全球感染性腹泻的研究进展和治疗共识.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,腹泻症治疗篇,腹泻症的治疗流程,病史体格检查,感染性,非感染性,病因与对症治疗,是否存在如下情况,炎症性血性腹泻,严重脱水,高热,严重腹痛,病程,3,天,社区爆发,宿主免疫力低下,对症治疗，如口服补液盐，抗腹泻药物,无,有,治愈,治疗无反应,补充液体和电解质,实验室检查,如全血细胞计数、血生化、粪便检查，必要时进行肠镜检查,抗病原治疗,抗腹泻治疗,腹泻症的治疗进展,补液和支持治疗,抗分泌治疗,抗动力治疗？,抗生素治疗,益生菌,肠道粘膜保护剂,感染后,IBS,的治疗,预防感染性腹泻,新型疫苗,（一）补液和支持治疗,低渗口服补液溶液（,2002,年,WHO,通过）,以多糖代替单糖,耐分解多糖（,Resistant starch),肠道能够吸收水、电解质和营养，鼓励进食,没有严重呕吐者均推荐口服补液和进食，严重脱水而又不能口服者静脉补液,（二）抗分泌治疗,脑啡肽酶抑制剂（,Racecadotril,）,通过加强内源性脑啡肽（,enkephlins,）发挥促吸收作用,水杨酸铋剂,有效减少排粪量、缩短病程、吸附毒素、一定的杀菌作用,感染性腹泻针对特异病原菌的治疗,病 原,推荐的成人治疗方案,志贺菌,氟喹诺酮类,非伤寒沙门菌,轻、中症病人不推荐使用抗生素,重症病人,SMZ-TMP或氟喹诺酮,大肠杆菌（产毒素性、致病性、侵袭性）,氟喹诺酮类,产shiga毒素大肠杆菌（O157:H7),避免使用抗胃肠动力药和抗生素，特别是SMZ-TMP和氟喹诺酮,耶尔森氏菌,通常不需要抗生素，重症可应用氟喹诺酮等,霍乱弧菌O1或O139,四环素、强力霉素、氟喹诺酮类药物,产毒性艰难梭菌,停用所有抗生素，必要时可使用甲硝唑、万古霉素治疗,贾第鞭毛虫,甲硝唑,大多数感染性腹泻没有使用抗生素的必要！,（五）益生菌(Probiotic),Fuller(1989),是一种通过改善肠道微生物平衡，从而对宿主产生有益作用的活的微生物添加剂,FAO/WHO,适当数量下可对宿主健康产生有益作用的活的微生物,目前得到认可的常用菌株,乳酸杆菌、双歧杆菌、布拉酵母菌,抗胃酸及肠道消化液的作用,活着进入人体的下消化道,在人体的消化道定植和繁殖,具有对人体健康有益的功能,食品和临床应用的安全性,稳定的活菌数,益生菌的品质标准：FAO/WHO理想益生菌,益生菌用于防治腹泻的循证证据及其局限性,腹泻类型,研究,菌株,结果,局限,抗生素相关腹泻,DSouza,6,（Meta分析）,乳酸杆菌,布拉酵母菌,长双歧杆菌,乳酸肠球菌,可预防抗生素相关腹泻的发生,总OR0.37,仅包括9项研究，不同研究应用的抗生素不同,急性儿童腹泻,Reid G,7,乳酸杆菌,减少腹泻持续时间、缩短住院时间、提高轮状病毒特异性抗体水平,缺乏对成人急性腹泻的结果,艰难梭菌感染,Surawicz CM,9,布拉酵母菌,与单用万古霉素相比，发生率明显降低（P0.05）,有益作用仅表现在与大剂量万古霉素联合应用时,FAO/WHO益生菌产品评估,DBPC：随机、双盲、安慰剂对照,菌株鉴定,安全性评估,（体外/动物/I期试验）,功能特征,（体外/动物试验）,II 期试验（DBPC）,另一项DBPC II 期试验,益生菌,III 期试验,标识,益生菌菌株的选择具有严格的菌株特异性,益生菌为株决定性，并不为种决定性。,菌群,乳酸菌,菌属,乳酸杆菌,菌种,嗜酸性乳酸杆菌,菌株,嗜酸性乳酸杆菌,LC1,特定益生菌株的有益作用不能外推至其他菌株,1,並非所有的菌株都相同,益生菌产品标识,产品标识应包括,11,：,相应的菌群、菌属、菌种和菌株信息,保质期末的活菌数,正确的贮存条件,我国市售益生菌制剂应用的益生菌种类,品名,主要成分,规格,贮存条件,有效期,商品P,双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌,每胶囊210mg,2-8C避光,1年,商品L,青春型双歧杆菌,每粒0.35g，含活菌0.5亿,冷处密封,1年,商品M,酪酸菌,每袋6g，每克酪酸菌末30mg,避光室温,3年,商品C,茯苓、白术提取液、双歧杆菌,每支10mL,室温、阴凉、干燥,1.5年,商品Z,地衣芽孢杆菌,每胶囊0.25g（含活菌2.5亿）,密闭、遮光、阴凉、干燥,1.5年,商品A,乳酸菌、枯草杆菌、维生素、微量元素,每袋1g（含活菌混合1.5亿）,密闭、遮光、阴凉、干燥,2.0年,龙小燕.,应尽快规范微生态制剂的质量标准.中国药业.2004,l3(1):20-21,益生菌制剂的安全问题,FAO/WHO 指南提出，要注意益生菌以下问题,11,：,对抗生素的易感性,毒性,代谢和溶血性,在免疫抑制情况下是否引起感染,副作用,在人体内可能产生的不良反应,FAOWHO.Guidelines for the evaluation of probiotics in food,2002,益生菌用于腹泻治疗小结,益生菌是一种通过改善肠道微生物平衡，对宿主产生有益作用的活的微生物添加剂。,益生菌可预防抗生素相关腹泻和儿童腹泻，但它在其他原因所致腹泻中的作用仍有待证实。,对益生菌产品的菌种选择非常重要，定植力、有效性和安全性等方面均需全面评估。应选择菌株来源经典明确、低温储存、标识活菌数量、有效期短的益生菌制剂。,（六）肠粘膜保护剂天然蒙脱石,天然蒙脱石制剂,思密达,颗粒的基本结构是由四面体的氧化硅及八面体的氧化铝组成的颗粒层纹状晶体结构，在体内不进入血液循环，高度安全。,天然蒙脱石颗粒细小，直径仅为,1-3,，颗粒呈层纹状结构，具有巨大的表面积。,四面体氧化硅,四面体氧化硅,八面体氧化铝,思密达,腹泻治疗作用机制（一）,天然蒙脱石颗粒可以,连续覆盖,在肠道粘膜表面，并通过静电作用与粘液糖蛋白结合，,增加肠道粘液的厚度,，加强粘膜机械屏障功能；促进消化道上皮细胞的修复和再生。,思密达,腹泻治疗作用机制（二）,通过天然蒙脱石颗粒的,不均匀带电性,，可以与分子大小不同的攻击因子产生相互静电作用，,吸附并清除,导致腹泻的多种病毒、病菌及其毒素。,第一步:,实验动物制备,（预处理）,第三步:,观察实验结果,数据采集,第二步:,分组,研究流程,研究目的,探讨天然蒙脱石对烧伤大鼠肠道细菌移位的防治作用,动物实验：实验性应激性肠粘膜损伤,第一步:实验动物的制备,肠源性感染动物模型的制备方法,D0,用含PBR322氨苄青霉素抗性基因的质粒pUC19转染,感受态细菌(大肠杆菌JM109)，扩增备用。,D1,48只SD大鼠粪便培养未见耐氨苄青霉素细菌生长,确定为实验动物。,D1-3,连续3天喂服庆大霉素,D4-5,第4、5天喂服含pUC19的示踪菌LM109,服菌期间大鼠自由饮用含氨苄青霉素的水,D6-8,第5天起连续3天采集服菌大鼠粪便标本，在含氨,苄青霉素的培养基上培养，见耐药菌生长，证实质粒,已定植于各服菌大鼠的肠道。,第二步：分组,烧伤治疗组,24只SD大鼠,喂服思密达,0.6g/Kg/d,烧伤对照组,24只SD大鼠,不喂服,任何药物,正常对照组,6只SD大鼠,总计54只SD大鼠,48只SD大鼠经预处理后随机分入以下两组,表1 三组大鼠血液细菌培养结果,烧伤对照组、烧伤治疗组每时相点,6,只大鼠；“,”,表示无此项；,烧伤对照组阳性鼠数,明显多于,正常对照组，*,p0.05,；,烧伤治疗组与烧伤对照组比较，阳性鼠数,明显偏少,，,#,p0.05,。,研究结果(1),血液细菌培养,组别,鼠数,（只）,血液细菌培养呈阳性的鼠数（只）,阳性率（%）,不致伤,伤后,12小时,伤后,1天,伤后,3天,伤后,5天,正常对照组,6,0,0.0,烧伤对照组,24,2,4*,1,4*,45.8,烧伤治疗组,24,3,1,#,1,0,#,20.8,CFU/g,图1 两组大鼠肠系膜淋巴结细菌定量培养结果,*P0.01,*P0.01,研究结果(2),肠系膜淋巴结细菌培养,图2 各种来源的细菌酶切鉴定结果,注：0：标记物,1：所服示踪菌,2、3：粪便培养阳性菌,4：血液培养阳性菌,5：肠系膜淋巴结培养阳性菌,结果：,大鼠所服示踪菌以及大鼠血液培养、肠系膜淋巴结培养、服菌后粪便培养所获的阳性菌具有完全相同的酶切图谱。,研究结果(3)酶切鉴定,方法：,用质粒快速提取试剂盒提取质粒，经限制性内切酶EcoRI和Hind III双酶切后，行琼脂糖凝胶电泳，紫外线下观察并照相。,研究结果(4)肠组织丙二醛(MDA),图3 三组大鼠MDA含量的变化,MDA水平(nmol/g蛋白),MDA：,指肠组织丙二醛，发生应激性肠道损伤时，由于缺血再灌注的出现，产生大量MDA，对肠粘膜产生明显的损伤作用。,正常对照组的范围:157,结果：,与烧伤对照组比较，烧伤治疗组的SOD水平更高、更接近于正常对照组。,烧伤对照组,伤后12小时全段小肠粘膜下血管轻度充血，严重者有小灶溃疡甚至肠上皮脱落呈片状，肠壁水肿并累及肌间神经节细胞，伤后1、3天尤为明显,烧伤治疗组,大鼠伤后各时相点肠上皮脱落程度较轻，绒毛形态完整、排列整齐，肠上皮再生能力较强。,研究结果(5.1)小肠病理形态学变化,测定方法,：,取所有大鼠屈氏韧带下至回盲部的小肠，纵向剖开盘卷后制成病理切片。经显微摄影系统采图后，用KS400型图像分析仪测量空肠粘膜绒毛高度。,研究结果5.2空肠粘膜绒毛高度,图5 两组大鼠空肠绒毛高度的变化,绒毛高度(mm),正常对照组的范围:1.1mm,结果：,烧伤对照组伤后空肠绒毛高度降低，伤后5天有所恢复，但仍,低于,正常对照组(p0.05)。,研究结果5.3小肠基底膜细胞核分裂相,小肠基底膜细胞的,核分裂相,是粘膜上皮细胞再生与修复,的标志！,与正常对照组比较，烧伤对照组大鼠伤后各时相点小肠基底膜细胞核分裂相无明显变化。烧伤治疗组核分裂相从伤后12小时开始明显多于烧伤对照组(P0.05或0.01)。,图6 三组大鼠小肠基底膜细胞核分裂相的变化(个),分裂相(个),正常对照组的范围:2.2,蒙脱石制剂对小肠粘膜修复作用的实验研究小结,本研究通过组织学的方法证实，对于,实验性应激性肠粘膜损伤大鼠，使,用天然蒙脱石对肠道粘膜屏障有明显的保护作用，并,可以,促进受损小肠粘膜上皮细胞的再生与修复,，从而对实验性应激性肠粘膜损伤后可能发生的肠道细菌移位而导致的全身感染有显著的正性干预作用。,多中心临床研究：治疗儿童急性腹泻,观察思密达,在儿童急性细菌感染性腹泻的治疗中与抗生素联用的效果,比较思密达,和双歧杆菌制剂治疗儿童急性非细菌感染性腹泻的疗效,研究对象,年龄在,6,个月,-5,岁的患者，性别不限；,发病时间,3,次,/,日；,患者无以下中毒症状：明显的衰弱乏力、体温,38,、意识障碍,愿意接受临床观察的病人。,入选标准：,研究方法,全国多中心、分层、随机、多中心、开放、阳性药物对照、平行试验,第,五,日,复,诊,连,续,用,药,4,天,患者入组,便镜检,WBC5/HP,或者,WBC=1-5/HP且RBC=1-5/HP,A组：三代头孢+思密达,B,组：三代头孢,C组：思密达,D组：思密达+双歧杆菌,E组：双歧杆菌,第一层,第二层,YES,NO,600,例，分为,5,组，每组,120,例,药物剂量,思密达,：,双歧杆菌制剂,：,三代头孢：,6个月-1岁儿童：1袋/天，分3次服用。,1-2岁儿童：2袋/天，分3次服用。,2-5岁儿童：3袋/天，分3次服用。,首剂均加倍。,6个月-1岁儿童：0.5袋/次，Tid,1-5岁儿童：1袋/次，Tid。,100mg/kg,，,iv,，,Qd,100mg,，,Bid,，,PO,。,如果需要同时服用两种药物，应间隔,1,小时。治疗,4,天后腹泻未缓解，视为无效并更换药物。,评价指标,主要指标：腹泻缓解所需时间,腹泻缓解的定义：,连续出现两次成型便,连续,24,小时未排便,首次服药时间,首次服药时间,成型便时间,成型便时间,连续的第二次成型便时间,连续24小时未排便时间,试验进度,本试验于2006年1月启动，计划于2006年7月结束，在全国11家儿童医院或大型综合医院的儿科进行。,至2006年4月30日，11家中心共纳入有效病例225例,A,B,C,D,E,合计,42,29,51,58,45,225,（七）感染后IBS的治疗,治疗原则同非感染后IBS,分为非药物治疗和药物治疗,非药物治疗包括解释病情、饮食指导和心理指导等,药物治疗用于控制症状，非长期使用,根据疾病严重程度采取不同治疗方案：,轻症者占70%：对症,中度占25%：心理对症抗焦虑药(例如孙病例),重度占5%：抗抑郁药心理治疗对症,见,Giorgio RD,Diagnosis and therapy of irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl.2):1022.,感染后IBS的药物治疗,解痉药,:,平滑肌弛缓剂（解痉灵、曲美布丁）、,钙通道阻滞剂（匹维溴胺,150mg/,日）,止泻剂：,易蒙停（,16mg/,日）,复方苯乙派啶,抗焦虑,/,抑郁药：,安定、黛安神、罗拉,(2-4mg/,日,)/,百忧解,（,20mg/,日）,5-HT3,受体抑制剂,（腹泻型）,/,5-HT4,受体激动剂,（便秘型）,抗菌药物和益生菌制剂,肠粘膜保护剂,：如思密达,9g/,日,见,Giorgio RD,Diagnosis and therapy of irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl.2):1022.,益生菌制剂是否减轻IBS症状？,研究者,益生菌,病人数,是否减轻症状,Brigidi,等,VSL#3,10,是,Niedzielin,等,L.Plantarum,40,是,Nobaek,等,L.Plantarum,60,是,Gade,等,S.Faecium,54,是,Kim,等,VSL#3,25,是,Saggioro,L.Plantarum B.breve,50,是,Sen,等,L.Plantarum,12,否,OSullivan,等,Lactobacillus GG,25,否,见,Floch MH.Use of Diet and Probiotic Therapy in the Irritable Bowel Syndrome.J Clin Gastroenterol 2005;39:S243S246,作 者,观察方式,药 物,例 数,结果,出 处,腹痛,腹泻,白晓茹,非对照,三联益生菌,289,92.80%,90%,中国微生态,邹开芳,开放对照,匹维溴铵/,84,81.20%,69.60%,同济学报,酪酸菌+匹维溴铵,95.90%,93.30%,徐萍,开放对照,硝苯吡啶/,60,51%,50.30%,中国微生态,双歧杆菌,52.30%,61.90%,胡品津,多中心随机,谷维素/,120,治疗组总疗效,胃肠病学,多盲模拟,双歧杆菌,明显优于对照组P0.01,益生菌对IBS的治疗作用,肠粘膜保护剂对感染后IBS的作用,2006年亚洲腹泻病与营养大会报道,感染后IBS的发生与肠粘膜屏障的通透性增加相关，因此肠粘膜保护剂可能对感染后IBS具有保护作用。,思密达,是目前被广泛应用于腹泻治疗的肠粘膜保护剂，可促进粘膜屏障上皮细胞的再生与修复,见,Gwee K-A.11th ASCODD(Asia Conference on Diarrhoeal Diseases and Nutrition)2006,（八）预防感染性腹泻新型疫苗,病 原,应用和研究中的疫苗,伤寒沙门氏菌,口服Ty21a和注射用Vi多聚糖,霍乱,口服活疫苗CVD 103-HgR,轮状病毒,恒河猴重排疫苗,弯曲菌,灭活CWC疫苗,志贺氏菌,宋内氏和福氏2a志贺氏菌结合疫苗,口服活疫苗SC602,治疗篇总结,以多糖为基础的低渗口服补液溶液能更有效地减,少粪便丢失,需要遏制抗生素在急性腹泻中的滥用,益生菌可用于防治特定类型的腹泻，但其使用还,存在争议,肠粘膜保护药的应用提出治疗腹泻的新观念,PI-IBS,的治疗目的是控制主要症状,急待研制针对常见肠道感染病原体的疫苗,谢谢,