制,入选心衰治疗,改善内皮功能，减少胶原堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显保护作用。,依普利酮,(eplerenone),，对其他类固醇受体（如雄激素、孕激素受体）的作用极小。因此，其性激素样副作用较螺内酯少。,托拉塞米,生物利用度较高，为,76-96,；吸收不受药物影响；利钠利尿活性是呋塞米的,8,倍，而排钾作用弱于呋塞米；心功能改善作用优于呋塞米；抑制,AngII,的收缩血管和促生长作用。可推荐用于进展性心衰的治疗。,心脏同步化治疗,（,cardiac resynchronization therapy,CRT,）,王方正,张澍,黄德嘉等,.,心脏再同步治疗建议,.,中华心律失常学杂志,.2006;10(2):90-102,.,类适应症：,同时满足以下条件者：,1),缺血性或非缺血性心肌病,2),充分抗心衰药物治疗后，,NYHA,心功能分级仍在,级或不必卧床的,级,3),窦性心律,4),左心室射血分数,35%,5),左心室舒张末期内径,55mm,6)QRS,波时限,120ms,伴有心脏运动不同步,a,类适应症：,1.,充分药物治疗后,NYHA,心功能分级好转至,级，并符合,类适应症其他条件。,2.,慢性心房颤动患者，合乎,类适应症的其他条件，可行,CRT,治疗，部分患者需结合房室结射频 消融以保证有效夺获双心室。,CRT,的机制：,通过增加左室充盈时间；减少室间隔的不协调运动；纠正后乳头肌功能不全，减少二尖瓣反流；减少室内分流,逆转左室重构，心脏缩小；改善甚至逆转心肌纤维化；恢复正常的左右心室及心室内的同步激动，增加心输出量；还可降低住院率和总死亡率。,埋藏式心脏除颤复律器（,ICD,）,埋藏式心脏除颤复律器,中度,HF,患者半数以上死于室性心律失常所致的猝死。临床试验显示,ICD,可以改善,HF,患者的生存率，尤其是中度以上,HF,患者。,植入,ICD,作为二级预防可延长生存；也适用于,LVEF30%,、长期优化药物治疗后,NYHA,心功能,或,级、合理预期生存期超过一年且功能良好患者，植入,ICD,作为一级预防，以减少心脏性猝死，降低总死亡率。,左室重建,左室重建,通过切除无运动或矛盾运动的心肌节段，减少左室容积，恢复心脏的椭圆形态，可阻断心室重构的恶性循环过程。,研究发现手术可提高患者5年存活率和无住院生存率。,因此，对明确室壁瘤且面积较大的患者，推荐采用,切除室壁瘤,的左室重建术，可改善左室整体功能，左室重塑改善，患者心功能改善，,住院率和死亡率改善,。,是除心脏移植手术外治疗无望的患者提供了一个有益的治疗选择,。,机械辅助装置（,LVAD,）,机械辅助装置,应用机械或生物机械手段辅助或替代心室的泵功能，用于治疗严重,HF,患者在等待心脏移植手术时取代心脏的泵功能的方法。,在接受,LVAD,治疗的患者，部分心肌细胞恢复其收缩和舒张功能，在心脏术中或术后严重低心排血量、心源性休克、及心脏移植前需过渡治疗的患者取得了较好的效果。,超滤治疗,美国一项研究,(UNLOAD),显示，与静脉注射利尿剂相比,高容量负荷的急性失代偿性,HF,患者接受超滤治疗更利于减轻体重和排出体内多余水分,且安全性良好。,当失代偿性,HF,患者发生利尿剂抵抗、对血管活性药物无反应、因肾功能受损中断药物治疗或药物治疗引起其他并发症时,应尽早接受超滤治疗。,干细胞移植,干细胞移植,植入的骨髓干细胞诱导血管形成，使缺血区的血液灌注增加，缺血区的冬眠细胞发挥其收缩功能；进而阻止斑痕的扩大，斑痕面积缩小；肥大的心肌细胞的血液灌注增加，他们的凋亡减少，使之能长期存活，从而胶原的存积降低，,阻止心肌的重塑,。,骨髓干细胞提高心脏功能的,主要机制,：,骨髓干细胞分化成心肌细胞，与受者的心肌细胞形成裂隙连接，并同步收缩，直接提高心肌的收缩功能。骨髓干细胞中分化出来的收缩结构，能提供更大的弹力，阻止心室肌过分拉长，使其发挥正常的收缩功能。,由于坏死心肌细胞不可再生，因此无法从根本上逆转心力衰竭的发展，罪行心衰研究中的自体干细胞移植（骨骼肌成肌细胞移植）进展迅速，前景广阔。,细胞移植途径,包括直视下心肌内直接注射，经导管冠状动脉内注射及导管心肌内直接注射。,基因治疗,药物治疗可能控制心衰症状，减少左室扩张、改善功能和降低死亡率。这些治疗控制疾病，但无法治愈疾病。随心肌功能不正常分子机制知识的日益积累，我们已能识别出可能旨在治愈心衰的治疗靶标。,动物模型,几项动物模型的研究已燃起我们的希望：基因治疗可望成为日后临床心衰的方针之一。,心肌转基因至少已瞄准,3,种在,HF,病理生理中起关键性作用的不同生物途径：细胞内钙信号转导、,1,受体（,1-AR,）信号转导、抗凋亡信号转导。,关键作用的生物途径,晚近报道将携有编码血管内皮生长因子（,VEGF-A165,）基因的质粒注射入晚期冠心病患者的心肌缺血区域（通过核素显象确定）。这些病人接受了最大限度的药物治疗，且不适于手术。,临床试验,心脏移植,Title,目前公认的治疗晚期,HF,最为有效的方法。,心脏移植患者的,1,年、,3,年、,5,年,存活率分别为,84.5%,、,78.0%,、,71.4%,。,50%,患者存活率超过,10,年。,由于供体和费用限制了,心脏抑制的进一步开展。,2.,