医学免疫学10.T淋巴细胞-.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,BEA Confidential.|,*,抗原,1,2,3,第一节,T,淋巴细胞的分化发育,6,一,T,淋巴细胞在胸腺中的发育,7,（一）胸腺微环境,细胞因子,细胞外基质,哺育细胞,（胸腺上皮细胞）、,DC、M,8,9,分泌细胞因子或其他介质,促进,胸腺,细胞,存活,和,分化,的,机制,表达的膜表面分子通过与胸腺细胞上,相应分子结合，促进胸腺细胞的分化,10,（二）,T,细胞在胸腺中的发育成熟,DN,（,double negative cells,）,DP,（,double positive cells,）,SP,（,single positive cells,）,依据,CD3,CD4,CD8,的,表达,干细胞,祖,T,细胞,前,T,细胞,未成熟,T,细胞,成熟,T,细胞,11,获得功能性,TCR,自身耐受,TCR,基因重排,阳性选择,阴性选择,MHC,限制性,胸,腺,细,胞,核,心,三,事,件,12,TCR,基因重排,D,J,D-J,V,V-D-J,C,V-D-J-C,pT,V,J,V-J,C,V-J-C,TCR,pTCR,D,J,13,TCR,能够适当亲和力结合胸腺上皮细胞上的,自身,pMHC,分子的胸腺细胞被选择而存活。,凡所表达,TCR,不能结合或结合亲和力过高的,胸腺细胞则自行凋亡。,识别结合,MHC,类分子的胸腺细胞，发育为,CD8,+,T,细胞,识别结合,MHC,类分子的胸腺细胞，发育为,CD4,+,T,细胞。,阳性选择（,positive selection,）,结果：获得自身,MHC,限制性,14,凡,TCR,与自身,p-MHC,分子复合物高亲和力,结合的胸腺细胞，发生凋亡。,凡,TCR,不与自身,p-MHC,分子复合物结合的,胸腺细胞，则存活。,阴性选择（,negative selection,）,结果：清除自身反应性,T,细胞，获得自身耐受,15,16,17,18,二,T,细胞在外周的发育,19,第二节,T,细胞的表面分子及作用,20,丝裂原受体,细胞因子受体,协同刺激分子,TCR,辅助受体,T,细胞受体复合体,TCR-CD3,TCR,CD3,TCR,、,、,/,TCR,与,CD3,分子构成复合体，,该复合体中,TCR,可特异性识别,抗原肽,-MHC,复合物，,CD3,则,可将,TCR,双识别的信号传递至,细胞内引起细胞活化、增殖。,TCR,21,22,www.pdb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=1TCR&bionumber=1,23,www.pdb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=1TCR&bionumber=1,24,链和,链组成,胞外区,V区,C区,跨膜区,带正电氨基酸残基,胞内区,短,TCR,25,TCR,不能直与具有天然构象的抗原分子结合，而只,能识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽,-MHC,复合物。,TCR,识别抗原肽的同时，还要识别,MHC,分子的多态,性部位。,V区,3个CDR3,CDR3识别抗原肽,CDR1、CDR2识别肽-MHC复合物中的螺旋,26,-,-,27,和链组成,可变区结合抗原,多样性程度不如,TCR,高,TCR,28,所有,T,细胞表面,参与,TCR,表达，转导,T,细胞活化信号,6,条肽链、或,、胞外段含,Ig,结构域,胞内段均含,ITAM,免疫受体酪氨酸活化基序（immune receptor,tyrosine based activation motifs,ITAM）,序列为：Y,X,X,L,/V,X,7-11,Y X X,（,L/V,）,酪氨酸激酶将其中酪氨酸磷酸化后，可引起信号,转导的级联反应，导致细胞活化,。,CD3,和,ITAM,29,丝裂原受体,细胞因子受体,协同刺激分子,TCR,辅,助,受,体,T,细胞受体复合体,CD,CD,CD4,、,CD8,外周血,T,细胞只表达,CD4,或,CD8,一种分子，借此可将,T,细胞,分成不同亚群,CD4,T,细胞和,CD8,T细胞,。,CD4,和,CD8,分子分别与,MHC-,、,MHC-,类分子有高度,亲和力，并向细胞内传递信息。,30,65%外周血与淋巴结内T细胞，主要为Th,胸腺细胞、某些DC及单核吞噬细胞,单链跨膜糖蛋白,D1-D4结构域,与MHC类分子2非多态区结合,CD4,分子,31,功能,增强,TCR,与抗原肽,-MHC-,分子的亲和力,参与,T,活化的信号转导,32,与,33,CD8,分子,主要,Tc,异二聚体,2,个,Ig,样结构域,与,MHC,类分子,3,非多态区结合,34,功能,增强,TCR,与抗原肽,-MHC-I,分子的亲和力,参与,T,活化的信号转导,35,36,37,38,丝裂原受体,细胞因子受体,协,同,刺,激,分,子,TCR,辅助受体,T,细胞受体复合体,CD,-2(CD 2),-1(CD 11a/CD 18),CD40L,ICOS,PD-1,39,L,40,CD28,90%CD4,+,T，50%CD8,+,T,同源二聚体，属Ig超家族,胞内段含ITAM,配体为CD80/CD86（B7）,CD28/B7结合为T细胞活化提供第二信号,41,CTLA-4,活化T细胞表达,同源二聚体，与CD28高度同源,配体也是B7,，,亲和力比CD28高20倍,胞内段含ITIM,CTLA-4/B7结合抑制活化T细胞扩增，负调节,免疫受体酪氨酸抑制基序（,immune receptor,tyrosine based inhibitory motif,ITIM,）,能招募抑制性磷酸酶（例如,SHIP,），后者能将酪氨,酸激酶催化的磷酸基去除。,42,43,绵羊红细胞受体,是人类,T,细胞特有的重要表面标志之一。,E,花环形成试验，常用于检测外周血,T,细胞的数量，间接,反映机体的免疫功能。正常人外周血淋巴细胞,E,花结形成,率约为,60,80,。,44,第三节,T,细胞的分类和功能,45,一,根据,所处的活化阶段,（是否受过抗原刺激）,46,效应,T,细胞,记忆,T,细胞,初始,T,细胞,未接触过,Ag,，,CD45RA,、,CD62L,高亲和力,IL-2R,，,CD45RO、,整合素,再次应答，,CD45RO、CD44,47,二,根据TCR的类型,48,TCR,T,细胞,TCR,T,细胞,CD4,-,CD8,-,分布于皮肤和黏膜组织,TCR,缺乏多样性,无,MHC,限制性,抗感染和抗肿瘤,免疫调节和介导炎症,49,三,根据CD分子表达情况,50,CD8,+,T,细胞,CD4,+,T,细胞,CD3,+,CD4,+,CD8,-,识别外源性抗原肽,-M HC II,分子,主要为,Th,CD3,+,CD4,-,CD8,+,识别内源性抗原肽,-M HC I,分子,主要为,Tc,51,四,根据功能特征,52,调节性,T,细胞,Treg,辅助性,T,细胞（,Th,）,细胞毒性,T,细胞（,CTL,）,Th1,Th2,Th17,Th3,Tr1,自然调节性,T,细胞,nTreg,诱导性调节性,T,细胞,iTreg,其他调节性,T,细胞,Tc1,、,Tc2,Tfh,53,Th0,Th2,Th1,IL-12,IL-4,IFN-,B,IL-2,IFN-,细胞免疫,体液免疫,IL-4,、,IL-5,IL-6,、,IL-10,IL-13,TNF-,IL-12,IFN-,IL-4,Th3,TGF-,TGF-,CD4,+,Th,细胞亚群、分化的调节及功能,54,Th1,Th2,Th3,IL-2,、,IFN-,、,TNF,和,IL-12,，增强吞噬细胞介导的,抗感染机制，参与细胞免疫,IL-4,、,5,、,6,、,10,、,13,，促进,B,细胞的增殖分化和抗体生成，,参与体液免疫,TGF-,、,IL-10,抑制,Th1,Th0,中间状态,55,CD8,+,杀伤性,T,细胞的主要功能是特异性杀伤靶细胞,穿孔素介导的细胞溶解,颗粒酶介导的细胞凋亡,FasL,与,Fas,结合介导的细胞凋亡,杀,伤,机,制,56,nTreg,直接与靶细胞接触而发挥抑制作用,iTreg,分泌,TGF-,、,IL-10,、,IL-35,等,Th3,主要通过分泌,TGF-,抑制,Th1,Tr1,主要通过分泌,IL-10,抑制巨噬细胞,调节性,T,细胞的分类及功能,57,谢谢！,58,