化药审评案例分析.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,一、安全性试验中供试品分析及相关案例,1、目的,2、案例,3、具体内容,4、结语,1、目的,1、目的,药物走向上市阶段，需经过如下过程，与BE不,一样。,药物上市,临床研究,药理毒理研究,供试品,2、案例,剂量活性成分,活性成分剂量,杂质剂量,活性成分,0,0,活性成分+杂质,50mg/kg,0.15%,活性成分+杂质,50mg/kg,0.50%,剂量活性成分,活性成分剂量,杂质剂量,活性成分,0,0,活性成分+杂质,50mg/kg,0.15%,活性成分+杂质,50mg/kg,0.75%,案例2-安评研究与药学研究相关性,14天毒性研究（1）14天毒性研究（2）,2、,案例,2.案例2-安评研究与药学研究相关性,6周毒性研究,通过对杂质毒性进行详细研,究，确定杂质安全剂量，为,药学研究提供相关依据，为,工艺研究及质量研究相关参,数制定提供参考。,剂量活性成分,活性成分剂量,杂质剂量,活性成分,0,0,活性成分+杂质,50mg/kg,0.075%,活性成分+杂质,50mg/kg,0.15%,2、,案例,2.案例3-安评研究与药学研究的相关性,试验样品的含量：临床前质量标准中含量为96%、,遗传毒性试验样品为99.28%、长期毒性及生殖毒,性试验样品为91.5%,95.75%。遗传毒性试验样,品含量远高于质量标准要求和其他试验样品（,可能高于临床用样品）。,遗传毒性研究用样品含量较高，在进行人体,研究样品中所含杂质存在遗传毒性担忧。,2、,案例,2.案例4-配制,供试品理论剩余量与实际剩余量相差较大：,本应中剂量稀释得到低剂量，误操作成高剂量直,接稀释到低剂量，供试品分析认为，供试品配制,错误。,案例5-稳定性,某单位药物在某剂量下连续给药18天出现一,个动物死亡，另一单位统计量给药后当天全部,2、,案例,动物死亡（配制避光、输液管黑纸包裹）。,不同研究单位进行同一药物的安全性试验，试,验结果不同，分析原因为受试物对光不稳定配成,水溶液后40min讲解超过60%，降解产物无活性,。应该关注药物在各种条件下稳定性情况。,案例6-均一性,某受试物水溶液差，急毒试验同一剂量动物无,反应或死亡，存在动物个体差异（上层好下层全,2.案例,部死亡）。用溶媒配成混悬液，毒性研究每组实,验结果反应较一致。,应关注在毒性试验中同一剂量组动物出现较大,的毒性反应情况，如同一剂量出现极端，一定要,分析是否为样品出现问题。,2、毒性研究价格,长期毒性价格：,长期毒性（口服）,万元（RMB）,不包含毒代费用(10-20万),大鼠,犬,猴,2W 15-22,2W 15-35,2W 60-90,1M 25-55,1M 30-60,1M 90-100,3M 30-80,3M 45-80,3M 105-122,6M 45-100,6M 60-100,6M 120-140,9M 90-130,9M 150-230,2、毒性研究价格,更多费用的毒性研究（万元 RMB）：,生殖毒性 大鼠,段20，段 18 段 55,兔 段 40,致癌试验 大鼠 2年 300-600,目前美国进行安全性研究试验的价格约为国,内试验价格的2-3倍，国外来中国进行毒性试,验很多，目前国内GLP实验室均比较忙。,3、具体内容,供试品检测：按照非临床安全性评价供试品检测,相关要求进行，试验机构应该进行检测（费用一,般为10万元），试验前与中心交流，按照中心要,求去做；对于供试品检测这一项,目前在检查时中,国定为缺陷项，而FDA、EMA均是否决项，FDA,来中国检查的5天时间里，有2天会查供试品检测。,问题提出：,2005年国家局发布执行非临床安全性,试验技术指导原则。其对规范我国药物安评试验，,3、具体内容,推进GLP实施起到重要作用。,未能在有关的技术指导原则中要求开展安,评试验供试品的相应检测，安评试验结果具有,不确定性。,安评试验中加强供试品检测，使新药安评,的结果更加准确、可靠，避免在新药研发过程,中出现不必要的失误和损失。,3、具体内容,供试品质量信息：,制剂来源、批号、纯度、浓度,、处方组成、稳定性、有效期、保存条件、供试,品浓度和含量分析的方法学验证资料和配制后供,试品质量检测结果等。,供试品检测结果、信息：,供试品的基本理化性质,检验报告单信息（来源、批号、纯度、浓度、处,方组成、稳定性、溶解性、有效期、保存条件等,信息）；如供试品为经溶解后给药，需提供试品,3、具体内容,在溶剂中的稳定性、均一性等检测报告（浓度范,围应涵盖全部毒理试验的浓度范围）；检测供试,品浓度和含量分析的方法学验证报告，配制后的,供试品浓度分析方法的方法学验证资料应由GLP实,验室提供。,浓度分析：,短期给药试验（14天），在首次配制,时检测供试品的浓度。若试验中伴随有毒代试验,，则毒代给药当日的供试品应进行浓度分析。,3、具体内容,长期试验（1个月），一般在首次及末次配制给药,时进行供试品浓度分析。试验周期更长（,3个月,），除首次配制外，增加供试品浓度检测次数，以,确保供试品在该条件下的稳定性满足使用要求。混,悬液浓度测定一般取混合后的液体上、中、下三部,分进行分析。,4.结语,重视供试品检测,进行供试品检测,提供可评价的安全性研究数据,为新药临床研究提供安全性依据,二、新药非临床药代动力学研究案例分析,主要内容：,目的和意义,基本原则,主要研究内容,案例分析,结语,1.目的与意义,目的：,解释新药在动物体内的动态变化规律；阐,明药物吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点；,提供重要的药代动力学参数；提供人体药代动力,学研究反映不出的信息；为给药途径和剂型的选,择提供安全性、有效性与剂量相关的依据；为临,床研究设计提供参考；提高临床研究设计的合理,性。,意义：,药代动力学已成为新药研发的重要工具和,1.目的与意义,评价信息（FDA观点）。,据国外资料报道：,在临床前阶段因药动学及相关,原因被淘汰的药物占到被淘汰药物总量的18%；,药动学成为紧随安全性之后的导致药物在临床前,被淘汰的重要原因。药代动力学是药物研发与评,价的重要决策点之一；药代动力学是药物研发与,评价的主线，贯穿于药物研发与评价的整个过程,。,2.基本原则,基本原则：,试验目的的明确、分析方法可靠、试验,设计合理、所得参数全面，满足评价要求、对试验,结果进行综合分析与评价、具体问题具体分析。,明确试验目的，体现试验设计思路，不仅是满足,申报资料项目要求。,例：某抗生素拟通过口含途径给药，达到治疗咽喉,感染的目的，仅测定了唾液中药物浓度，未测定感,染部位组织及血中的药物浓度。,3.主要研究内容,主要研究内容：,血药浓度-时间曲线及药代动力学,参数；药物吸收情况研究；药物组织分布的研究；,药物排泄的研究；药物与血浆蛋白结合的研究；药,物的代谢转化研究；对药物的代谢酶活性影响；测,定方法学的建立和确证。,非临床药代研究中需关注的几个问题：,受试物质量,相对稳定，与药效学和独立研究样品有关联性；用,相关动物，并尽量在多种动物中比较种属差异；,3.主要研究内容,重视物料平衡，尽量采用放射性同位素法了,解分布、排泄；通过体外代谢研究了解种属,差异和药物相互作用。,4.案例分析,1.前药,研究思路：,药代动力学比较,前药与原药是否具有相同的体内物质基础,是否可利用原药已有的研究信息,需进行的其他非临床研究,案例总结：前药在体内转化为活性成分的速度,和程度是前药型药物研发的关键决策点：,转化速度/程度,慢/低,高/快,开发价值不大,可考虑继续开发,根据暴露量、组织分布、代谢产,物等变化考虑如何进行后继研究,4.案例分析,2.单一异构体药物,开发背景：消旋体已上市，开发单一异构体，直,接开发单一对映体。,例题依据：提高有效性、降低毒性、改善药代特,征。,非临床研究的重点：对映体间药代动力学比较。,药代研究的关键：对映体选择性分析方法建立，,针对立题进行对映体间的比较，考察对映体间相,互转化程度。,4.案例分析,单一异构体药物-案例分析及总结：,对于单一异构,体药物，立题依据成立（有效性/安全性的优势）,是前提；体内消旋化的速度和程度是能否成药的,决策点；吸收、分布、代谢、排泄的差异是后续,研究选择与设计的决策点,。,在以试验数据说明立,题依据后，还必须通过药代动力学比较研究证实,：对映体间在体内不相互转化/转化程度低，单一,异构体与已上市消旋体的ADME相似。若体内转,4.案例分析,化程度高，则单一异构体不能成药。若ADME差,异大，应考虑有针对性地进行其他非临床研究。,5.结语,新药研发是一个不断认知、判断、决策的螺旋式上升进程。,药代动力学不仅仅是认知药物基本特性的手段，更是多个研发阶段的关键决策点。,成熟的注册申请人应清楚哪个开发阶段需要哪些药代数据，并根据药代数据自我决策是否可进入下一开发阶段及如何开展下一阶段的研究。,随着新药研发手段的不断进展，非临床药代动力学与定量药理学、转化医学、群体药代动力学等,5.结语,的关系越来越密切，相互应用和支持越来越多。,所举案例是有一定代表性的，但又有其特定性和局限性，希望看到其普遍性意义，从中获得一些研发策略上的启发。,三、新药非临床安全性研究评价策略及相关案例,内容,新药非临床安全性研究评价与风险控制,非临床安全性研究评价策略和案例分析,结语,新药非临床安全性研究评价与风险控制,获益风险比最大化的研发评价思路贯穿于药物的整个生命周期。,非临床安全性研究评价策略和案例分析,非临床安全性评价的总体策略：围绕拟定临床开发方案来评价风险效益；研究的信息需提示药效可能大于风险，需综合评价毒理学、药效学、药代研究信息。,非临床安全性评价策略的要点：立题依据研究评价策略（包括拟定临床方案）、有效性研究评价策略、安全性研究评价策略、药代研究评价策略、拟定临床方案中的风险控制要求。,立题依据的评价策略,立题依据的评价策略：新药是类似作用机制新,药？全新作用机制的新分子药物？改变给药途径,的新制剂。,-类似药：应阐明新药与同类产品比较的优势及,开发价值，包括有效性、安全性信息的全面的、,详细的比较分析。,-全创新药：还需要阐明其作用特点与开发风险,，明确主要作用靶点，提示主要疗效。,有效性研究评价策略,有效性研究评价策略：探索与适应症相关的初,步作用机制研究，在合适动物的敏感模型中观察,到明显药效活性。有效性研究一般应通过体外试,验、体内试验、联合用药、耐药株或模型、作用,机制等方面进行评价。,安全性研究评价策略,安全性研究评价策略的关键决策点：试验设计,、阶段性、毒性反应的风险评价（有无暴露、严,重毒性反应、量效关系、毒代动力学、安全范围,）、后继临床试验中的毒性风险是否可控。,试验设计：,结合毒理学研究目标和临床试验需求,来考虑最大毒性和较为安全的给药方案，为临床,方案起始剂量设计合理依据。,安全性研究评价策略,阶段性研究评价策略：根据不同的临床研究目,的、临床疗效、适应症、用药人群等确定给药时,间。鼓励分阶段，不同给药时间的重复给药毒,性试验来支持不同的临床研究。,-首次临床试验能否进行，需结合适应症情况，评,价已完成的非临床试验结果是否充分支持受试者,中开展风险可控的研究。,-临床试验是否进一步开展，取决于已完成的临床,安全性研究评价策略,试验是否充分地体现了药物的安全性，以及在临床,试验期间获得的其他非临床和临床安全性信息。,毒性反应的风险评价:应从有无暴露（毒性试验研究,应充分暴露出药物潜在毒性）、严重毒性反应、量,效关系,、都呆研究信息、安全范围、其它（GLP依,从性、杂质毒性）进行评价。进入人体试验前需对,杂质的毒性风险进行评估，杂质毒性的评价应考虑,化合物结构、活性、用药人群、给药期限、适应症,、文献信息等因素。,安全性研究评价策略,药代研究评价策略：以暴露量评价有效性和安全性。,结语,新药能否进入临床试验？主要考虑立题依据合理，结合临床研究内容初步认为风险效益最大化。有支持适应症的初步作用机制和有效性结果。非临床案评的用药剂量、给药周期、给药途径能否支持拟定的临床试验？拟定临床试验是否安全可控？,依据拟定临床开发内容来开展非临床安全性研究与评价，非临床研究结果需支持拟定临床开发内容，初步提示风险效益最大化，有临床价值。,四、药物研发立题合理性临床评价,主要内容,一、药物研发面临挑战,二、立题考察,三、临床试验验证立题,药物研发面临挑战,药物研发面临挑战：美国19962010年批准的新药趋势,逐渐减少，新药获得成功越来越困难。从首次人体试验到注,册成功总成功率11%，心脑血管药成功较高可达20%，肿瘤,药只有5%，中枢神经药物占8%。不同临床试验阶段成功率,，期临床成成功率60%，期临床成功率45%期临床,成功率55%，注册后23%失败率。,失败案例分析,：1991年,药代、生物利用度失败案例占40%，疗效占30%。2000年,失败原因明显改变，药代、生物利用度失败占10%，主要失,败原因为疗效、安全性及商业原因。中国药物研发失败其他,原因：忽视立题考察，临床试验未围绕立题。,药物研发面临挑战,例如2005.012006.01，外科适应症领域申报,创新药18项，12项由于临床因素影响了注册进度,或不能注册。在12个问题品种中，9个未对立题进,行系统考察；在12个问题品种中，4个品种进行的,临床试验没有回答立题。,立题考察,立题考察宏观层面,1.了解药物研发基本路径,2.厘清立题评价方法,3.立题评价是一个动态过程,立题考察围观层面,4.目标适应症特征,5.研究药物特征,6.其他因素,立题考察,1.药物开发基本路径：研究、早期开发、全面开,发、生命周期管理。,2.厘清立题评价方法：围绕临床治疗需求提出选题,、整合各学科结果佐证立题、根据临床研究结果有,力推进立题、及早进行决策：放弃或者推进。,立题考察,3.化合物特征：化学特性、已有或新靶点、同,类品种研发、非临床研究特性、制备情况。,案例分析,例1,：流行病学与立题,背景：某抗凝药物拟用于手术期后VTE预防。,没有流行病学数据提示开发该适应症必要性。,长期应用增加出血风险、潜在影响肿瘤治疗。,建议：流行病学调查有助于了解临床需要强度。,例2,：Me-too类创新药物,xx原料药及片剂申请临床,背景：药物结构改造，1.1类,案例分析,目标适应症：耐甲氧西林葡萄球菌和万古霉素耐,药肠球菌所致感染。,目的：活性保留、毒性降低，严重感染提供治疗。,建议：对于同一靶点研究药物，药物研发立题应关,注疗效增强、安全性风险降低，或有更好依从性。,例3,:3.1类研究药物,含镁离子抗生素制剂申请临床试验，化药3.1类。,国外背景：经检索文献，由于该抗生素口感差，采,用普通掩味剂难以校正其苦味，糖浆剂采用镁盐以,案例分析,掩盖其苦味，方便儿童使用。,建议：开发注册分类3品种，应充分考虑国外上市,基础，包括剂型和适用人群特点。,例4：,改剂型药物,背景：某硝基咪唑类药物上市剂型，包括片剂、,注射液和栓剂。对于目标适应症，均为大剂量给,药。现申报含片，规格为2.5mg，拟用于敏感菌,所致的轻、中度牙周炎及冠周炎，拟口腔局部含,案例分析,用，每次1片，每次口腔滞留时间为2030min,，每日4次，连用3天或遵医嘱。,建议：开发抗生素口腔局部用药，应考虑：,抗生素一般不建议局部用药；,抗生素药效学特征（时间依赖性或浓度依赖性）；,潜在依从性问题。,临床试验验证问题,临床试验作用：围绕立题目的，按照开发整体要,求，采用适宜方法，来回答药物临床开发过程中,提出问题，为立题提供充分证据。,临床试验核心：临床试验应满足验证立题需要。,例5：,试验实际偏离目标适应症,某片剂2005年进行临床研究，2009年申报生产,，境外上市适应症为改善脑梗塞、脑出血后遗症,头晕症状。,临床试验验证问题,申报适应症：用于改善脑梗塞、脑出血后遗症的,头晕症状。,问题：受试人群和临床研究终点，与申报适应症不,符（受试人群无头晕症状，疗效指标也无头晕）。,建议：包括注册分类3药物在内，应围绕临床试验目,的，保证受试人群和临床试验主要疗效指标与目标,适应症吻合，通过试验获取的数据来验证立题。,例6：背景：,原剂型属于微管解聚抑制剂，1993年,临床试验验证问题,在美国上市，其剂量限制毒性为与辅料聚氧乙烯,蓖麻油相关的过敏反应。新制剂采用人血清白蛋,白为载体和采用纳米分散技术，而不再使用氢化,蓖麻油，拟进一步提高该品疗效，并降低与之相,关不良反应。,临床试验结果：提高新剂型试验药物剂量，达到,增强疗效目的，同时不良反应没有增加，验证了,临床试验目的。,总结,立题合理性品床评价核心：,-围绕临床治疗需求提出选题,-整合各学科结果佐证立题,-依据临床研究结果有力推进立题,-及早进行决策：放弃或者推进,五、临床研究设计与评价,临床试验中常见问题：,战略层面 战术层面,-缺乏整体规划，研究进程 -试验设计,不清晰，研究进程中关键 -关键指标的选择,决策点不明确 -数据管理与统计分析,-提不出特定研究阶段的清,晰、明确的问题,-完成了试验，但得不出对,临床特定治疗领域有普世,价值的研究结论,创新药物早期、后期开发特点,早期 后期,-不确定性大 -对前研究信息的要求需,-探索的空间大 要具体明确,-要回答的问题较多 -研究所验证的问题要清晰,-规范的刚性要求程度 -规范的刚性强,相对较低,临床试验关键问题,临床试验的关键问题：试验目的、试验设计、试,验实施、结果分析、试验报告。,试验目的：,清晰、明确,试验设计：,包括目标人群、给药方案、终点指标、,对照、样本量。,目标人群,应考虑受试者入选条件、人群的代表性。,给药方案,一般根据早期临床研究的支持、剂量-效应,探索性研究、同类药物的参考、国外上市产品的用,临床试验关键问题,药参考、最佳剂量与可用剂量进行制定。,终点指标,应预先设定，并确定测定方法、时间，注,意不同研究阶段与终点指标的选择。,样本量,决定试验时间长短及成本，法规要求的样本,量为最低要求，研究疾病、研究目的和研究终点影,响样本量估算，某些情况下，确定药物的安全性需,要较大的样本量。,获益与风险评估（一）,药物的疗效与安全性,疾病的类型、严重程度,疾病的自然进程,现有治疗手段（是否有优势）,患者可能存在的伴随疾病对获益/风险影响,获益与风险评估（二）,药物-药物相互作用、药物-食物相互作用对获益/风险评估的影响,用药剂量的改变对获益/风险评估的影响,给药途径的可接受性,对重要指标（如肝肾功能、血药浓度、生命指征等）监测的必要性以及对获益/风险评估的影响,总结,把握临床研发的方向、明确临床试验目的,重视临床研发的整体计划,良好临床试验设计-基础,遵循临床试验方案-保证,早期临床试验的重要性,六、临床试验的生物统计学审评,内 容,统计学在临床试验中的作用,当前现状和问题,统计学审评的意义和主要内容,统计学在临床试验中的不同作用,/临床试验探索性研究：,对目标适应症的探索,探索后继研究的剂量,为确证研究的设计，终点指标，方法学提供线索,期试验确证性研究,确认疗效、确立安全性,为上市注册提供足够的获益风险评估基础,确立剂量反应关系,统计学在临床试验中的作用,两类研究的区别和联系：,区别,研究的目的不同,设计类型不同,科学要求不同,联系,探索性研究是认知过程-Learn,确证性研究是确认过程-Confirm,统计学在临床试验中的作用,统计学在两类研究中的作用：,探索性研究,描述和挖掘有用信息,帮助发现差异，提供疗效线索,确证性研究,建立和证实假设，帮助正确推断和下结论,决策的主要工具,统计学在临床试验中的作用,统计学帮助正确推断和下结论：,估计和度量研究中的随机误差,推断比较的差异不是源自随机的差异，区别非,偶然因素的效果,排除偶然性，发现必然性,符合逻辑的下结论-令人信服的有力工具,当前国内现状和问题,临床试验的研究水平有待提高,试验方案随意变更,数据管理不规范，更改原始数据,随意剔除病例,统计分析服从于申请人的主观意愿,当前国内现状和问题,方案设计时的注意：,根据前期研究的结果，充分预估各因素的可,能影响,即使方案考虑非常详细，因为试验的未知因素,不可测，仍有实现高估疗效、低估变异及试验失,败的可能,合理的方案不能决定试验出阳性结果，但能保,证得到正确可靠的结果,统计审评的意义及审评内容,意义-为何设立统计学专业审评：,提高国内临床研究的水平和质量,填补审评的专业缺项，为临床审评的科学性提,供有力支持,保障审评正确决策的有效工具,审评内容：确证性试验的方案、研究数据的完,整性和可靠性、统计分析方法的正确合理性、研,究结论的合适性。,统计审评的意义及审评内容,生物统计学部当前工作：,建设审评人员工作平台和审评机制以及人员培训；,对递交数据库的格式进行标准化及培训；,修订当前统计学指导原则；,针对国内注册特有情况进行相应的方法论研究；,统计学专业审评试运行。,七、临床数据管理及临床数据的标准化,临床数据管理简介-临床研究流程：,设计方案 启动研究 试验随访 病例报告表,数据输入 数据库 数据管理 锁定数据库,数据分析 临床报告,临床数据作用：为新药研发提供可靠的有效性和,安全性数据，决定新药是否获批。,临床数据管理及临床数据的标准化,临床数据的结构和内容：,临床数据库,给药前特征,治疗记录,有效性数据,安全性数据,入,选,条,件,人,口,学,特,征,病,史,记,录,病,人,特,征,给,药,记,录,伴,随,用,药,用,药,完,成,情,况,研,究,完,成,状,况,不,良,事,件,实,验,室,数,据,生,命,体,征,心,电,图,由,方,案,决,定,临床数据管理及临床数据的标准化,数据管理流程：,数,据,库,建,立,数,据,的,收,集,数,据,的,管,理,数,据,库,锁,库,医,学,编,码,临床数据管理及临床数据的标准化,建立数据库：,研究方案,病例报告表内容,页面排版,病例报告表,临床数据管理及临床数据的标准化,临床数据问题来源：数据输入错误；不同表格，,访试点，数据库所收集的数据不一致；不明确的数,据。,临床数据问题的种类：缺失的数据；不合逻辑的,数据；不一致的数据（不同数据库之间的不一致）,；不明确的数据。,临床数据管理及临床数据的标准化,十种典型的数据问题：,数据缺失：,如研究者没有填写不良事件开始日期,数据点之间关系不合逻辑：,如研究者填写的收缩,压数值小于舒张压。,不同的病例报告表中对应信息前后不一致：,不良,事件表病人因“呕吐”提前停药，研究终止表病,人因“搬家”提前停药。,研究者填写的数据不合常理：,如病人6天内给药,150片。,临床数据管理及临床数据的标准化,数据与临床试验方案规定不符,：如在随机分组前,一个月内病人不应该做手术，但记录的手术日期,在分组前14天。,数据不符合医学判断或者医学判断不明确：,如针,对患者病史中的弥散性冠状动脉粥样硬化，经医,学专家核查后需要研究者进一步明确该诊断为冠,状动脉闭塞、冠状动脉狭窄或心绞痛。,访视时间超窗：,如最后一次访视时间应发生在最,后一次给药后第30天，研究者所填数据为48天。,临床数据管理及临床数据的标准化,对病史/手术史/药物等的编码问题：,如不良事件,=“感觉闷得慌”。,错误的数据格式：,如研究者不知道患者体重，填,写了“UK”，由于系统设定此数据格式应为数值,型，所以格式的错误导致了数据质疑的产生。,临床数据管理及临床数据的标准化,多层次多角度的数据核查：临床研究的每个成,员从不同层次和角度严格把关数据质量。,数据管理员,：制定数据核查方案，全面负责数据,质量。,临床监察员：,在监察访问中进行原始数据核查。,医学监察员：,从医学角度判断异常数据。,医学编码员：,在编码过程中发现问题。,药物警戒员：,与药物警戒数据库对比时发现数据,问题。,临床数据管理及临床数据的标准化,统计分析师：,从统计分析中发现问题。,程序编制员：,在编写数据分析程序中发现数据问题。,研究者：,及时准确地输入并解答质疑。,临床数据管理及临床数据的标准化,统计分析师：,从统计分析中发现问题。,程序编制员：,在编写数据分析程序中发现数据问题。,研究者：,及时准确地输入并解答质疑。,临床研究中的一个重要里程碑-锁库,锁定的数据库-取消对数据文档的改写权限，已锁定,的数据库未经特别批准，不可以有任何改动。,数据分析方案必须于锁库前定稿。,临床数据管理及临床数据的标准化,锁库清单：,所有原始数据完全录入数据库；,数据问题全部得以解决，若无法解决，其原因必须备案；,所用不良事件、病史及伴随用药编码全部完成；,与药物警戒数据库取得一致；,通过数据库审计（关键数据,100%,检查，非关键数据：按样本量平方根,+1,抽样检查，可接受的错误率由数据管理方案决定）。,临床数据管理及临床数据的标准化,总结：,临床数据管理是一项复杂的团队合作工作；,临床数据管理为医药研发提供准确和可靠的,临床数据；,临床数据的标准化为我们节省时间和金钱。,