老年痴呆讲座医学ppt.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,编辑版ppt,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,编辑版ppt,Logo,阿尔茨海默病的药物治疗进展,1,编辑版ppt,1906,年德国神经病学家,Alzheimer,首次报道,一种原因不明的中枢神经系统的脑退行性疾病,多见于老年人，缓慢起病，进行性病程,65,岁前后发生的痴呆，其病理改变均相同如：,弥散性脑萎缩,老年斑,神经纤维缠结,以胆硷能为主的多种神经递质的缺陷,阿尔茨海默病,Alzheimer,s Disease,（,AD,）,2,编辑版ppt,早期或轻度,AD,临床表现,记忆障碍：短时记忆和记忆巩固,语义障碍：病理性赘述,情绪改变：情绪不稳和抑郁,时间、地点定向障碍,神经系统检查一般无异常发现,由于社会活动、交流及行为无明显异常，故不易早期发现，必须向熟悉患者情况的亲友仔细询问,3,编辑版ppt,中期或重度,AD,明显遗忘，出现错构、虚构，丧失时空概念,远事记忆受损明显但未完全丧失,人格改变明显：不讲卫生，纠缠人,性释放症状：不知羞耻，当众裸体，性攻击行为,情感症状：欣快、淡漠、抑郁、焦虑、易激惹,精神病性症状：幻觉、妄想,神经系统表现：命名性失语，感觉性失语、失用、失认、,言语障碍，大小便失禁，,EPS,4,编辑版ppt,晚期或重度,AD,远、近记忆完全丧失；,逐渐失去说话能力；,生活完全需人料理，肢体需专人护理,实际上为临终前表现，已无治疗可言,5,编辑版ppt,药物分类,1.,胆碱酯酶抑制药：他克林等。,2.,受体激动药：占诺美林等。,3.,改善微循环药物：麦角类衍生物。,4.,钙拮抗药：尼莫地平等。,5.,其他：神经营养因子等。,治疗阿尔茨海默病药,6,编辑版ppt,第一节,胆碱能增强药,一、胆碱酯酶抑制药,是目前常用于治疗,AD,的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：,1,第一代 如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服,F,低、个体差异大、作用,h,短、不良反应多以及化学不稳定等。,2,第二代 如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。,3,第三代 如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗,AD,较常用药物。,7,编辑版ppt,他克林,tacrine,【,体内过程,】,口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，,t,1/2,约,2,4h,。,【,药理作用,】,临床使用始于,1993,年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对,AChE,有抑制作用，是常用药物。,机制：,抑制脑内,AChE,，增加脑内,ACh,含量。,促进脑内,AChE,的释放。,增加大脑皮质和海马的,N,-R,密度。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。,8,编辑版ppt,【,临床应用,】,治疗阿尔茨海默痴呆,(,与磷脂酰胆碱合用,),，可延缓病程,6,12,个月，提高患者的认知能力和自理能力。,【,不良反应,】,最常见的不良反应为肝毒性及消化,道反应。,多奈哌齐,肝脏毒性较低，患者耐受较好。,9,编辑版ppt,石杉碱甲,【,药理作用,】,为可逆性第三代抗,AChE,药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。,【,临床应用,】,可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。,10,编辑版ppt,二、胆碱受体激动药,占诺美林,占诺美林为,M,1,受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，,AD,患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压）的不良反应。,11,编辑版ppt,第二节,神经营养因子和神经保护药,一、神经营养因子,属基因工程药物，包括神经生长因子（,NGF,）、脑源性神经营养因子（,BDNF,）、成纤维细胞生长因子（,BFGF,）和神经营养素等，是一类能促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。同时具有保护和促进神经元生长、分化、存活、修复损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。,12,编辑版ppt,二、神经保护药,主要是钙通道阻滞药，如尼莫地平、海特琴等。因为,Ca,2+,的超载，可导致线粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶、磷酯酶，触发神经细胞的凋亡。,该类药物抑制,Ca,2+,内流，起到保护神经的作用。,13,编辑版ppt,第三节,其他治疗药,一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈非西坦、,V-B,类等。,能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑,ATP/ADP,的比值，改善脑血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。,人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用。,14,编辑版ppt,二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药,关键在于阻止,淀粉样蛋白（,-AP,）产生和促进,-AP,代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。,三、抗氧化治疗药,药物干预可提高,AD,患者体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素,E,被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。,15,编辑版ppt,天然抗氧化剂,1、维生素,E,能抗氧化、防衰老，是主要的天然自由基清除剂或抗氧化剂之一。此外维生素,E,还是美容的必需品。它可以进入皮肤细胞，具有抗自由基链式反应的作用，从理论上讲，要优于,SOD。,16,编辑版ppt,2、维生素,C,它是水溶性维生素，它能在血液和体液内循环流动。因而处在抗氧化和清除自由基的最前线。可以预防肺癌、胃癌等癌症和白内障。,3、胡萝卜素,它是维生素,A,的前体，能促进细胞分化与刺激免疫系统外，重要的还在于它是一个抗氧化剂。,17,编辑版ppt,4、超氧化歧化酶,简称,SOD。,有铜-锌-,SOD、,锰-,SOD,和铁-,SOD,三种，是清除自由基和抗氧化最重要的酶。,(1),SOD,在人体防御系统中的地位,生命离不开氧，氧在代谢过程中产生活性氧。在正常情况下，活性氧不会对细胞构成危害。这是因为生物体内有一个防御系统-抗氧化酶系统。这些酶中最主要的是,SOD，,其次还有谷胱甘肽酶，过氧化氢酶等。,18,编辑版ppt,(2)、含有,SOD,的营养保健品,SOD,化妆品,SOD,牙膏,SOD,保健酒,SOD,牛奶,SOD,糖果,SOD,口服液和其它保健品,19,编辑版ppt,5、金属硫蛋白,金属硫蛋白(,MT),是一类富含半胱氨酸残基及非金属离子的非酶蛋白。对毒性最高羟自由基有很强的清除作用。它清除自由基的能力是,SOD,的一万倍以上。它同时可以和人体的重金属亲和，排出体外，达到解毒的作用，因此,MT,是当今世界上较热门的研究课题。目前市场上有“,MT,活性肽”保健食品。,20,编辑版ppt,6,、碧萝芷,是天然植物提取物，是一种很强的抗氧化保健食品。它源自法国波尔多南部的一种沿海松树的树皮。含有40种成分，包括生物黄酮类，有机酸及其他有生物活性的成分，有很强的清除自由基、抗氧化等功能，能预防和自由基有关的70多种疾病，如心脏病、癌症、关节炎、儿童多动症、老年痴呆，提高免疫功能。,日前碧萝芷在美国、法国、意大利、德国、瑞士、芬兰、荷兰、日本和韩国已经成为应用广泛的高级保健食品。,21,编辑版ppt,7,、葡乐安,葡乐安是由葡萄子提取物(,OPC),制成的保健品，主要成分是花色素，花色素是一种生物黄酮，具有抗氧化作用，它能消除自由基，保护血管，还具有消失退肿的作用，花色素还能提高大脑的记忆能力。,葡乐安在美国卖30美元一瓶，在国外也是一种著名的保健食品。,22,编辑版ppt,8,、银杏提取物,银杏叶中含有丰富的黄酮类化合物，称银杏苦内脂或糖甙。它能加强血液循环并能在心脏、大脑与身体的所有部分提供氧气。它具有很强的清除自由基和抗氧化作用。对抑郁症、头痛、眩晕、记忆丧失及耳鸣有防治作用。能减轻肌肉疼痛、防治高血压，还能减缓老年痴呆的进程，加强性功能。由于它有上述很多功能，所以被人称为“万能的保健食品”。,23,编辑版ppt,9,、红葡萄酒,由于红葡萄酒在压榨和发酵时，葡萄皮和葡萄子都包括在内，含有抗氧化剂，能削除自由基，因而红葡萄酒能预防冠心病、脑血管疾病和肿瘤。,红葡萄酒还含有丰富的黄酮类化合物，类似葡萄子中的,OPC。,24,编辑版ppt,10,、茶多酚,目前清除自由基的抗氧化的保健食品中，我国研究最多，时间最长也最符合我国国情的是茶多酚。它是生物黄酮类化合物，它有抗肿瘤、抗衰老、抗动脉硬化、降低血脂、血糖和胆固醇的作用。因此，国内外科学家都把茶多酚列为最有前途的保健食品之一。,25,编辑版ppt,吸烟的两面性,尼古丁,26,编辑版ppt,吸烟有害健康,是一种可以避免的疾病和死亡原因；,可以引起癌症,心脏疾病,中风,慢性堵塞性肺炎等；,在北美地区，每年有超过,50,万人死于吸烟引起的疾病；,在北美地区，在成年人群中，约有,25%,的人吸烟；,在北美地区，每天约有,3500,名青少年加入吸烟者的队伍。,27,编辑版ppt,人们为什么吸烟,?,现在的研究也显示，吸烟也有一些好的方面（,rewarding effects,）,:,降低愤怒情绪；,减少体重；,集中精神，增强记忆力；,减少紧张程度等。,28,编辑版ppt,烟草大事记,1930s,将烟草的使用确定为一种可以重复进行，可以调节的，类似于个人爱好一类的活动,1964,第一次美国卫生局报告,吸烟被定义为一种可以上瘾的行为,1988,第二次美国卫生局报告,尼古丁被确认为烟草中引起成瘾性的化学物质,29,编辑版ppt,烟碱（尼古丁）是什么,?,物色液体,天然物质,1828,年首次从烟草,Nicotiana tabacum,中分离获得,可以由烟叶荞尖萃取得到,有毒生物碱,30,编辑版ppt,尼古丁的化学性质,叔胺,水溶性、脂溶性,两个立体异构体,(S)-nicotine,(R)-nicotine,烟草只含有,(S)-nicotine(,较,(R)-nicotine,的药学作用强很多,),31,编辑版ppt,一支香烟的结构组成图,2002 The Society for Neuroscience www.sfn.org,32,编辑版ppt,尼古丁的药学作用,(S)-nicotine,立体选择性地与,nicotinic cholinergic receptors(nChRs),相结合；,(R)-nicotine,是,nChRs,的弱激动剂。,nChRs,在大脑,交感丛神经节,以及神经肌肉结合处等部位分布；,(S)-nicotine,在中枢神经系统中广泛地与,nChRs,发生作用。,33,编辑版ppt,nCh,受体,配体把持的离子通道,由两个,亚基和三个,亚基组成,在,CNS,中，已经确认的亚基类型有,2-9,&,2,-4,最为常见的受体包括两个,4,亚基和三个,2,亚基,(,4,2,),多于,90%,的高结合形态属于这一类型,受体具有多样性组合,吸烟人群普遍比不吸烟人群高表达,(100-300%greater,，,smokers vs.non-smokers),34,编辑版ppt,Nicotine,与,nChR,的结合,(S)-,尼古丁与乙酰胆碱,(Ach),竞争性结合,这种结合发生在：,非均一受体的,和,亚基之间，或者,均一受体的,亚基之间,这种结合引发离子通道的空间构象变化,休息状态,活动状态,(,通道打开,),两种脱敏状态,(,通道关闭,),35,编辑版ppt,聪明的尼古丁,!,尼古丁在模仿乙酰胆碱,Ach,，并竞争性与,nChRs,结合。,36,编辑版ppt,尼古丁的作用结果,尼古丁与神经突触前的,nChRs,发生结合,结合引起,Ca,2+,和,Na,+,在离子通道中的回流,产生电位差，引起各种相应动作,释放神经信号分子进入神经突触空隙，如：,乙酰胆碱,(acetylcholine,，,ACh),去甲肾上腺素,(norepinephrine,，,NE),多巴胺,(dopamine,，,DA),内啡肽,(,-,Endorphins,，,-ED),37,编辑版ppt,Nicotine,的益处,由神经突触信号分子介导，结合到神经突触后的相应受体，引起反应,乙酰胆碱,ACh,改善行为和记忆,多巴胺,DA,愉悦的心情,去甲肾上腺素,NE,愉悦的心情,厌食,内啡肽,-,ED,情绪稳定，缓解紧张,THIS IS WHY PEOPLE,CONTINUE TO SMOKE!,38,编辑版ppt,发展尼古丁的姐妹药物,Tobacco companies may be many things,but theyre not stupid.So theyve gotten involved with the drug development process,hoping to develop nicotine sister drugs.,药业公司的研究计划：,Merck,Sibia,Layton BioScience,McNeil Laboratories,等。,学术部门：,Duke,大学,Scripps,研究所,Cincinnati,大学,South Florida,大学,Vermont,大学等。,Levin,Chem.&Eng.News,2000,78/13,23-26,39,编辑版ppt,老年痴呆症,Alzheimers Deseases,吸烟人群比不吸烟人群患,Alzeimers,症的几率低,40,尼古丁受体的本质：处于神经末端的乙酰胆碱型受体,Alzheimers,症：突触中的乙酰胆碱不见了！,治疗方法：组织乙酰胆碱的水解,尼古丁类化合物：可以帮助中度患者学习新的知识。,Nicotine,ABT-418,副作用小,J.Neurosci.,2000,20,1318.,40,编辑版ppt,巴金森氏症,Parkinsons Disease:,-,尼古丁激动剂,吸烟能够抵抗,Parkinsons,症,Parkinsons,症：大脑,Striatum,中的多巴胺神经元死亡。,化合物,SIB 1508Y,作用于,Striatum,的尼古丁受体上，在鼠类实验中可以提高多巴胺的释放水平。,轻度患者：一次剂量,SIB1508Y,可以完全改善症状，并持续数日。,SIB1508Y,可能激活生长因子基因。,SIB 1508Y,41,编辑版ppt,丰富的环境改善脑状态,42,编辑版ppt,43,编辑版ppt,Enrichment alters synaptic properties of ACC neurons.,Learning&Memory 2007,44,编辑版ppt,45,编辑版ppt,60 mM magnesium in drinking water was given to one-year aged rats for three months.,镁（,magnesium,）,-,年轻与聪明的选择,46,编辑版ppt,47,编辑版ppt,增强的,LTP,48,编辑版ppt,49,编辑版ppt,MgCl,2,Control,S5/S1,S5/S1,100 pA,50 ms,s1,S5,Physiological:Ca:Mg=2:1,Artificial:Ca:Mg=1.2:1,Nature neuroscience,revised,Signal/Noise,50,编辑版ppt,Thank You!,51,编辑版ppt,