抗精神失常药(内部).ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第18章 抗精神失常药,(Drugs used for treatment of antipsychiatric disorders),【精神失常概述】,精神病神经病。功能性和器质性异常。,精神病,：情感、思维、行为等异常。包括,精神分裂症,(schizophrenia)，,躁狂症,(mania)，,抑郁症,(depression)和,焦虑症,(anxiety)。和也合称,两极情感障碍病,(bipolar affective disorder)。,发病原因,：,涉及单胺能神经递质及受体转运体。如多巴胺(DA)及受体和转运体，去甲肾上腺素及受体转运体，和5-HT及受体和转运体。,有遗传因素和诱因共同参与。,药物分类,：四类，即:,抗精神病药；抗躁狂药；抗抑郁药和抗焦虑药。,第一节 抗精神病药(antipsychotic drugs),【分类】四类，即:,吩噻嗪类(phenothiazines),，,硫杂蒽类(thioxathenes，噻吨类),，,丁酰苯类(butyrophenones),和,杂类,。,【药理作用】,抗精神病药有广泛的中枢和外周作用，这些作用与阻断特定DA-R、,-R、M-R、H,1,-R和5HT-R相关。,1.,多巴胺受体阻断作用,1)与抗精神病药作用相关的,多巴胺神经通路,：,中脑边缘叶(mesolimbic)通路，,中脑皮质部(mesocortical)通路，,黑质纹状体(nigrostriatal)通路，和,结节漏斗部(tuberoinfundibular)通路。,2)与抗精神病药作用相关的,多巴胺受体,：已证实5个DA亚型。D,1,-R和D,5,-R属D,1,-R家族，D,2,-、D,3,-、D,4,-R属D,2,-R家族。,D,2,-R存在与突触前膜和后膜，与精神病密切相关,。,3),与D,2,-R阻断相关的药理作用和应用,精神活动和行为,对正常人和精神病人均有安定作用；阻断中脑边缘叶和中脑皮质部D,2,-R。对,精分幻觉妄想型,控症,好；三步作用。,神经松弛镇痛术,(neurolept anagesia):,氟哌利多+芬太尼,；,神经松弛麻醉术,(neurolept anesthesia):,氟哌利多+65%氧化亚氮,。,体温调节,阻断下丘脑D,2,-R，体温调节失灵，体温随外界温度变化而变化。常用氯丙嗪于,低温麻醉和人工冬眠,。,镇吐作用,阻断延髓催吐化学感受区(小剂量)和呕吐中枢D,2,-R。用于,除晕动病以外的其他各种原因呕吐,。,内分泌影响,阻断结节漏斗部D,2,-R，使促进催乳素和,黑色素刺激素分泌增加，使促性腺激素、生长激素和促肾上腺皮质激素分泌减少。,现象,：皮肤着色加深和停经早孕现象。应用：,巨人症,。,2.,-R阻断作用,外周,：体位性低血压(注射给药)；,中枢,：与镇静作用有关(脑干网状结构外侧-R阻断)。,3.,M-R阻断作用,致口干、便秘、心率加快、视力模糊和尿潴留等阿托品样作用。,4.,H-R和5-HT-R阻断作用,与中枢镇静和抗抑郁可能有关。,【药代动力学】,除舒必利外，均高脂溶性和高血浆蛋白结合率。大多数po吸收不规则，首过效应不同：低效价强度药(氯丙嗪和,硫利达嗪)F值低于高效价强度药(氟哌啶醇)。分布广，脑内浓度高，有明显蓄积性。肝代谢，半衰期一般20-40小时。肾脏排泄。,【不良反应】,总,：,治疗指数高，长期用药不良反应多而严重,。1.,锥体外系反应,与用药时间长短和用药剂量有关。,D,2,-R阻断作用越强，锥体外系作用越重。例:1)急性肌张力障碍(acute dystonia)早期，误诊：2)震颤麻痹(帕金森氏征，parkisonism)1月内3)静坐不能(akathisia)2月内，误诊4)迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)晚期，机率达40%。,第二节 抗躁狂症药,躁狂症(mania),一种极端性情感性精神障碍。表现:情绪过分高涨、,极度兴奋、健谈、热情、自信和不知疲倦。,【疾病机制】,不详。与DA和5-HT增加有关。,治疗药物,碳酸锂(lithium carbonate),1949年应用。,【特点】,1.对躁狂症有专一性治疗控症作用，但治疗浓度对正常健康人的精神活动几无影响。,2.控症快(与抗精神病药相比)。,3.安全范围小，不良反应多。包括胃肠反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻等)、神经系统反应(谵妄、震颤和昏迷等)、心血管反应(心律失常和低血压)和蛋白尿、多尿、甲状腺肿等.,4.氯化钠加快锂盐的排泄。,【作用原理】,尚未完全明了。可能涉及抑制DA释放和抑制磷脂酶，干扰肌醇磷脂代谢，抑制肌醇底物的再循环，从而耗,竭IP,3,和DAG的有关。,卡马西平(carbamazepine),【特点】,抗癫痫药，近年发现对躁狂-抑郁症有预防和治疗作用。对急性躁狂症的疗效不亚于碳酸锂，对后者无效者仍有60%成功率。可与碳酸锂或抗精神病药合用。,丙戊酸钠(sodium valproate),【特点】,广谱抗癫痫药。用于对碳酸锂治疗无效的躁狂-抑郁症病人。,第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs),抑郁症(depression),病态性过度忧伤、失望、注意力不能集中、失眠多梦、自责、轻生等表现。10%人一生中某个时期曾患此症。,【分类】,1.reactive or secondary depression,最常见。通常为对难以接受的事实的过度反应，如悲伤事件、疾病事件等。占发病率的60%。,2.endogenous depression,由于基因遗传关系，患者不能接受来自普通的日常生活的一般压力而出现的反应。占发病率的25%。,3.depression associated with bipolar affective disorder 占发病率的10-15%。,本节介绍的药物主要用于第二类抑郁症的治疗。,【抑郁症发生的病因】,尚未完全明了。认为涉及单胺类神经递质NA和5-HT及其受体，即Amine Hypothesis。例 reserpine，反例cocaine。,【抗抑郁药的作用机制及分类】,靶标：,增加突触传递过程中NA和/或5-HT的浓度。矛盾点。,原始作用点：,1)抑制神经末梢对NA和/或5-HT的再摄取,2)抑制单胺类代谢，如MAOI,3)选择性NA和/或5-HT受体拮抗剂,按化学结构和药物作用原理分类。,一、,三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants),包括：,米帕明,(imipramine)、,地昔帕明,(desipramine)、,阿米替林,(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、,氯丙米嗪,(clomipramine)、,多虑平,(doxepin)等。,三环类抗抑郁药化学结构与抗精神病药物吩噻嗪类相似，故两类药物有一些药理作用相似。,二、,杂环类(heterocyclines),包括：,阿莫沙平(amoxapine)、马普替林(maprotiline)、安非他酮(amfebutamone)、曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、fluvoxamine、citalopram等。,三、,选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs),包括：,氟西汀,(fluoxetine),帕罗西汀,(paroxetine)、和舍曲林(sertraline)等。,四、,单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOI),对MAO-A和MAO-B无明显选择性。,包括：,苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼(isocarboxazid),、,反苯环丙胺(tranylcypromine)等,。,【药代动力学】见表1。均脂溶性高，血浆蛋白结合高。大多数代谢物均有活性。,1.,三环类,大多数po吸收不全，有明显首关效应，Vd大，肝脏代谢，一些代谢物仍有活性，血浆半衰期长，最后葡萄糖醛酸化从尿排出。,2.,杂环类,似三环类，但F变异大。,3.SSRI 氟西汀、舍曲林和fluvoxamine口服吸收好，对药酶有抑制作用,注意药物在药酶水平的相互反应。,4.,MAOI,口服吸收好。苯乙肼在肝脏乙酰化代谢。作用与药物血浆半衰期关系不大。,抗抑郁药的药代动力学参数,Drugs,F(%),Prot.B(%),T,1/2,(h),A.Metab,Vd(L/Kg),E.C.(ng/ml),Amitriptyline,Clomipramine,Despramine,Doxepine,Imipramine,Nortriptyline,Protriptyline,Amoxapine,Bupropion,Maprotiline,mirtazapine,Nefazodone,Trazodone,Venlafaxine,Citalopram,Fluoxetine,Fluvoxamine,Paroxetine,Sertraline,31-61,-,60-70,13-45,29-77,32-79,77-93,-,60-80,66-75,-,15-23,-,10-45,51-93,70,90,50,-,82-96,-,73-90,-,76-95,93-95,90-95,-,85,88,-,98,98,27-30,70-80,94,77,95,98,31-46,22-84,14-62,8-24,9-24,18-93,54-198,8,11-14,21-52,20-40,2-4,4-9,4-10,23-75,24-96,7-63,24,22-35,Nortriptyline,Desmethyl,-,Desmethyl,Despramine,10-Hydroxy,-,7-,8-Hydroxy,-,Desmethyl,Desmethyl,Hydroxy,-,O-Desmethyl,Desmethyl,Norfluxetine,-,-,Desmethyl,5-10,7-20,22-59,9-33,15-30,21-57,19-57,-,20-30,15-28,-,-,7.5,-,12-16,12-97,5,28-31,20,80-200,240-700,145,30-150,180,50-150,70-170,-,25-100,200-300,-,-,-,-,-,-,-,-,-,【药效学】,1.单胺能神经递质再摄取的抑制作用 见表。显示各药对神经末梢再摄取NA、5-HT和DA有不同程度的选择性或非选择性阻断作用，使局部神经递质浓度增加，在局部停留时间延长，由此引起突触后某些受体数目减少及细胞核内一些调节元件的磷酸化。,2.MAO活性抑制 治疗抑郁症的MAOI是非选择性抑制剂。干扰对NA、Adr、5-HT和DA氧化代谢，间接提高了这些单胺递质在局部的浓度。,3.M-R和,2,-R阻断作用 大多数抗抑郁药有不同程度的阿托品样作用，而mirtazapine,2,-R阻断作用。,drugs,Sedative action,M-R B,Block of amino pump for:,5-HT,NA,DA,Imipramine,Despramine,Clomipramine,Amitriptyline,Nortriptyline,Doxepin,Protriptyline,Amoxapine,Maprotiline,Trazodone,Bupropion,Mirtazapine,Venlafaxine,Nefazodone,Fluoxetine,Paroxetine,Sertraline,Fluvoxamine Citalopram,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,?,0,/0,0,/0,0,/0,0,0,0/,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,?,0,0,?,0,0,0/,0/,0,0,0,0,【临床应用】,1.抑郁症治疗 尤其对major depressive episodes。,2.惊恐症(panic disorder)。,3.强迫症(Obsessive-Conpulsive Disorders)SSRI特别有效。,4.遗尿症(Enuresis)多用三环类抗抑郁药。,5.慢性疼痛 多用三环类。,【不良反应】,以SSRI不良反应最少,而三环类不良反应最常见。,常见为体位性低血压、镇静、原因不明的出汗、M-R,阻断效应等.个别病人可能有亚躁狂或躁狂发作。主要药物不良反应归纳如下表。,