抗癌中药研究新进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,抗癌中药应用理论研究,癌毒是癌症和肿瘤癌症和肿瘤发生和发展的直接原因，也是造成癌症和肿瘤癌症和肿瘤转移的内在根本因素。包括热毒，瘀毒，痰毒，湿毒等。,强调解毒攻毒治疗。特别是虫类攻毒药的运用，如蜈蚣毒，蛇毒，蝎毒等；有毒攻毒药的运用，如砒霜，雄黄，乌头等。,认为全身及局部的阴阳气血之虚是癌症发生，扩散和癌症转移的必要条件。恶性肿瘤病是全身为虚，局部肿块为实的疾病。,强调扶助正气治疗。特别重视补脾中药的运用，如黄芪，灵芝，山药，绞股蓝，红景天，西洋参等；补肾中药的运用，如女贞子，冬虫夏草，鳖甲，补骨脂，槲寄生等。,研究的根本目的是降低死亡率及发病率，降低死亡率主要靠治疗。,强调提高生存质量，带瘤生存是晚期癌症治疗的优选。,降低发病率主要靠预防，预防也离不开药物。由正常组织转变为癌一般都经过癌前阶段，而癌前疾病的治疗是癌的药物预防的理想靶点。,抗肿瘤药物已不限于传统的细胞毒型药物，癌预防药物的研究与开发已成为有前景的新领域。,现代药理研究表明，扶正培本中药能够调节机体的免疫功能，包括影响非特异性免疫（升高外周血白细胞，增加网状内皮系统的吞噬功能），影响特异性免疫（促进细胞免疫功能）和增强体液免疫功能，还具有改善物质代谢，增强内分泌功能，改善骨髓功能，增强机体抗害能力，抗癌症和肿瘤，促进机体康复等作用。,应用于癌症和肿瘤机体，扶正培本中药具有抗突变，抑制诱癌症和肿瘤发生，抑制癌症和肿瘤细胞生长的作用。,其抗癌症和肿瘤机制为影响细胞分化、癌症和肿瘤基因表达、癌症和肿瘤细胞代谢、诱导癌症和肿瘤细胞凋亡；,协同抗癌症和肿瘤作用主要在于对放化疗的增效减毒与对多药耐药的逆转两方面；,还可因增强机体的抗癌症和肿瘤免疫反应而发挥其间接的抗癌症和肿瘤作用。,人参、黄芪、白术等补气药，临床广泛用于各种癌肿，大多能提高人体免疫功能，延长带癌生存期，尤其是人参，其人参皂苷、人参多糖及人参挥发油均具有抗肿瘤作用，也是抗肿瘤药的增效剂，且有延长寿命，抗突变等作用。,党参，黄芪补其气血虚，活化骨髓细胞起扶正固本之功；白术补气健脾燥湿、止泻；当归、白芍补血养血增加末梢血营养及抑毒作用，使得血象不低于正常，减少放化疗毒副反应及脱发；,冬虫夏草：为补阳药中阴阳并补，补益肺肾，止血化痰之品，药理研究证明：本品有抗癌、抗衰老、抗结核、降血脂等多种作用，临床用多种恶性肿瘤，对改善症状有效。又如平补阴阳药山茱萸，体外试验能杀死腹水癌细胞，以此与地黄等组成的名方六味地黄丸，临床报道可延长人体带癌生存期。,肿瘤患者多己体虚，脾胃功能很弱，而补益药又大多温燥滋腻，故服用后极易出现腹胀，不欲食，便秘，口干及时有烦躁等虚不受补的表现，所以服用补益药时要适当加一些理气健脾药，如陈皮、砂仁等。,化瘀中药抗癌研究,活血化瘀法对癌症和肿瘤转移的作用，现今研究存在着两种观点。,许多研究表明，癌症和肿瘤患者血液黏滞度增高，血液高凝状态有利于癌症和肿瘤细胞与毛细血管内皮的粘连及转移灶内新生血管的形成，血小板凝集对癌症和肿瘤转移有发生和促进作用。,丹参、川芎、三棱、莪术、水蛭、土鳖虫、蜂房、地龙、天龙、白花蛇、蟾酥等均有活血化瘀、软坚散结的作用，可降低血液黏稠度、改善癌症和肿瘤患者的血液高凝状态，对抗癌症和肿瘤细胞引起的血小板凝集及癌症和肿瘤栓的形成，减少血栓对癌症和肿瘤细胞的保护，有利于免疫系统对癌症和肿瘤细胞的清除，从而阻止癌症和肿瘤转移。,也有研究认为，活血化瘀中药对某些癌症和肿瘤具有促进转移的作用。,气血双亏型癌症，在血小板数量及聚集率明显下降，凝血时间明显延长及FDP高时，尽量降低方剂中活血化瘀强度，以避免促进癌症和肿瘤转移。,活血化瘀中药易导致癌肿瘤破裂，增加癌细胞转移的机会。至少在用于治疗有出血倾向的癌症和肿瘤时，活血化瘀类中药应谨慎使用。,莪术对肿瘤细胞有极强的破坏作用，临床用治宫颈癌效优，对其它肿瘤如肝癌、食道癌、胃癌等也有效，莪术活血力强，为破血行气消积之品，最适合血瘀重证之瘕瘕积聚，而且止痛力亦强。,因其力峻猛，必资以参、术、芪、芍之力，方可无损正气。,水蛭具有破血消微力极强同时不伤正的优点，即活血而不动血，近年来是治心脑血管疾病的热点药，对于抗肿瘤也很常用，清代医家张锡纯最为推举水蛭与鸡内金同用可协同增效，因鸡内金也可化坚积，消瘕瘕。而且水蛭中有效成分水蛭素加热易被破坏，故而水蛭应用时最好生品研末口服。,鸡血藤、川芎、丹参、赤芍这类活血药都有很好的抗肿瘤血行转移作用。,化痰中药抗癌研究,痰是由于体内水湿不化，津液不布，郁滞不通，凝滞而成；或由于邪热烁津，凝结而成。丹溪心法说：“凡人身上，中、下有块者，多是痰。”说明痰与癌症的发生有着内在的联系。痰可以影响脏腑的气机升降和气血运行，导致气血凝滞。痰停聚在不同部位，或胸胁，或膈上，或积聚在肠间，病情演变到一定的程度都可形成积聚肿块。,化痰软坚，能软化痰核、消除肿块，对某些癌瘤的生长有抑制作用。,猪苓：猪苓多糖有抗肿瘤作用，且可提高机体免疫功能；猪苓和龙葵，具有利尿通淋解毒之功效，用于治疗泌尿系肿瘤如膀肮癌、前列腺癌等是常用药。,半夏：其稀醇或水浸出液对实验性肿瘤有明显抑制作用，临床用治食道贲门癌，子宫颈癌，甲状腺肿瘤等有效，止呕力强；,黄药子：有化痰软坚，解毒散结之功，临床用治甲状腺癌、食管癌、支气管癌等效佳，但黄药子长期使用可蓄积中毒，引起肝损害，甚至肝昏迷；,瓜萎：清热化痰又润燥，宽胸散结，还能通便，尤其适合于肿瘤有肺内感染见肺热咳痰黄稠。,解毒中药抗癌研究,癌毒是癌症和肿瘤癌症和肿瘤发生和发展的直接原因，也是造成癌症和肿瘤癌症和肿瘤转移的内在根本因素。,解毒中药，可以祛除毒邪，防止毒邪耗损正气，达到邪祛正复的目的。,青黛：从中分离出靛玉红，为治疗慢性粒细胞性白血病的有效成分，疗效好，且无明显抑制骨髓作用，从中医理论看，青黛咸寒入肝经血分，可清热解毒，凉血消斑，清肝火，定惊。白血病多为热入营血，热邪迫血妄行，可见斑疹吐衄，离经之血留于皮下，出现瘀斑瘀点。正如叶天士言：“入血就恐耗血动血，直须凉血散血。”,蒲公英，其多糖部分具有较好的抗肿瘤作用，如食管癌、喉癌、直肠癌、肺癌、肝癌、宫颈癌，应用较广，蒲公英苦甘寒，入肝胃经，“乳头属肝，乳房属胃”蒲公英清热解毒，消肿散结，通乳，为治乳痈要药，那么，可考虑在治乳腺癌方中使用又起到引经的作用。,玄参既清血分实热，又滋阴退虚热，是治疗虚火咽痛的要药，其解毒散结之功更适于治微瘕积块。,白花蛇舌草、半枝莲、龙葵、土茯苓、败酱草、山豆根等均为常用之品，药性以苦寒为主，对于阳气已虚者，可配伍黄芪、白术、冬虫夏草、淫羊藿等温补阳气之品同用，既扶正又祛邪。,有毒中药抗癌研究,以毒攻毒是抗癌的重要治疗方法之一。,虫类药如蜈蚣、全蝎、蟾酥等属中药虫类药，有解毒散结之功，临床常用于多种肿瘤，在中药抗肿瘤药中疗效较可靠。斑蝥为破血逐瘀药，其斑蝥素有抗癌作用，临床治肝癌等有效。但斑蝥有大毒，应用稍有不慎，引起中毒死亡，有用斑蝥置鸡蛋内煮食之法。,有毒矿物药如砒霜，其主要有效成分制剂亚砷酸用于治疗急性早幼粒细胞白血病疗效极佳。,抗癌中药中西医结合研究,中国科学家运用中西医整合治疗的理念，使用砒霜、全反式维甲酸和化疗“三管齐下”的治疗方法，在临床上治疗急性早幼粒细胞白血病获得成功，早幼粒白血病是第一个被人类攻克的癌症，认为中西医整合治疗可能是攻克癌症的重要途径。,抗癌中药介入治疗研究,抗癌中药动脉灌注治疗：,10-羟基喜树碱静脉用药对原发性肝癌有明显疗效，且副作用低；在常规介入化疗的基础上，加用该药行肝动脉内直接灌注，有效率66.7%，疗效得到进一步提高。,用中药乌骨藤针剂经肝动脉灌注治疗晚期肝癌患者（42例），治疗后肿瘤缩小，血清甲种胎儿球蛋白（AFP）有显著下降，提示乌骨藤有杀伤肝癌细胞作用。,抗癌中药动脉栓塞治疗,：,油性抗癌中药制剂：鸦胆子油、莪术油等油性中药制剂具有良好的载药和血管内滞留栓塞作用。用精制浓缩的莪术油作载体加化疗药治疗肝癌，疗效显著高于单纯化疗药灌注。,中药粉粒和胶质制剂：用于动脉栓塞的中药粉粒和胶质制剂主要是白及粉粒和白及胶。,抗癌中药局部缓释治疗：,药物微囊微球可在靶动脉的局部定位缓释，使局部保持较高的药物浓度。鸦胆子油微囊应用于肾癌患者取得了良好的效果。用乳化聚合法制备华蟾酥精微球，有良好的抗癌作用，还有镇痛、升高白细胞和提高机体免疫功能等作用。,抗癌中药的系统生物学研究,原来西方科学惯用的“单靶点单一化合物”的抗癌新药研发模式正受到系统生物学的挑战，越来越多的科学家开始考虑“多靶点多个化合物”的研发尝试，而这正好与中医药理论不谋而合。,科学发展已进入基因时代，系统生物学(system biology)以及整体医学(integrated medicine)是发展方向。中医其实正是最早的系统生物学。,抗癌中药生物工程技术研究,从天然动植物（包括海洋动植物）中发现新的抗癌活性成分、新的抗癌单体或新的抗癌化合物分子，创制出新型抗癌药物。,从实验室到临床，发现了不少有效抗癌药物。其中有些品种经受住了多年临床考验。最早从中药复方当归芦荟丸到青黛单方，对人慢性粒细胞白血病有效，又由青黛单方到其有效成分靛玉红，并人工合成后，又合成其衍生物甲异靛的发展历程，说明运用现代科学技术，从中药中寻找新抗癌药是可行的。,寻找抗癌新药源：,从天然药源中寻找抗癌新药主要是寻找高活性的药物单体或新型药物结构分子。,并对微量生物活性物质分离提取，从而应用生物工程技术进行大规模生产。,目前，国内外都在发展针对抗癌天然药源特点的膜工程、酶工程、高效萃取技术，低温冷冻干燥、粉碎及生物制品化学修饰加工技术化，使从天然药源筛选抗癌新药更加高效。,抗癌组分的分离纯化：,应用生物工程技术可以大大提高中药活性成分的含量。在研制开发新中药的过程中，对活性成分的分离纯化、活性成分结构的测定、构效关系的研究、有效活性部位的修饰、定向诱导有效活性成分的生成、新剂型和新工艺的研究等等都广泛应用了生物工程技术。,加工、合成和转化抗癌天然药物：,对抗癌药物鬼臼毒素类化合物进行生物转化研究，探索从鬼臼毒素到抗癌药物VP16和VM23的生物合成和转化体系。同时对转化产物进行分离、鉴定和抗癌活性试验，开发高效低毒的新型鬼臼素。,对动物类基源中药鳖甲、蛤蚧、牡蛎、蚂蚁、全蝎、蜈蚣等展开生物转化、酶工程方面的研究，应用生物技术手段，使其生物活性物质充分转化和释放，开发新型抗癌药物和保健品。,用细胞工程生产和开发抗癌天然药物：,应用细胞工程技术生产抗癌新药。如中药提取物番荔枝内酯的化合物结构独特，具有极强的抗癌活性，有些化合物比紫杉醇活性高数倍，其作用机理与现有的抗癌药物均不同，它作用于线粒体，干扰能量代谢，且无致突变性、毒性低，是一类极有希望的新型抗癌药物。通过研究建立番荔枝内酯的细胞培养体系，筛选高产细胞株进行抗癌新药开发。,利用海洋生物资源开发研制抗癌新药在国内外也是方兴未艾。特别是生物工程技术的进步，建立了快速测定特殊生物活性物质的方法，受体及基因产物的分子药理实验方法，为从天然药源筛选新药提供了非常有利的条件。,抗癌中药的新成果,自50年代末期从长春花中发现抗癌成份长春碱以来，国际科学界十分重视对植物药的研究。目前，除了国内外研究和应用较多的农吉利、长春花、喜树、美登木、三尖杉、鸦胆子、碎米桠等抗癌植物以外，近年来的研究表明，旋花科的番薯、百合科的大蒜、蔷薇科的悬钩子及红豆杉科的红豆杉等其有效活性成份都具有较强的抗癌功能。,陈皮：有实验表明,陈皮提取物有体内抗肿瘤的作用。陈皮提取物对小鼠移植性肿瘤S180,Heps具有明显的抑制作用。陈皮提取物对癌细胞增殖周期 S细胞作用不大,但能使 G2-M细胞减少,使 G0/G1期细胞增多,其作用强度随着抑制递增而提高,同时使癌细胞凋亡的作用也随之提高。,陈皮药材中抗肿瘤作用有效成分多甲氧基酮是是脂溶性成分(极性与挥发油相似),在汤剂中不能提取出来。由于陈皮产地广泛,品种复杂,多甲氧基酮类含量变化很大,相差近 2 10倍,质量不稳定带来了临床疗效的不稳定,所以使用时应特别注意。,藜芦：白藜芦醇(resveratrol,RES)学名为三芪酚(3,4,5-erihydroxystibene),是一种天然活性成分,目前已在葡萄、决明子、藜芦、虎杖等 2 1个科,31个属的 72种植物中发现。近年发现其有抗癌活性。,RES能抑制人肝癌细胞株 Hep G2 增殖,并有证据显示凋亡的发生。Nicolini等 还发现反式RES通过抑制 caspase-7的活化和 PAPR的裂解,来抑制一种抗癌药 Paclitaxel诱导人神经母细胞肿瘤细胞株 SH-SY5 Y凋亡,因而 RES除可诱导肿瘤细胞凋亡外,可能还有抑制作用。,RES对鼻咽癌细胞株 CEN-2 Z增殖和凋亡有影响,推测 RES可通过诱导凋亡的途径抑制 CNE-2 Z细胞增殖。,羊栖菜：为褐藻门马尾藻科植物。羊栖菜水提取物中以羊栖多糖(Sargassum fusiforme polysaccharide,SFPS)为主,SFPS对人胃癌细胞 SGC-790 1和人直肠癌细胞 COL O-2 0 5有较好的疗效,可阻滞人胃癌细胞 SGC-790 1由 G0/G1期进入 S期,升高细胞凋亡指数(APO)。有诱导肿瘤细胞凋亡而抗肿瘤的作用。,番薯：日本国立癌症预防研究所对40多种蔬菜抑癌能力的实验表明：熟番薯抑癌率为987，生番薯为944，居所有蔬菜之首，超过人参，被誉为“抗癌之王”。进一步的研究表明，番薯中含有多种抗癌的有效成份。值得一提的是番薯中含有一种十分奇特的维生素C，它具有在高温条件下不被破坏的特殊性能。这种维生素C能在人体内与其他物质合成一种叫“透明质胶抑制物”的抗癌物质，以阻止细胞组织发生癌变，阻止癌肿扩散；,还能在体内阻止亚硝胺类化合物的合成，以预防胃癌、食道癌的发生；并能加强维生素A的抗癌作用，加速体内致癌化合物的排出及清除死亡癌细胞的毒素。,此外，番薯的根、茎、叶中还含有一种能抑制癌细胞增殖的糖脂，及一种能有效防治结肠癌和乳腺癌的被称为“去氢表雄酮”的物质。,抗癌中药物质基础研究,蛋白类活性成分,：,全蝎：蝎毒抗癌多肽组分(AP-)具有抑制小鼠肝癌H22生长的作用，高剂量的AP-可增加带瘤小鼠胸腺的重量。蝎毒抗癌多肽对人肝癌细胞SMMC-7721具有较强的毒性作用，IC50为11.33ug/ml，可显著抑制癌细胞生长，剂量与时间效应关系明显。,天花粉：天花粉蛋白（trichosanthin，TCS）是一种核糖体失活蛋白，主要作用于细胞周期的S期而起到抑制胃癌细胞MKN-45增殖和诱导细胞凋亡的作用，具有治疗胃癌的潜在价值。天花粉蛋白对绒毛膜上皮癌细胞的杀伤力特别强。,槲寄生：槲寄生糖蛋白对小鼠接种Lewis肺癌细胞的肿瘤抑制率为71.88%，对胃癌、肝癌、子宫癌等具有抑制作用。,地龙：太平号蚯蚓（Eisenia Forlifr）经匀浆、丙酮沉淀及DEAE Sepharose FF层析柱分离纯化后，得一糖蛋白组分QY，分子量约为63 kD。药理实验表明，该蛋白组分对小鼠肝癌H22有明显的抑制作用，能使荷瘤小鼠延长率提高达65.4%。,多糖类活性成分,：,红毛五加：用体外细胞培养计数法进行实验的结果表明，红毛五加多糖对胃癌有显著抑制作用，提示该多糖对胃癌可能有一定的防治作用。,鲍鱼：从杂色鲍（Haliotis diversicolor Reeve）中提取得到的鲍鱼多糖对裸鼠移植人鼻咽癌具有明显的抑制作用，能明显抑制人鼻咽癌的生长，诱导肿瘤细胞凋亡和坏死。,银杏：银杏外种皮多糖单用，对3种人癌细胞株的抑制作用具有量效关系；与阿酶素合用，对3种人癌细胞株的抑制作用具有协同效应。,冬虫夏草：冬虫夏草多糖能提高血清的皮质酮含量，促进机体核酸及蛋白质的代谢，具有抑瘤作用，对小鼠肿瘤的抑瘤率可达45.71%.,刺参(海参)含酸性粘多糖和海参素等成分。动物实验证明对小鼠Lewis肺癌、黑色素瘤和S180肉瘤等有显著抗癌作用。而且有非常明显增强机体免疫功能作用。临床对白血病、肺癌和消化道肿瘤等有效。,萜类活性成分：,白桦：白桦三萜类物质（TBP）具有明显的抗肿瘤作用。1.2g/kg TBP对黑色素瘤B16的抑瘤率为51.4%，对荷S180肉瘤小鼠生命延长率为41.04%；可诱导B16和S180肿瘤细胞发生凋亡，G0/G1期细胞比例增加，S期细胞比例下降，提示TBP可明显抑制黑色素瘤B16和S180肉瘤生长，其机制与诱导细胞凋亡和阻断细胞于G0/G1期有关。,棉籽：双环倍半萜化合物棉籽酚（gossypol）在体外能诱导结肠癌细胞发生G1期凋亡，抑制细胞增殖，是一种具有潜在抗肿瘤作用的化疗药物。棉酚可通过直接作用于细胞器，抑制癌变细胞的细胞周期调控因子的表达，抑制细胞增殖酶活性和增强细胞分化酶活性等多个环节来抑制癌细胞。,苷类活性成分,：,白首乌：用体外细胞生长曲线法、MTT法试验、蛋白质含量测定法及形态学观察研究了白首乌甾体总苷的抗肿瘤作用，结果表明白首乌甾体总苷对Hce-8693、PC3、Hela、PAA4种实体瘤细胞均有较强的体外细胞毒作用，且呈浓度依赖性。,白首乌苷中抗癌效果最好的成分为白首乌苷AK，其在多种外传代培养的人肿瘤细胞株的实验瘤株范围内对肿瘤的杀伤无选择性，且药物剂量-时间依赖效应；与化疗药顺铂（DDP）合用能显著降低其有效浓度。,淫羊藿：淫羊藿苷是一种新型的生物反应调节剂和诱导分化剂，将淫羊藿苷作用于人高转移肺癌细胞PC，采用MTT、放射免疫、流式细胞术、粘附实验、运动侵袭实验等多种手段进行检测发现，淫羊藿苷直接抑癌作用较弱，但能影响癌细胞周期的时相分布，使S期减小，并能升高细胞内cAMP水平，降低cGMP水平，提高cAMP/cGMP比值，同时降低癌细胞对胞外基质的粘附性及侵袭、运动能力，从而逆转肿瘤细胞的恶性表型。,八角莲：鬼臼乙叉苷作为鬼臼毒素（VP-16）的半合成衍生物对人结肠癌细胞的增殖有抑制作用，并能有效的诱导人结肠癌细胞凋亡。,生物碱活性成分：,板蓝根：板蓝根二酮B具有抑制肝癌BEL-7402细胞、卵巢癌A2780细胞增殖的能力；同时，还有诱导分化作用，可降低端粒酶活性的表达。,粉防己碱(Tetrandrine,Tet)是从中药粉防己(Stemphania terandra S.Moore)中提取的生物碱。有实验表明,Tet与抗肿瘤药物长春新碱(Vincristine,VCR)合用对人乳腺癌 MCF-7敏感并对耐药细胞有影响。有研究证实 Tet能高效的增强长春新碱诱导凋亡活性,从而逆转多药耐药细胞抗凋亡作用。,内酯活性成分：,泡番枝辛是一种邻双四氢呋喃环番荔枝内酯,在体内和体外展现出强抗肿瘤活性。研究表明,泡番荔枝辛的作用靶点是在线粒体的辅酶,作用机制表现为抑制线粒体电子传输系统的辅酶。多药抗药性细胞对番荔枝辛敏感而无抵抗力,表明泡番荔枝辛是一种有望治疗多药抗药性天然药物。,抗癌中药作用机理研究,深入作用机制研究表明，抗癌中药与西药不同在于它具有多环节、多功能作用，而此种多功能作用，和它具有多靶点作用有重要关系。,它的多种功能作用：其抗癌包括乏氧细胞杀伤作用；诱导肿瘤细胞凋亡；增敏作用；降低抗药的GSH含量；抑制癌细胞DNA单链断裂的重结、修复；抑制TopoII的作用；起免疫调节作用(提高机体IL2水平)等。,杀伤癌细胞：,许多中草药及有效成分通过抑制细胞增值的物质基础，如DNA、微管和其相关的酶，影响瘤细胞分裂和DNA复制，直接杀伤癌细胞。,如长春新碱，鬼臼乙叉甙，三尖杉脂碱，喜树碱，紫杉醇，揽香烯，冬凌草甲素、马蔺子甲素、苦参碱、巴豆碱、农吉利、雷公藤、山豆根、鸦胆子油、斑蝥素、蟾素等有明显的抗癌作用。,免疫调节作用,：,调节机体免疫功能状态，使机体的抗肿瘤免疫功能得以加强是中药抗肿瘤的重要机理之一。,中药提取物，尤其是多糖已成为研究热点。许多中药多糖可激活巨噬细胞，促进脾细胞或淋巴细胞转化，诱导细胞因子生成，刺激NK细胞增殖并提高其活性，激活补体系统。,许多中药具生物反应调节剂（BRM）样作用，如扶正培本、活血化瘀、清热解毒类中药能活化巨噬细胞、促使B细胞产生抗体、调节T细胞亚群、提高NK、LAK细胞的活性，诱导IL-2、INF，抑杀靶细胞。,如黄芪中有效成份F3诱生IL-2，提高LAK细胞攻击力；灵芝多糖GL-B可促进肿瘤坏死因子（TNF-）和干扰素（INF-）的分泌，还有生白术、天门冬、莪术等中药均有BRM样作用，为中药治癌提供了新的依据。,牡蛎：牡蛎提取物以每天0.2ml剂量连续10天胃饲荷肝癌小鼠，使宿主免疫指标明显回升，小鼠瘤重减轻，宿主成活期延长，表明牡蛎提取物通过宿主免疫功能，特别是杀伤细胞活性抑制肿瘤生长。,促进癌细胞凋亡,：,许多证据表明，中药抗癌的疗效与中药诱导肿瘤细胞凋亡有关。雄黄、蜂胶、灵芝、黄芩苷、姜黄素、苦参碱等都被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。,骆驼蓬：用一定剂量的骆驼蓬总碱作用于Hela细胞，可观察到染色质浓缩，在核膜下形成小团块以及胞浆起泡，凋亡小体形成和DNA电泳图呈典型梯状等细胞凋亡的特征性变化，提示诱导癌细胞凋亡是骆驼蓬总碱抗肿瘤机制之一。,白首乌：白首乌苷50ug/ml作用体外传代培养KB细胞72小时可诱导癌细胞出现核固缩和早期凋亡现象；流式细胞仪测定出现凋亡峰，凋亡率高达41.9%，并将KB细胞周期阻滞于G0/G1期。,莪术：有研究观察到-榄香烯诱导癌细胞凋亡的典型表现，并随给药浓度的升高、治疗时间的延长，对肿瘤细胞的杀伤及抑制作用增强，其中与凋亡细胞数目呈正相关，而坏死细胞数目变化不明显；在细胞周期方面则发现随着给药浓度的升高，G1期细胞数目升高，S期细胞显著下降。,调节信息传递：,信息传递通路中某一环节发生异常，可引起细胞生长失控，导致细胞不良分化和增殖，是肿瘤发生的重要因素。,最为典型的两条信息系统是：环腺苷酸（cAMP）一蛋白激酶A（PKA）与二酰基甘油（DAG）一蛋白激酶C(PKC)，前者促进细胞分化，抑制细胞增殖，后者促进DNA合成，促使细胞增殖。,两者的正负调控类似中医的阴阳制约理论。许多中药可使癌细胞内的cAMP-PKA信息系统上调，而使DAG-PKC系统下调，从而抑制癌细胞的不良分化和增殖，从而证实了某些中药通过调节细胞的信息传递来抑制肿瘤的生长与发展。,诱导癌细胞分化,：,诱导不可逆性最终分化的药物被认为是现代化疗研究中最有希望的途径之一。一些细胞毒药物如蟾蜍、紫堇碱等可诱导癌细胞系表型分化。,蝌蚪：蝌蚪醚提取液能抑制HL60细胞增殖，在不同浓度条件下，可诱导HL60细胞向单核巨噬样细胞分化或发生凋亡。,丹参：丹参酮A可诱导人急性早幼粒细胞白血病细胞向终末细胞分化，并使细胞生长明显受抑制。,人参：人参总皂苷具有使肝癌细胞株HepG2细胞的胞浆中某些表型逆转，向正常细胞的方向诱导分化的作用。,乌骨藤：乌骨藤在抑制肝癌细胞增殖的同时，可能使肝癌细胞向正常方向分化。,六味地黄：六味地黄多糖能使99%以上的恶变的淋巴细胞较对照组明显缩小，提示其对HL60细胞分化有一定的诱导作用。,影响拓扑异构酶,：,喜树：从树皮中提取的生物碱及其衍生物能够特异性抑制DNA拓扑异构酶，使细胞周期停滞于G2期或生成S期的细胞凋亡。,桃儿七：表鬼臼毒素类药物干扰拓扑异构酶，抑制DNA重新组合且在DNA内引起蛋白断裂，从而使染色体畸变和细胞凋亡。,蟾毒：蟾毒配基（Bufalin）在低浓度时能有效诱导肿瘤细胞分化，高浓度时诱导细胞凋亡；研究表明，蟾毒配基（Bufalin）为拓扑异构酶的抑制剂，主要作用于细胞周期的S期。,青蒿：经1.56ug/ml青蒿琥酯处理的肝癌细胞SMMC-7721的拓扑异构酶活性增强，凋亡细胞明显增加，Bax蛋白阳性细胞数增多，Bcl-2蛋白阳性细胞数减少。,抗微管作用：,发现的天然微管稳定剂研究最多的是紫杉醇，其具有很强的抑制肿瘤细胞活性，IC50值小于10nmol/L（耐药细胞株系除外），对肿瘤细胞生长的作用与对纯化的微管蛋白的作用一致。,抗线粒体代谢,：,贯众：贯众提取物可明显降低线粒体代谢活性，抑制肝癌细胞的生长。,番荔枝：番荔枝内酯能强烈地抑制癌细胞线粒体呼吸链上的NADH-泛酮氧化还原酶复合物，阻止呼吸链电子的传递，使细胞内ATP产生减少。由于能量的减少引起随后的细胞凋亡。,抗血管生成：,昆布多糖(laminarin)又称褐藻淀粉,是一种广泛存在于褐藻中的中性葡聚糖,尤其在昆布属,海带属等植物体中含量丰富昆布多糖，在人工条件下可硫酸化为昆布多糖硫酸F7R(LAMS)。LAMS的血管抑制活性明显高于苏拉明,但毒副作用更大.,红素(tripterine)是从雷公膝中提取的一个活性单体成分,其对血管内皮细胞的增殖,迁移及小管形成的抑制作用超过90%;当浓度仅0.011tg/ml时,已表现出较强的生物活性;其作用的途径很可能是血管内皮细胞上的VEGF受体。,人参皂戒Rg3人参是中医抗肿瘤治疗中常用的一味中药,其含有多种皂戒,其中人参皂贰Rg3具有抗肿瘤活性作用。人参皂试Rg3通过下调肿瘤VEGFmRNA及蛋白的表达量,阻滞肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长和转移,并据此认为Rg3有望成为新一代的抗血管生成抑制剂,在卵巢癌的临床治疗中发挥更重要的作用。,康莱特注射液(KLT)系从中药苡仁中提取有效抗癌活性物质,以先进工艺研制而成的供静,动脉注射的新型脂肪乳剂,属国家二类新药.KIX抗肿瘤的途径之一是通过抑制血管生成产生的。,熊果酸(ursolicacid,UA)又名乌索酸,乌苏酸。近年来发现它不仅对多种致癌,促癌物有抵抗作用,而且对多种恶性肿瘤细胞如P-389和L1210白血病细胞,A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用。,实验结果表明熊果酸是很强的血管生成抑制剂。,逆转多药耐药,：,抗肿瘤药物疗效的提高很大程度上依赖于高效低毒的MDR逆转剂的不断发现，在这方面中草药有着明显的优势。,粉防己碱、蝙蝠葛碱、人参皂苷Rb1等对逆转MDR表现出明显作用。,贝母甲素和贝母醇在无明显细胞毒剂量下，具有多药耐药逆转活性。,茶叶提取物有一定的抑瘤活性，也能提高机体免疫功能及抵抗多药耐药效应。,中药雄黄主要成分为硫化砷，有研究表明，它对化疗药物耐药复发的APL（急性早幼粒细胞白血病）仍然有效，且有诱导细胞调亡作用。,抗侵袭转移,：,川芎嗪、苦参碱明显抑制肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，抑制粘附因子的表达，减轻内皮细胞的通透性，从而减少肿瘤转移。,抗癌中药开发研究,紫杉醇、喜树碱衍生物抗肿瘤治疗作用的证实被誉为90年代抗癌药物研究的重大发现。,寻找新抗癌药寻找抗肿瘤药物，自然离不开筛选，比较理想的筛选体系应该是针对机理的筛选系统。,以机理为基础的药物筛选包括新近发现的酶靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶N等，也包括常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶。,动物移植性肿瘤的出现及广泛应用使抗癌药的寻找成为可能。而且，近年来还强调采用裸鼠人类肿瘤的异种移植。这样的筛选系统在寻找选择性作用于特定肿瘤尤其是实体瘤的药物方面会起到积极的推动作用。,为了研制出具有特异性的药物，利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现，研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点，如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂的寻找。,Apoptosis诱导剂：,多种抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，其效能与其诱导apoptosis的能力密切相关。以细胞凋亡调控因子为新的治疗靶点的抗肿瘤中药研究得到了许多有意义的结果。,信号传导阻滞剂：,一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止，另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生长调节机制（如细胞自杀机制细胞凋亡、apoptosis）而改变其恶性表型。,这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号传导系统的不同组分而达到。这与经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强、毒副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，尤其对晚期肿瘤或转移癌可能具有独到的疗效，很有希望成为新一代抗癌药物。,血管生成抑制剂：,从癌前病变到侵袭，癌发展阶段伴随着血管生成。目前已经阐明新生血管形成的机制，无疑为抗肿瘤药的发现提供了新的靶点。,包括：血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成剂，这些因子在许多人、鼠肿瘤及正常组织中均有表达；同时，在肿瘤及正常组织中抗血管生成因子也有表达，这表明血管生成的调控有赖于正、负信号的相对平衡，这种平衡的失调便导致新的血管生成。,抗癌中药靶向治疗研究,靶向给药乳剂系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散制剂。乳剂分为简单乳剂、复合型乳剂（复乳）、亚微乳和微乳等。,乳剂的靶向性特点是对淋巴有亲和性。普通乳剂与复乳可作为靶向给药制剂，对癌症的治疗有重要作用。微乳，其稳定性高，生物利用度好，可经皮肤、口服或注射给药。,乳剂按给药途径分两种：静脉乳剂和非静脉乳剂。静脉乳剂有鸦胆子油乳、榄香烯乳、薏苡仁乳、五味子乳等，使药物定向分布，增强药效，减少了副作用；非静脉乳剂有中药消痔灵制成乳剂，通过皮下或肿瘤周围组织局部注射途径给药，针对肿瘤血管进行治疗。实验表明，该中药乳剂可破坏血供而抗肿瘤，抑瘤效果较好。,脂质体系将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成超微型球状载体制剂。脂质体制剂的靶向性主要由网状内皮系统（RES）决定。其优点是能包裹不同化学性质和大小的物质，能使药物有选择性的杀伤癌细胞和抑制癌细胞的繁殖，又能减轻药物的毒副作用，是理想的抗癌药物制剂。,研究制成脂质体制剂的中药有：喜树碱、高三尖酯碱、唐松草新碱、鹤草酚等。复方唐松草新碱多相脂质体制剂，通过药物稳定性、药理实验及临床观察发现，其对胃癌、肺癌、淋巴癌均有确切的疗效。,微球及纳米粒是指药物分子分散或被吸附在高分子聚合物载体中而形成的微粒及纳米粒分散制剂。其微粒大小一般为几微米，有的大数百微米，纳米粒粒径一般在10-1000nm。,可分为三类：普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球。,研究的抗癌中药微粒及纳米粒有：狼毒乙素、盐酸川芎嗪、黄芪多糖、虫草多糖、斑蝥素、葫芦素等。主要是从中药有效单一成分或部位研究靶向制剂入手。,药物制成纳米粒后具有以下优点：使用的材料便于进一步表面修饰，可连接蛋白、抗体、基因等，修饰后可达主动靶向和基因治疗等目的；有利于药物生物利用度，增加药物对生物膜的通透性，提高药物的胞内靶向作用。,前体药物是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。某些抗癌药物制成磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞定位，因为癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶。,将喜树碱与保肝药物结合成前体制剂，使喜树碱毒性下降4.17倍，抑瘤活性略有提高，具有明显的体内分布的靶向性，该前体制剂在肝脏分布比喜树碱提高10倍。,抗癌中药临床选用,A类：其化学成分和药理试验明确，临床疗效较好。,黄黑小斑蝥（斑蝥），冬虫夏草，猴头菌，猪苓，云芝，卷柏，三尖杉，红豆杉，草珊瑚（肿节风），红花寄生（桑寄生），蓼蓝（青黛），乌头（附子 草乌），威灵仙，蝙蝠葛（山豆根），粉防己（防己），菘蓝（板蓝根），野百合，,苦豆子，骆驼蓬，鸦胆子，月腺大戟（狼毒），续随子（千金子），喜树，钩吻，马钱（马钱子）。长春花，蓝萼香茶菜（冬凌草），半枝莲，龙葵，马蓝（大青叶），猪殃殃，白花蛇舌草，东北天南星（天南星），芦荟七叶一枝花（重楼），老鸦瓣（山慈姑），温郁金（莪术），薏苡仁等。,B类：其化学成分和药理试验基本明确，临床亦有较好疗效。,缟蚯蚓（地龙），宽体金线蛭（水蛭），东亚钳蝎（全蝎），黄星长脚黄蜂（露蜂房），中华大蟾蜍（蟾蜍），无蹼壁虎（壁虎），鲮鲤（穿山甲），原麝（麝香），灵芝，绵毛马兜铃（寻骨风），金荞麦（野荞麦），芍药（赤芍 白芍），,白头翁，八角莲，桃儿七，玉兰（辛夷），白屈菜，蛇莓，儿茶，望江南，皂荚树（猪牙皂 皂角刺），槐树（槐花 槐角），巴豆，雷公藤，蛇葡萄，猕猴桃（藤梨根），龙胆，马鞭草，苦茄（白英、蜀羊泉），水杨梅，土贝母，青蒿（黄花蒿），甘野菊（野菊花），独角莲（白附子、禹白附），土茯苓，石蒜，砒石（信石毒砂）等。,C类：其化学成分、药理试验及临床三方面，较前两部分略差，但有一定的疗效及辅助抗癌效果。,中华地鳖（土鳖虫），黑熊（熊胆），黄牛（牛黄），脱皮马勃，拳参，红蓼（水红花子），凤仙花（急性子），西洋参，山茱萸，徐长卿，半边莲，牛蒡（牛蒡子），黄独（黄药子），紫硇砂（硇砂）等。,番荔枝内酯AGD抗癌研究,章永红,研究思路,癌毒是癌症发生发展的关键，因此针对癌毒的解毒法是抗癌的重要治则。番荔枝种子具有“解毒，杀虫”功能（科学出版社中国中药资源志要第270页），从中有可能提取到高效低毒的抗癌物质。,对人肝癌的抑制作用,对人肝癌的体内外抑制活性显著高于化疗药5-氟脲嘧啶（5-Fu），其体内抗肝癌活性是化疗药5-FU的400倍以上。,空白48h,图 50umol/L药物作用HepG2细胞不同时间的凋亡峰,8h12h,图 药物作用HepG2细胞线粒体电位的荧光变化（罗丹明荧光探针：Rho123 10ug/ml）,A5800B5800,图3 50umol/L药物作用HepG2细胞24h电镜图,图 药物作用24h后HepG2细胞Bcl-2、Bax、Caspase 3的变化,Caspase 3,Bcl-2,Bax,-Actin,Control 50 uM 100 uM 150 uM,Fig.,Effect of different treatment on the expression of p-ERK of HepG2 cell line by westernblot,Fig.,Effect of different treatment on the expression of ERK of HepG2 cell line by westernblot,抗癌中药研究展望,抗癌中药辨证论治的实验研究,抗癌中药复方物质基础的研究,抗癌中药海洋药物的研究,抗癌中药靶向制剂的研究,抗癌中药抗癌成分高通量筛选方法的研究,