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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,培训讲课内容,一,、,概念与分类,抗生素(antibiotics)：,由细菌、真菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗其它微生物作用的活性物质。,完全来源于微生物的称为,天然抗生素;,在天然抗生素母核上加入不同侧链或通过母核结构改造而获得的为,半合成抗生素,。,合成抗菌药物,(Synthetic antibacterials),完全化学合成,如磺胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类等。,抗菌药物分类-用途,抗 生 素,合成抗菌药,抗菌药物,抗肿瘤,抗真菌,抗结核,抗细菌,抗生素分类,化学结构分类,抗生素,1.内酰胺类 青霉素等；,2.氨基糖苷类 庆大霉素等；,3.大环内酯类 红霉素等；,4.四环素类 四环素等；,5.酰胺醇类 氯霉素等；,6.多肽类 万古霉素等；,7.林可霉素类 林可霉素等；,8.磷酸类 磷霉素,合成抗菌药物,分类,化学结构分类,合成抗菌药物,1.喹诺酮类 吡哌酸等；,2.磺胺类及甲氧苄氨嘧啶；,3.硝基咪唑类 甲硝唑等；,4.硝基呋喃类 呋喃唑酮等。,抗菌药物分类,作用机制,（2）抑制细菌核酸形成,氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）,利福霉素类（抑制mRNA）,氟胞嘧啶（抑制RNA）,丝裂霉素（抑制DNA）,灰黄霉素（抑制DNA）,（3）作用核糖体30S,亚基抑制蛋白质合成,氨基糖苷类,四环素类,（4）作用核糖体50s亚基,抑制蛋白质合成,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,（1）干扰细菌细胞壁合成,-内酰胺类,磷霉素,万古霉素,杆菌肽,环丝氨酸,（5）损伤细菌细胞膜,两性霉素B、制霉菌素,唑类抗真菌药,多粘菌素B和E,烯丙胺类,（6）,其它,磺胺类和对氨基水杨酸,（,抑制细菌叶酸代谢,）,异烟肼类,（,抑制结核环脂酸合成,）,二、常用抗菌药物的特征,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,非典型,-,内酰胺类,天然青霉素类(如青霉素G),耐酶青霉素(如苯唑青霉素),广谱青霉素(如氨苄青霉素),第一代(如头孢唑林),第二代(如头孢呋辛),第三代(如头孢他定),第四代(如头孢吡肟),-,内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等),单环类(氨曲南),头霉素类(头孢西丁),碳青霉烯类(泰能),氧头孢烯类(拉氧头孢),、,抗生素（Antibiotics,）,青霉素类品种分布,（1）窄谱（天然）,：,青霉素G、青霉素V；,G,+,球菌、嗜血杆菌属、致病螺旋体,（2）耐酶青霉素：,甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（骨组织C高）；,美西林、替莫西林（抗G,-,）；,（3）广谱青霉素类：,氨基青霉素：,氨苄西林、阿莫西林；,羧基青霉素：,羧苄西林、替卡西林（抗绿脓）；,磺基青霉素：,磺苄西林（抗绿脓）；,酰脲类青霉素：,哌拉西林、美洛西林（抗绿脓）,阿洛西林（胆C血,C)。,应用举例,（1）大叶性肺炎大多由肺炎球菌引起，除耐药菌株外，常选用青霉素。如疗效不佳，可能提示致病菌为耐酶菌株，应改用头孢曲松或头孢噻肟。,（2）葡萄球菌性肺炎大多由产酶葡萄球菌所致，可选用耐酶青霉素。病情重的可静滴氟氯西林，次选氯唑西林；如选用苯唑西林，则剂量需加大。,应用举例,（3）学龄前儿童细菌性肺炎以流感杆菌、肺炎球菌引起多见，可选用氨苄西林静滴，缓解后可改口服阿莫西林。如老年患者有老慢支、支气管扩张基础，痰色呈黄绿，培养证实由铜绿假单胞菌所致，可选用哌拉西林、替卡西林等广谱青霉素，病情严重时可考虑与阿米卡星或妥布霉素等联合用药。,头孢菌素类,头孢菌素类抗生素是目前临床上应用最广泛的一类抗生素，按其抗菌性能分四代：,G,+,G,-,酶 绿脓 厌氧菌 肾毒性,代：,+不稳定 无效 无效 +,代：,+稳定 无效 一定 +,代：,+稳定 有效 一定 ,代：,+稳定 有效 一定 ,头孢菌素类品种分布,代头孢：主要针对,G,+,葡萄球菌、溶血性链球菌和,肺炎链球菌,品种:头孢氨苄、,头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、,头孢硫脒、头孢替唑、,头孢罗齐、头孢羟氨苄、,头孢沙定、头孢曲嗪、头孢匹林；,头孢唑林：,代头孢菌素中，,对G,+,菌作用最强,常用于预,防手术后切口感染。,头孢拉定：,蛋白结合率低（6%），血浓高，有口服,剂型，有利于序贯治疗。,头孢硫脒：,对肠球菌作用强。,代缺点,：,对酶不稳定，有一定肾毒性。,应用不当：诱导MRSA(PBP 的改变:PBP-2a),代：对G,+,、G,-,有效,头孢孟多,：代中对G,+,菌作用最强,（同代），对酶不稳；,头孢呋辛：,可通过血脑屏障，毒性低；,头孢克洛：,药代优于头孢呋辛（达峰时间、峰浓度、生物利用度均优于前者），对流感嗜血杆菌作用强。,头孢替安酯：,口服吸收迅速，组织浓度高(胆系)。,头孢丙烯:,口服，用于社区获得性呼吸道感染。,代：应用不当，诱导ESBL,S,头孢他啶：,抗绿脓最强,，对酶稳，诱导产生ESBLs作用强；,对MRSA、肠球菌、厌氧菌的作用差；,头孢哌酮：,抗绿脓仅次于头孢他啶，对酶不稳，,对,MRSA,较其它代优，对肠球菌、厌氧菌作,用,较好,，胆汁中浓度高；,头孢曲松,：对肠杆菌有强大作用，对酶稳定，t,1/2,=8h,可以,OD,给药。肝肾双途经排泄；可透过血脑,屏障；对绿脓、MRSA、肠球菌、厌氧菌,耐药。,头孢噻肟：,抗G,-,与头孢曲松相似，但t,1/2,=0.5-1h,需,q6-8h给药。对绿脓、肠球菌、厌氧菌,作用差,；,头孢地嗪：,有免疫调节作用.,代口服头孢菌素,头孢地尼：,定位：社区获得性感染(CAI),CAI常见致病菌：肺炎链球菌、金葡菌、,流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌,抗G+球菌作用优于头孢克洛,耐酶：对由于产酶而耐青G的菌敏感，,对由于PBP改变而耐青G的菌无效。,头孢布烯：,对肠杆菌活性强，,对绿脓、金葡,、肠球菌、不动杆菌、,厌氧菌,无效,；,酯型前体药,：头孢克肟、头孢特仑酯、,头孢他美酯、头孢噻腾、,头孢泊肟酯、,头孢地妥仑酯,代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定,更易透过G,-,外膜，菌体内浓度高；与青霉素结合蛋白的亲和力更强；对G,-,杆菌活性增强，特别是,抗绿脓活性增强。,对G,+,球菌，如葡萄球菌、链球菌作用强于三代头孢，但对,MRSA作用仍不理想,；,对-内酰胺酶较三代稳定，但对部分ESBLs仍不稳定，并非对所有耐三代头孢的G,-,有效。,产AmpC 酶细菌感染：可用四代头孢，三代无效。,非典型-内酰胺类-,碳青霉烯类,特点：,抗菌谱广，对 G,、G,菌、厌氧菌作用显著；,对内酰胺酶高度稳定，但对金属酶不稳定。,品种分布：,亚胺培南+西司他丁钠 泰能；,美罗培南,对,肾脱氢肽酶,稳定，既提高了,抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。,比较：,亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，,但对不动杆菌亚胺培南稍强,。抗厌氧菌活性相似。,临床应用：,适用于各种敏感菌所致的危重感染，,可用于产ESBLs或AmpC酶耐药细菌感染。,局限性,：屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等，,由于产生金属酶、,耐甲氧西林葡萄球菌,(,MRS)因靶位,改变对本药耐药。,非典型-内酰胺类,单环菌素类：,氨曲南,、卡芦莫南、奥西莫南,(G,、抗绿脓与头孢哌酮相似，耐,酶，对厌氧菌无效),氧头孢烯类：,氟氧头孢（MRSA）、,拉氧头孢,(G,-,、G,+,、厌氧菌，耐酶),头霉素类：,头孢西丁,：(抗脆弱类杆菌),头孢美唑,：抗革兰氏阳性厌氧菌(消,化球菌、消化链球菌),头孢米诺,：活性似三代头孢。,-内酰胺酶抑制剂：,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴,坦。,-内酰胺类,不良反应,(1)过敏反应:,头孢类与青霉素类大约有10-20%的交叉过敏反应；,(2)胃肠道反应：,常与菌群失调、二重感染有关，尤其是在应用二、三、四代头孢菌素时应注意。,(3)出血的倾向,：,具有,硫甲基四氮唑,侧链的头孢菌素在体内干扰维生素K合成和活化；,广谱头孢菌素有抑制正常肠道菌群产生维生素K，影响凝血机制；,7位碳原子的取代基中有-COOH 的头孢菌素可抑制血小板聚集。,(4)戒酒硫样反应：,含硫甲基四氮唑结构的头孢菌素，能抑制乙醛脱氢酶的活性，,致使体内乙醛增高，即使是少量饮酒或饮用含酒精性饮料，都有可能引发面部潮红,、,头晕、恶心、呕吐、胸闷、心悸、呼吸困难等不良反应，严重者甚至可能出现呼吸抑制、心肌梗死、休克、急性心力衰竭等危险状况，,故不可与乙醇并用。,有致出血倾向及需戒酒的抗菌药物,头孢哌酮,、头孢甲肟、头孢孟多、头孢咪诺、头孢替坦、头孢美唑、拉氧头孢,含硫甲基四氮唑；,甲硝唑、替硝唑、,奥硝唑,易致V,K,缺乏，用药一周后加用V,K,。,用药期间及用药后一周内不能饮酒。,应用举例,(1)一位60余岁的老年人患院内获得性肺,炎，原有肾功能不全基础，感染较重，,在院外使用氨苄西林无效。痰培养结果未,明。但因患者的肾功能不全，所以选用以,肝胆系统排泄比例较高的头孢曲松和头孢哌,酮。又考虑头孢哌酮有致出血倾向，因此选,用头孢曲松更为安全。,数日后患者痰培养明确为肺炎杆菌，药,敏试验提示对头孢曲松敏感，且见疗,效，继续用药，直至痊愈。如疗效不佳,或药敏试验提示对头孢曲松耐药，此时,考虑产ESBL菌株可能，应根据药敏结果,改用碳青霉烯类等其它抗菌药，但应注,意按肾功能减退程度调整剂量。,（2）患者，30岁，因转移性右下腹疼痛伴,发热3日急症入院。入院前因中上腹阵发,性疼痛，后转至右下腹半日，在社区医,院检查，诊为“阑尾炎”。即静滴头孢,他定2g，bid；阿米卡星0.4g，qd。右下腹疼痛时轻时重，压痛明显。因患者顾虑手术，继续应用抗生素保守治疗。,但腹痛加重，压痛范围扩大，出现反跳痛，体温升至39.6C，伴畏寒。发病第五日急症手术，见腹腔内炎性渗出液数十毫升，阑尾粗大、暗红、发黑，表面多个小脓肿，呈“蜂窝状”，脓液恶臭。给予切除阑尾和基底部的肠组织。,考虑到“坏疽性阑尾炎”、“局部腹膜炎”为肠道细菌所致，主要致病菌包括脆弱类杆菌为主的厌氧菌、肠杆菌科和肠球菌引起的混合感染，故改用氨苄西林-舒巴坦4g,bid,iv gtt。,2日后体温见下降，引流脓液量明显,减少。用药5日后抗菌药减量，总疗,程10日，感染控制。显示-内酰胺酶,抑制剂复合剂氨苄西林-舒巴坦对需,氧菌与厌氧菌所致的腹腔感染具满,意疗效。,2.氨基糖苷类抗生素,Aminoglycosides,代 代 代,链霉素类 链霉素,新霉素类 新霉素,巴龙霉素,核糖霉素,卡那霉素类,卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星,地贝霉素 阿贝卡星,庆大霉素类,庆大霉素 异帕卡星,小诺霉素 奈替米星,西梭霉素 依替米星,福提霉素类 阿司米星,达地米星,大观霉素,应用氨基糖甙类应注意的问题,1.单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药性。,2.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。,3.因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制，,而第三代在减低毒性的同时，增加了对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性,。,3.大环内酯类(,Macrolides),药物品种分布,结构 分类,代 代,14元环,红霉素类,红霉素,克拉霉素,罗红霉素,氟红霉素,地红霉素,15元环,氮红霉素类 阿奇霉素,16元环,白霉素类,吉他霉素,罗他霉素,麦迪霉素类,麦迪霉素,醋酸麦迪霉素,交沙霉素类,交沙霉素,螺旋霉素类,螺旋霉素,乙酰螺旋霉素,玫瑰霉素类,罗沙霉素,新的大环内酯类药物的特点:,1.药代动力学得到改善，,半衰期延长，阿奇霉素（40h)，地红霉素（11h)；,2.,组织穿透力,得到进一步,加强,，,阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度10倍；,口服吸收好。,3.减少了副作用及不良药物相互作用的发生。,4.对呼吸系统感染重要致病菌中的,流感嗜血杆菌,有较好的抗菌活性。,5.新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口服,内酰胺类抗生素同样的疗效。,6.近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。,大环内酯的新用途,1,治疗,弥漫性泛细支气管炎（,DPB,）,：,大环内酯类具有,免疫调节作用,此类药物对DPB的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。,。,2 破坏细菌生物被膜：对,细菌生物膜,（Biofilm)有抑制作用，可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。比如联合头孢哌酮可用于治疗铜绿假单胞菌造成的“,菌膜病,”。,大环内酯的新用途,3 Crohns 病（,节段性回肠炎,）,4 肺纤维化（实验室）,5 支气管哮喘（实验室）,6 阻止癌的转移（实验室）,4.多肽类抗生素,(Polypeptide Antibiotics）,糖肽类抗生素,品种：,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,作用机制：,抑制细菌细胞壁的合成，对胞浆中RNA的合成也具有抑制作用，繁殖期杀菌剂。,特点：,对所有,G,+,球菌有效,包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等；治疗,MRSA,首选，,对,耐药肠球菌,有抑制作用；,对,厌氧菌,有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素之一；,对,G,-,杆菌无效；,肾毒性,，且主要与,药物纯度,有关。,美国,疾病预防与控制中心（,CDC）万古霉素应用指南,（1）治疗,对-内酰胺类抗生素耐药的G,+,球菌,的严重感染；,（2）治疗-内酰胺类抗生素,敏感的G,+,球菌,感染的危重病人；,（3）对,甲硝唑治疗无效,的抗生素,相关性腹泻,或病情严重危及生命者；,（4）用于有并发细菌性心内膜炎高危因素的某些手术，并且对-内酰胺类抗生素过敏患者的,预防用药,；,（5）在MRSA或MRSE检出率高,的医疗机构，进行假体或人工材料植入（如心血管材料、全髋关节置换）时预防用药。,5,.,磷霉素类,广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用，其中联合应用于,铜绿假单胞菌，,可使抗生素的抗菌活性显著增强（详见下表）；,另外，国内研究报道显示：与万古霉素联用除可增加抗菌效果，还有利于,延缓耐药现象与增加体内毒素清除；,与甲硝唑联用，可增加抗厌氧菌的活性。,体内分布广，部分通过血脑屏障；,毒性小，安全性高，主要是胃肠反应。,抗菌药单用与联用磷霉素时对铜绿假单胞菌的抗菌活性,MIC，g/ml,药物 单用 联用,哌拉西林 12.5 3.53,头孢哌酮 10.0 3.13,头孢他啶 12.5 0.39,米诺环素 25.0 0.39,（二）化学合成抗菌药物,喹诺酮类（Quinolones),作用特点：,抗菌谱广，尤其是G-杆菌；,某些品种对,细胞内,生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体等）也有良好作用；,口服吸收好，体内分布广，组织内、体液内可达有效浓度，适合序贯治疗应用；,常用品种同时具有,抗结核,作用（环丙、诺氟）；,具有明显的,PAE,。,部分品种为肝药酶抑制剂。,存在交叉耐药。,喹诺酮类产品分布,第一代,第二代,第三代,第四代,药物,萘啶酸,吡哌酸,环丙沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、洛美沙星等,曲伐沙星、莫西沙星等,抗菌谱,G,杆菌,G,杆菌为主，较萘啶酸抗菌活性强。,G,杆菌,G,球菌,非典型菌,G,杆菌,G,球菌,非典型菌,厌氧菌,应用,范围,尿路感染或肠道感染,尿路感染或肠道感染,各系统,感染,各系统,感染,应用喹诺酮药物应注意的问题,（1）因亲脂性较大，易透过血脑屏障，对脑内抑制性递质-氨基丁酸,(,GABA)受体有抑制作用，,神经系统,不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。,（2）因有潜在,催畸,作用及影响幼年动物的,骨关节,发育，孕妇及儿童不宜应用。,（3）,药物的相互作用,：属酶抑制剂，抑制,茶碱类,、咖啡因、口服抗凝药,在肝脏的代谢，同服可增加其血药浓度引起不良反应。,（4）,细胞毒反应：,氟喹诺酮类药物都有不同程度的细胞毒作用，所以造成红细胞功能和结构改变引起溶血的可能性最大。,三 抗菌药物投药间隔的新观点,基本概念,“抗生素后效应”,（,Post Antibiotic Effect,PAE）：是指细菌与抗生素在,短暂接触,后，当,药物被清除,以后，细菌,生长,仍然受到,一定时间抑制,的现象。,它是评价新抗生素,的重要参数和设计,临床给药方案,的参考依据。,意义,PAE的理论,意义,：确定抗生素的,给药间隔时间,应根椐药物的,MIC值的时间,PAE的持续时间延长的给药间隔时间。,在不影响疗效的情况下，可以,减少,药物,剂量,和,药物不良反应。,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。,其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量,，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于,药峰浓度,，其投药原则是,延长间隔时间增大每次剂量，,氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯类，糖肽类，林可霉素及,-内酰胺类的碳青霉烯类介于时间与浓度依赖之间。,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,特点与分类,代表药物,投药方法,时间依赖,杀菌作用非浓度依赖,无PAE,青霉素类,第一、二、三代头孢,菌素，氨曲南,缩短投药间隔，尽量,延长药物浓度超过MIC,时间，每日多次给药,浓度依赖,杀菌作用浓度依赖,有较好PAE,氨基糖苷类,喹诺酮类,提高血药浓度，延长投,药间隔时间，可每日应,用一次,介于二者之间,杀菌作用非浓度依赖,有一定PAE,第四代头孢，大环内酯，林可霉素，,万古霉素，,碳青霉烯类,介于二者之间,四 抗生素的联合用药,抗生素的联合用药,目的：,抗菌药物联合用药在体外或动物,实验中可获“无关”、“相加”、“协同”,和“拮抗”四种结果。临床上联合用药,的目的在于获得“协同”，至少获得“相,加”，而避免出现“拮抗”。,抗生素的联合用药,适应症,（1）病原菌未明的严重感染。,（2）单药难以控制的严重感染，如败血症、感染性心内膜炎。,（3）单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌等混合感染。,抗生素的联合用药,适应症,(4）需长期用药，但细菌易产生耐药性时，如结核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。,（5）为减少药物的毒性反应，如两性霉素B联合氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而减轻其毒性反应。,（6）为增加局部抗菌药的浓度，如脑膜炎、骨髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的抗菌药。,常见的联合用药方案,根据作用机理，抗菌药可分为四类,：,（1）繁殖期杀菌剂如,内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。,（2）静止期杀菌剂如氨基糖甙类、喹诺酮类、多粘菌素等。,（3）快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。,（4）慢效抑菌剂如磺胺类等。,常见的联合用药方案,繁杀、静杀联合常可获协同作用，,原因为,繁杀,药物破坏了细菌的细胞壁，利于,静杀,药物进入胞内作用于靶位。,繁杀与快抑联合有发生拮抗的可能,，因后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时,（如社区获得性肺炎(CAP)的老年或重症感染的治疗：三代头孢类+阿奇霉素）,，,可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗的可能。,快抑、慢抑合用常获相加。,静杀、快抑合用常呈相加或协同作用。,联合用药举例,羧苄西林（,或哌拉西林）,丁胺卡那霉素,粪链球菌,鼠伤寒沙门氏菌,绿脓杆菌,克雷伯杆菌感染效果较好,三代头孢喹诺酮类,肺炎杆菌有效,阿莫西林氨基糖苷类,流感杆菌有效,罗红霉素,复方新诺明,流感杆菌有效,联合用药举例,内酰胺酶抑制剂,超广谱内酰胺酶,(ESBLs),内酰胺大环内酯类,支原体、衣原体、,军团菌、L型细菌（,细胞壁缺陷的变型）,与其它细菌的混合感染,药物在体内的分布,骨组织中浓度较高的药物：,克林霉素、林可霉素、头孢,替安、头孢拉定、头孢呋辛、磷霉素、氟喹诺酮类等。,前列腺中浓度较高的药物：,氟喹诺酮类、红霉素、复方,新诺明、头孢西丁、头孢曲松、头孢他啶、头孢呋辛等。,透过胎盘屏障的药物：,氯霉素、磺胺类、四环素、呋喃,妥因、氨基糖苷类。,药物在体内的分布,脑脊液中脑膜,炎症,时浓度较高：,青霉素类(青霉素、氨苄、阿莫西林、哌拉西林），头孢菌素类（头孢噻吩、头孢呋辛、头孢西丁、头孢曲松、头孢他啶)。,脑脊液中浓度较高的药物：,氯霉素、美洛西林、拉氧头孢、磷霉素、磺胺嘧啶、异烟肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等。,胆汁中浓度高的药物：,大环内酯类、林可霉素、,头孢曲松、头孢哌酮等。,五 临床上常见耐药菌用药方案,一 金葡菌,严重感染,的联合用药常选用耐酶青霉素、庆大霉素、大环内酯类、头孢唑啉或氯唑西林、利福平加万古霉素,其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,（MRSA）,及耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌,（MRCNS）,感染治疗方案：,（1）选用万古霉素或替考拉宁。,（2）,MRSA严重感染的用药方案中需含,万古霉素,；加减,对其敏感的药物：,万古霉素100%,利福平5060%,阿米卡星2030%,氟喹诺酮2030%,二 耐药G,-,杆菌,1、超广谱,-内酰胺酶（ESBLs）的产生：,由于三代头孢的广泛应用，导致产超广谱,-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见。其中,大肠杆菌,和,肺炎克雷伯杆菌,，产生比例为1350%,。,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂,头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）,碳青霉烯类抗生素,二 耐药G,-,杆菌,2、AmpC,-内酰胺酶（头孢菌素酶）的产生：,a),染色体介导AmpC：存在于,阴沟肠杆菌、,枸橼酸杆菌,、产气肠杆菌、变形杆菌、不动杆菌及铜绿假单胞菌,等菌中。,b)质粒介导AmpC：存在于,大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中,。,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素（头孢吡肟、头孢匹罗）,碳青霉烯类抗生素(亚胺培南、美罗培南),对其敏感的非,-内酰胺类抗生素,如氨基糖苷类(,阿米卡星等),喹诺酮类(,环丙沙星等,),二 耐药G,-,杆菌,3、多重耐药的非发酵菌属:,铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）、嗜麦芽窄食单胞菌等。,（1）绿脓杆菌,美国胸科学会(ATS)于2005 年发表了关于医院获得性肺炎经验性治疗指南,指南中对于有,铜绿假单胞菌,感染可能的患者,推荐使用,氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)或氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星),联合以下药物中的一种:,二 耐药G,-,杆菌,头孢菌素,(头孢吡肟或头孢他啶)或,碳青霉烯类,(亚胺培南或美罗培南)或,-内酰胺类加酶抑制剂,(哌拉西林/他唑巴坦)作为经验性治疗的抗生素选择。,二 耐药G,-,杆菌,（2）嗜麦芽窄食单胞菌：,该菌为人体正常菌群，主要寄生于呼吸道，其次为泌尿道；为条件致病菌；,多发生于机体免疫功能低下、长期激素或广谱抗生素使用者、多伴发于机体其他疾病如慢支、糖尿病、肺肿瘤等；,该菌发病率逐年增高，已成为院内感染的重要来源！如果在应用亚胺培南疗效欠佳时，我们应该想到可能存在该菌的感染,（对亚胺培南耐药率为100%；即天然耐药）。,二 耐药G,-,杆菌,（2）嗜麦芽窄食单胞菌：,对该菌的抗生素选择主要为以下几种：,体外敏感试验显示敏感性较好的有:,多西环素、替卡西林/克拉维酸、复方新诺 明，此外对环丙沙星、头孢他啶也有较好的敏感性；,对于该菌所致的菌血症或心内膜炎等严重感染，应以联合为主，可选择替卡西林/克拉维酸,复方新诺明,、,复方新诺明,米诺环素、或,复方新诺明,头孢他啶。,三 肠球菌,首选氨苄西林或青霉素，常需联合氨基糖苷类（庆大）,可选氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦,耐药肠球菌株予以,万古霉素利福平,四 肺炎链球菌,（1）,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,，第三代头孢菌素类如头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、左氧氟沙星;万古霉素。,（2）青霉素不敏感肺炎链球菌脑膜炎，万古霉素、美罗培南及头孢曲松。,临床上常见菌用药方案,值得强调的是：,多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药。,联合用药仅在上述适应证时才采用，且大多都以二联足以控制感染。,三联、四联除结核病或其它特殊情况时，一般不轻易应用。,六 预防应用抗菌药物,不宜常规预防用药：,病毒感染（感冒、麻疹、水痘等）、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤等。,有一定效果的预防用药：,风湿热复发、流脑、,结核病、疟疾、菌尿症、肺孢子菌病、霍乱、,脑脊液鼻漏等。,1.内科、儿科预防用药,2.手术预防用药,一、清洁手术,（头颈、胸腹壁及四肢手术），通常不需要预防用抗菌药物，,只有在下列情况预防用药：（1）手术范围大，时间长，污染机会增加；（2）涉及重要脏器：心脏、头颅、眼内手术等；（3）异物植入手术；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。,病原菌：主要为,葡萄球菌,抗菌药：,1.第一代头孢菌素，头孢唑啉最常用,2.第二代头孢菌素，头孢呋辛,3.甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA）高发区域，涉及重要脏器的手术，,可选万古霉素。,2.手术预防用药,二、,清洁-污染手术（腹部、盆腔手术）,据手术野可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。,可选,用二代头孢菌素或三代中的头孢曲松或头孢噻肟；加用甲硝唑。,对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。,2.手术预防用药,给药次数,清洁手术时间3h，或失血量大（,1500ml,），需手术中再加1剂，使有效浓度覆盖手术,全过程,2.手术预防用药,二 用药方法,给药时间:,术前0.52小时内给药,一般宜在全身麻醉开始诱导（或硬膜外麻醉穿刺）时，即切开皮肤前30分钟开始给药。剖妇产手术，应在脐带夹住后，立即给予预防性抗生素。,目的:,使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。,2.手术预防用药,三,预防用药持续时间,通常用药至术后24h（指导原则）,个别情况，如心血管手术延长至2448h,2.手术预防用药,四,预防用药常见错误,术后用药时间太长,未在术前0.5-2h内给药,手术时间超过3h未加给1剂药,选用药物不正确,七 临床病例举例,病例1 男 32岁,主要病情,患者因风心病、二尖瓣狭窄关闭不全，行心脏瓣膜移置术，术后第4天寒战高热，血标本多次培养，结果有,铜绿假单胞菌,，已用多种抗菌药，目前病人体温39以上，肝大、腹痛，感染中毒性休克，病危。已用药亚胺培南/西司他丁1g bid 静脉滴注，青霉素480万u tid 静脉滴注，甲硝唑0.4g bid 口服。,治疗方案与依据,调整用药方案,亚胺培南/西司他丁0.5g/q8h静滴,阿米卡星0.4g/qd肌内注射。,病人处于垂危状态，脏器及免疫功能下降，故酌减剂量,停用青霉素大剂量静滴，一是针对性差，二是存在药物拮抗,停服甲硝唑，因亚胺培南/西司他丁抗菌谱已能覆盖，又可减轻胃肠ADR,联用阿米卡星增加协同抗菌效果,临 床 效 果,调整用药方案后第3天，病人体温降至3738，精神好转,病例2 男 18岁,主要病情,患者因左下肢化脓性炎症，软组织感染，昏迷状态急诊入院。体温38.540，血常规WBC 25.610,9,/L，N 85%，M 2%，L 13%；R 32次/min，P 116次/min，升压药维持血压，经用多种抗菌药物病情继续加重。,治疗方案与依据,用药方案,去甲万古霉素,0.4g/q8h,静滴，磷霉素,3g/q8h,静滴。,病灶脓汁涂片为,G+,球菌，病原菌培养,+,药敏试验为,耐药表皮葡萄球菌（,MRSE,），去甲万古霉素,为首选用药,联用,磷霉素,可增加抗菌效果，并有利于延缓耐药现象与体内毒素清除,临 床 效 果,用药第2天病人体温由39.4降至37.4，随之精神状态逐渐好转、清醒，第5天体温维持在36.238之间，撤除升压药,各项检查趋于正常：血常规WBC 8.510,9,/L，N 84.6%，M 3.6%，L 11.8%，血生化Cr 42.9mol/L，BuN 5.8mmol/L，Glu 5.2mmol/L，髓腔冲洗液病原菌培养阴性,病例3 男 76岁,主要病情（1）,患者为冠心病、高血压病期、糖尿病。因头颈部脓肿发热入院。查血常规WBC 15.610,9,/L，N 82%，M 1%，L 17%，Glu 18.325.6mmol/L，HGB 169g/L。血生化Cr 104.8mol/L，BuN 7.3mmol/L。,主要病情（2）,经脓肿切开排脓换药，全身用哌拉西林、头孢他啶、甲硝唑等静滴，胰岛素控制血糖水平，全身症状有所控制，但局部感染继续扩大加重。,治疗方案与依据,调整用药方案,头孢吡肟1g/q12h静滴，氯唑西林1.5g/q12h静滴，局部加用林可霉素换药。,病人为高龄冠心病、糖尿病患者，病灶处于危险区，G+球菌感染可能性较大,急送感染局部分泌物作涂片及病原菌药敏试验，涂片报告中为G+球菌，4天后细菌培养为,金黄色葡萄球菌（MSSA）,用药第5天，病情好转。感染局部分泌物明显减少，体温36.3,各项检查趋于正常：血常规 WBC 5.710,9,/L，N 65%，M 9%，L 26%，Glu 8.2mmol/L，HGB 141g/L，血生化Cr 90mol/L，BuN 6.4mmol/L。感染控制，伤口癒合出院。,临 床 效 果,病例4女 64岁,主要病情（1）,患者为双侧髋臼发育不良继发骨性关节炎，高血压病级，泌尿系感染。入院查体：体温36.4，间歇性跛行。BP 135/60mmHg，R 17次/min，P 76次/min。血常规WBC 3.210,9,/L，N 48.9%，M 1.5%，L 48.6%，血生化ALT 10u/L，BuN 3.3mmol/L，Cr 65mol/L，尿常规 白细胞500个/ul，脓细胞满视野/HP。,主要病情（2）,拟行双侧髋人工关节置换术，手术时间4h，病人有青霉素、喹诺酮、麻醉药等过敏史，入院后曾因用头孢曲松静滴入药56滴时出现快速过敏反应，喉头麻木、呼吸紧迫，立即停药并对症处理后缓解。,治疗方案与依据,调整用药方案,克林霉素,0.6g/q12h,静滴，磷霉素,4g/q12h,静滴。,本病例手术时间长，又系合并有泌尿系感染的老年病人，故选择性预防用抗感染药是适宜的,青霉素、头孢菌素过敏者选用本方案抗菌谱广，在骨组织关节腔内分布较广，联合用药协同增效,磷霉素泌尿系统感染疗效较好，用药安全性较大,临 床 效 果,术后3天病人神志清，无不适感，术后体温偏高37.637.9,术后4天精神好，体温36.7,查血常规WBC 6.810,9,/L，N 70%，M 3%，L 27%，HGB 96g/L，PLT229 10,9,/L,病例5 男 35岁,主要病情,患者因严重的急性坏死性胰腺炎，休克，经积极的综合治疗转危为安。但病程2周时并发严重的细菌感染，出现高热不退、腹痛，血中白细胞升高至18.010,9,/L，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”。,先后两次手术，切开脓肿引流，并先后选用第三代头孢菌素、氨基糖苷类等多种抗生素均未能奏效。,患者高热39,40 不退，神态萎,靡，血中白细胞居高不下。腹腔引流脓,液，重复培养见,阴沟肠杆菌,，对青霉素、,头孢菌素、氨曲南、庆大霉素、阿米卡,星、氯霉素等多种抗生素耐药，仅对环,丙沙星中度敏感，对亚胺培南高度敏感。,治疗方案与依据,调整用药方案,亚胺培南,1g,q8h,静滴。,该病例的诊断明确，为一严重的阴沟肠杆菌为主的多重耐药菌、产,ESBL,菌株所致的严重院内感染，完全属碳青霉烯类的临床适应证。,临 床 效 果,经过积极的治疗3日后，体温明显下降至38 C上下，一般情况好转，10日后体温趋正常。减量维持，总疗程20日，感染完全控制。,病例6 女 30岁,主要病情,患者因停经22周，破水伴阵发性腹痛3小时急症入院。在检查过程中，孕妇娩出一死胎。收入病房后，见恶露逐日增多，体温波动在37.5 38.2 之间。,先后用头孢唑林（4g/d），庆大霉素（160mg/d），左氧氟沙星（0.4g/d），ivgtt。但病情逐渐加重，体温升至39 以上。产后第8日，行剖腹探查，腹腔内溢出1000余毫升恶臭脓性渗出液，子宫及附件糜烂。给予吸去脓液，切除子宫及附件，并作相应处理。,术后应用头孢他定（2g/bid）、阿米卡星,（0.6g/qd）。但体温仍不见下降，血常规：WBC增至22.010,9,/L，N 92%。恶露与腹腔脓液送细菌培养（培养出,大肠埃希菌,）。术后3日左侧胸腔出现大量积液。,治疗方案与依据,考虑到患者在早产后出现产褥感染、腹膜炎、脓胸、脓毒血症，其致病菌最可能为产道内的脆弱类杆菌为主的厌氧菌及大肠埃希菌、肠球菌、链球菌等需氧菌。然而，在治疗初患者应用的抗菌药主要针对需氧菌，忽视了厌氧菌。将抗菌药改为对厌氧菌和需氧菌均有效的头孢美唑3g/bid，阿米卡星0.3g/qd，静滴。,临 床 效 果,2周后体温基本正常，停阿米卡星，头孢美唑减至1.5g/d bid。总疗程5周，痊愈出院。,总结,抗生素的选择没有固定的模式，要根据患者的临床实际情况来判断；不同的患者，需要采用不同的治疗方案，即“个体化给药方案”！,目前，滥用抗生素已是带有普遍现象的社会性的问题，“超级细菌”充分证实了这一点，它造成的危害性必须引起我们的高度重视，否则我们又会回到没有抗生素可用的时代,!,谢 谢！,