基于组合化学技术的药物设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,组合化学的概念,组合化学：,是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。,用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选其活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步评价其药理活性。,在,短时间内,构建,大量化合物,组成的化合物库，用于活性筛选，是组合化学的关键贡献所在。,组合库的设计,三嗪衍生物组合库的构建,20个,30个,20个,12000个,二氢吡啶化学库的构建,30,组合库的合成方法,固相合成的载体和连接分子,对载体的要求：,对合成过程中的物理和化学条件稳定；有可使目标化合物连接的反应活性位点；用温和的反应条件可使目标化合物从载体上选择性卸脱。,载体类型：,树脂（六亚甲基二胺聚乙酰基树脂、交联聚苯乙烯、聚酰胺、聚（N-乙烯基吡咯烷）树脂）、玻璃、棉花等。,动态组合化学,利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。,优点：,1）靶标对化合物库中的某些分子有识别作用，从而导致平衡被打破，这些分子在化合物库中的比例增大，这些比例增大的分子常常是我们所要的先导化合物；,2）这种放大有利于被放大化合物的分离和分析。,组合化学库的高通量筛选,高通量筛选（HTS）：又称大规模集群式筛选，将计算机自动化操作、高灵敏度检测、数据结果自动采集等融为一体的新型药物筛选技术。,特点：快速、微量、灵敏,高通量筛选技术的组成,化合物样品库：,人工合成、天然产物,自动化操作系统：,通过计算机软件控制,高灵敏度检测系统：,光学检测技术，色谱-光谱联用技术,高效率数据处理系统：,高特异性药物筛选系统：,分子、细胞水平,高内涵筛选(HCS),指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。,优点：,克服了以往药物发现的“串行”研究方法效率低、速度慢的缺点。,高通量筛选发现药物的基本过程,一、初筛和复筛,发现活性化合物。,二、深入筛选,进一步评价化合物的药用价值（选择性、细胞毒性等）。,三、确证筛选,进行深入研究，确定药物候选化合物，进入开发研究程序及临床前研究，为临床研究准备必要的资料。,