控缓释制剂的生物利用度试验-★缓释与控释制剂的生物利用度.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,引 言,药物制剂的发展,第一代：膏、丹、丸、散,第二代：片剂、胶囊、注射剂,第三代：缓释剂型,第四代：靶向药物传输系统,第五代：应答式药物传输系统,第六代：基因治疗传输系统,药物传输系统（,drug delivery system,DDS,）,是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。,DDS,临床药学与药事管理学系,药物传输系统发展,临床药学与药事管理学系,引 言,中国药典（201,0,年版）定义：,缓释制剂,(sustained release),系,指,在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的,依从,性的制剂。,控释制剂,（,controlled release）,系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，,血药浓度比缓释制剂更加平稳，,且能显著,地,增加患者,依从,性的制剂。,控、缓释制剂的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按0级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，峰谷波动更小，直至基本吸收完全。,临床药学与药事管理学系,缓控释制剂的临床意义,缓释制剂研究开发目标,使血药浓度平稳，降低峰谷波动，提高用药的安全性与有效性,减,少服药次数，提高顺,应性,有时可减少用药的总剂量,临床需求,晚期癌症病人镇痛,硝酸酯类药耐受,时间依,赖性抗生素,减轻不良反应,临床药学与药事管理学系,按制备方法，缓释制剂可以分为,：,骨架型,是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合等特定工艺制成的固体制剂,。,按骨架材料的不同,分为：,不溶性骨架片,蜡质骨架片,亲水凝胶骨架片（亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素（HPMC）是使用最广泛的骨架材料）,膜控型,是指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。,包衣片,包衣小丸,渗透泵型,渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。按结构分为：,单芯渗透泵片（Unitary-core osmotic pumps）,多芯渗透泵片（Multilayer-core osmotic pumps）,胶囊型渗透泵（Capsule-based osmotic pumps）,临床药学与药事管理学系,缓释制剂设计、评价与应用,1,、缓释制剂的设计,2,、缓释制剂的释放度评价,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,4,、缓释制剂临床药动学评价,5,、缓释制剂的生物利用度评价,6,、缓释制剂的体内外相关性评价,7,、缓释制剂的应用,临床药学与药事管理学系,1,、,缓释制剂的设计,1.1,缓释制剂设计的药动学基础,药物,t,1/2,与缓释制剂的设计,生物利用度问题,血药浓度波动问题,1.2,缓释制剂设计的生物药剂学基础,消化道运动与缓释制剂的设计,药物吸收部位与缓释制剂的设计,药物吸收速度与缓释制剂的设计,1.3,剂量设计,临床药学与药事管理学系,华西药学院,临床药学研究中心,1.1缓释制剂设计的药动学基础,临床药学与药事管理学系,B,C,A,Cmax,Tmax,1.1缓释制剂设计的药动学基础,临床药学与药事管理学系,1.1缓释制剂设计的药动学基础,临床药学与药事管理学系,1.1缓释制剂设计的药动学基础,Css,=,K,0,/KV,临床药学与药事管理学系,1.1 缓释制剂设计的药动学基础,D,s,k,r,X,a,k,a,X,k,Fig Pharmacokinetics model for type I,extended,-release preparation,Release,Absorption,Elimination,临床药学与药事管理学系,药物,t,1/2,与缓释制剂的设计,尽管在缓释制剂开发研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片,2.6mg,的控释片；而安定半衰期长达,32h,，,USP,也收载有缓释制剂产品；卡马西平（,t,1/2,=36h,）、非洛地平（,t,1/2,=22h,）等半衰期长的药物也做成了缓释制剂。,通常，,t,1/2,很短如,1h,，或很长如,24h,的药物不适宜制备缓释制剂。,1.1 缓释制剂设计的药动学基础,临床药学与药事管理学系,缓释制剂的生物利用度问题,缓释制剂中药物被吸收的限速步骤应是药物的释放，而不是药物的透膜过程。因此，与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，即：,Ka,Kr,。,对于一些吸收很快的药物（,Ka,0.25h,-1,），如果缓释制剂的,Kr,在,0.17,0.25 h,1,之间，则可有适宜的生物利用度；而,Kr,0.17h,-1,，则生物利用度将很差。对于吸收慢的药物（,Kr,Ka,），则难于制备生物利用度高的缓释制剂。,保证药物制剂具有适宜的生物利用度是口服缓释制剂研制的条件之一，也是不易达到的难点之一。,1.1 缓释制剂设计的药动学基础,临床药学与药事管理学系,缓释制剂的血药浓度波动问题,普通制剂的血药浓度波动是通过将日剂量分为多次给予的方法解决。,缓释制剂的血药浓度波动是通过药物释放速度的控制来控制吸收速度与药物体内消除速度达到近似平衡的方法解决。,在保证充分吸收的基础上，保证血药浓度波动小是缓释制剂设计的关键所在，也是难点之一,1.1 缓释制剂设计的药动学基础,临床药学与药事管理学系,消化道运动与缓释制剂的设计,胃以全胃性的慢紧张性,收缩,和以波形向前推进的,蠕动,两种运动方式，使胃内容物向幽门方向推进。,通常，药物口服后在胃内滞留,0.5,3h,。,小肠以节律性分节运动、蠕动运动和粘膜与绒毛的运动三种运动方式,使肠内容物向大肠方向推进。,从十二指肠、空肠到回肠，内容物通过的速度依次减慢。,通常，药物口服后在小肠通过的时间约,6,10h,。,进入消化道的药物处于运动的状态是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。,1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础,临床药学与药事管理学系,药物吸收部位与缓释制剂的设计,胃滞留制剂,肠黏附制剂,消化道长约,25,英尺,(7.62,米,),，药物在其中不同部位的吸收状况与停留时间将影响药物的生物利用度。药物吸收具有广泛的部位是口服缓释制剂应用的条件之一。,例：*在胃内吸收，设计为,24,小时给药一次的缓释药制剂时，生物利用度低。此时，需采用胃内滞留技术以保证在吸收部位的药物释放。,1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础,临床药学与药事管理学系,药物吸收速度与缓释制剂的设计,通常，药物口服后在胃内滞留,0.5,3h,；在小肠通过的时间约,6,10h,；结肠运行时间约,1-60h,不等。药物制剂在消化道中平均运行时间约为,24h,。,若药物在小肠吸收，则缓释制剂应在给药后,9,12h,内被吸收。假设缓释制剂在,9,12h,内应吸收给药剂量的,80,95,，则它的吸收半衰期约为,3,4 h,，即吸收速率常数在,0.17,0.25 h,-1,。,进入消化道的药物被吸收的速度与制剂中药物的释放速度相匹配是口服缓释制剂设计时需要考虑的问题之一。,1.2 缓释制剂设计的生物药剂学基础,临床药学与药事管理学系,1.3,缓释制剂的剂量设计,缓释制剂的剂量，一般根据普通制剂的剂量决定。如普通制剂一天给药四次，每次,50mg,，制成一天给药二次的缓释制剂，一般每次剂量为,100mg,。,如欲得到理想的血药浓度时间曲线，缓释制剂的剂量应该应用药物动力学参数，根据需要的治疗血药浓度和给药间隔设计。,临床药学与药事管理学系,缓释制剂设计、评价与应用,1,、缓释制剂的设计原理,2,、缓释制剂的释放度评价,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,4,、缓释制剂临床药动学评价,5,、缓释制剂的生物利用度评价,6,、缓释制剂的体内外相关性评价,7,、缓释制剂的应用,临床药学与药事管理学系,2,、缓释制剂的释放度评价,2.1,释放度的定义,2.2,释放度测定结果的影响因素,2.3,释放度测定的一般要求,2.3,释放度的均一性与重现性,临床药学与药事管理学系,2.1,释放度的定义,释放度,是指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂在规定溶剂中释放的速度和程度。,释放度是一种模拟口服缓释制剂在胃肠道中崩解、释放的体外试验方法，是评价口服缓释制剂质量的重要指标。,临床药学与药事管理学系,2.2 释放度测定结果的影响因素,试验因素,释放介质的种类；,释放介质的量与测定中的挥发；,搅拌条件；,温度；,取样位置与取样时间；,溶入介质的气体的去除；,释放液的过滤与滤膜的吸附；,释放介质中药物浓度的测定方法；,产品因素,辅料和胶囊壳干扰,临床药学与药事管理学系,2.2 释放度测定结果的影响因素,如：释放介质的量,要求满足漏槽条件（,Sink condition,），即：释放（溶出）介质量应超过使药物溶解达饱和所需量。通常，溶出介质量是使药物溶解达饱和所需量的,5-10,倍。,USP,要求药物溶出,/,释放的介质中浓度应低于饱和浓度的,1/3,。,新药开发研究中，通常要求进行药物在选定介质中，,37,条件下的溶解度，计算出适宜的介质体积。,讨论：漏槽条件的生理学解释？（吸收过程的膜限速与溶出,/,释放限速）,如：释放液的过滤,：,0.8m,微孔滤膜滤过；,时间在,30,秒内。,注意微孔滤膜的吸附、对照液的滤过、微孔滤膜的预处理与选择等。例如：小规格制剂非那雄胺片,(5mg,、,1mg),，吸附损失可达,5,15,不等,】,临床药学与药事管理学系,2.2 释放度测定结果的影响因素,如：取样要求,应在仪器开动的情况下取样，自,6,杯中完成取样，时间应在,1,分钟以内；取样位置：第一法应在转篮的顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁,10mm,处,;,第二法应在桨叶顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁,10mm,处,;,第三法应在桨叶顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁,6mm,处。,如：释放液温度要求,杯中溶出介质的温度保持在,37 0.5,，并应使用,0.1,分度的温度计，逐一在溶出杯中测量，六个溶出杯,之间的差异应在,0.5,之内。,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,缓释,/,控释制剂通常希望在消化道不同,pH,条件下有相同或相似的药物释放规律，因此，需要在不同,pH,条件的介质中进行释放规律考察。,【,介质为缓冲液，应调节,pH,值至规定,pH,值,0.05,之内,】,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,释放规律研究时,的取样时间应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到,90%,以上。,产品质量控制时,至少选出,3,个取样时间点，第一点为开始,0.5,2,小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释（,一般,30%,）,；第二点为中间的取样时间点,(4,6h),，用于确定释药特性（一般为约,50,）；最后的取样时间点（,7,10h,），用于考察释药是否基本完全（一般,75,）。控释制剂，除以上,3,点外，还应增加,2,个取样时间点。,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,释放规律研究时，,测定时间点和结束时间点的设定,一般为,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120 min,，,3,、,4,、,5,、,6,、,8,、,10,、,12,、,24 h,。,结束时间：当连续两点溶出率均达,85,以上且差值在,5,以内时，试验则可提前结束。,【,普通速释制剂与肠溶制剂一般为,5,、,10,、,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120 min,，此后每隔,1h,直至,6h,止。肠溶制剂在,pH 1.2,介质中考察时间为,2h】,【,测定溶出曲线时，如每次取样量超过溶出介质总体积的,1%,时，应补足体积或计算时加以校正。,】,临床药学与药事管理学系,取样时间（,Ch.P2005,版二部）,1,、己酮可可碱缓释片,P 35,Time(h),2,6,12,16,Limitation,10-30%,30-55%,50-85%,75%,2,、布洛芬缓释胶囊,P 97,Time(h),1,2,4,7,Limitation,10,35%,25-55%,50-80%,75%,3,、茶碱缓释片,P 376,Time(h),2,6,12,Limitation,20,40%,40-65%,70%,4,、盐酸曲马多缓释片,P 495,Time(h),1,2,4,8,Limitation,25,45%,35,55%,50-80%,75%,5,、盐酸吗啡缓释片,P 497,Time(h),1,2,3,4,5,6,Limitation,25,45%,40-60%,55-75%,65-85%,70-90%,80%,临床药学与药事管理学系,取样时间（,Ch.P2005,版二部）,6,、盐酸氨溴索缓释胶囊,P 562,Time(h),1,2,4,Limitation,15,45%,45-80%,80%,7,、氨茶碱缓释片,P 617,Time(h),2,4,6,Limitation,25-45%,35-55%,59%,8,、酒石酸美托洛尔缓释片,P 639,Time(h),1,4,8,Limitation,25,45%,40-75%,75%,9,、硫酸吗啡缓释片,P 728,Time(h),1,2,3,4,5,6,Limitation,30-45%,45-65%,55-75%,65-85%,75-95%,80%,10,、硫酸庆大霉素化石片,P 731,Time(h),2,4,6,Limitation,45-70%,60-85%,80%,临床药学与药事管理学系,取样时间（,Ch.P2005,版二部）,11,、硫酸沙丁胺醇缓释胶囊,P 735,Time(h),1,4,8,Limitation,75%,12,、氯化钾缓释片,P 763,Time(h),2,4,8,Limitation,10-35%,30-70%,80%,13,、硫酸亚铁缓释片,P 727,Time(h),2,6,Limitation,20-40%,50-75%,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,均一性：考察同一批号供试品,6,片,/,粒测定的,6,组释放度在各取样时间点的释放数据均一性（以质量标准中取样时间点的结果为主）。,重现性考察试验是至少对三批，每批,6,片,/,粒产品的批与批间药物释放度的重现性。,临床药学与药事管理学系,pH 6.0,磷酸盐缓冲液,例奥美拉唑缓释胶囊溶出曲线,2.3 释放度的一般要求,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,式中,Rt,与,Tt,分别代表参比和受试制剂第,t,时间点的平均累积释放度。,如果两条溶出曲线完全一致，根据公式计算：,f,2,=50lg(100)=100,；,如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：,f,2,=50lg1+,（,1/n,）,-1/2100=,0.0010,。,因此，通常认为：,f,2,为,50-100,，两制剂释放行为相似。,释放曲线相似性比较的f,2,因子法,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,2,因子计算时的时间点确定,参比制剂在,15,30 min,内平均溶出率达,85,以上：比较,15,、,30,和,45 min,三个时间点。,参比制剂在,30 min,至结束时间内平均溶出率达,85,以上,(,控缓释制剂,80,以上,),：以参比制剂平均溶出率达,85,(,控缓释制剂为,80,),的时间点为,T,a,，比较,1/4,T,a,、,1/2,T,a,、,3/4,T,a,和,T,a,四个时间点的两者平均溶出率。,释放曲线相似性比较的f,2,因子法,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,2,因子计算时的时间点确定,参比制剂在结束时间内平均溶出率未达,85,(,缓控释制剂未达,80,),：以参比制剂在结束时间点平均溶出率的,85,的时间点作为,Ta,，比较,1/4Ta,、,1/2Ta,、,3/4Ta,和,Ta,四个时间点。如：参比制剂在,pH 1.2,溶出介质中,2 h,的溶出率为,76,，即以溶出率为,64.6,的时间点作为,Ta(,假设为,98 min),，比较,24.5,、,49,、,73.5,和,98 min,时两者的平均溶出率。,释放曲线相似性比较的f,2,因子法,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,控缓释制剂,仿制,参比制剂在结束时间内平均溶出率达,80,以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为,30,、,50,和,80,三个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,10,；或,2,因子大于,50,。,参比制剂在结束时间内平均溶出率为,50,80,：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为,1/2,时所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,8,；或,2,因子大于,55,。,参比制剂在结束时间内平均溶出率未达,50,：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为,1/2,时所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,6,；或,2,因子大于,61,。,释放曲线相似性比较,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,普通速释制剂与肠溶制剂,仿制,参比制剂在,15 min,以内平均溶出率达,85,以上：仿制制剂在,15 min,以内平均溶出率也达,85,以上；或,15 min,时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的偏差小于,15,。,参比制剂在,15,30 min,平均溶出率达,85,以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为,60,和,85,两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,15,；或,2,因子大于,42,。,释放曲线相似性比较,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,普通速释制剂与肠溶制剂,仿制,参比制剂在,30 min,内平均溶出率未达,85,：满足以下任何一个条件仍可判定为相似。,(1),参比制剂平均溶出率在“结束时间”内达,85,以上，对应于参比制剂平均溶出率分别为,40,和,85,两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,15,；或,2,因子大于,42,。,(2),参比制剂平均溶出率在结束时间内为,50,85,，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率,1/2,所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,12,；或,2,因子大于,46,。,(3),参比制剂平均溶出率在结束时间内未达,50,，对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率,1/2,所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,9,；或,2,因子大于,53,。,释放曲线相似性比较,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,生产过程有变更事项的制剂,原制剂在,15 min,内平均溶出率达,85,以上：处方变更后制剂在,15 min,内平均溶出率也达,85,以上；或,15 min,时两者平均溶出率的偏差小于,10,。,原制剂在,15,30 min,平均溶出率达,85,以上：对应于原制剂平均溶出率分别为,60,和,85,两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,10,；或,2,因子大于,50,。,释放曲线相似性比较,临床药学与药事管理学系,2.3 释放度的一般要求,生产过程有变更事项的制剂,原制剂在,30 min,内平均溶出率未达,85,：只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。,(1),原制剂的平均溶出率在结束时间内达,85,以上，对应于原制剂平均溶出率分别为,40,和,85,两个时间点，两者平均溶出率的偏差小于,10,；或,2,因子大于,50,。,(2),原制剂平均溶出率在结束时间内为,50,85,，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率,1/2,所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于,8,；或,2,因子大于,55,。,(3),原制剂平均溶出率在结束时间内未达,50,，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率,1/2,所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差小于,6,；或,2,因子大于,61,。,释放曲线相似性比较,临床药学与药事管理学系,实例：奥美拉唑缓释胶囊,制备：,奥美拉唑为原料，与作为基质的药用载体如亲水性骨架材料和疏水性骨架材料,(,单硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇,),按一定组分构成一起制备而成。,不同,pH,缓冲液及纯水中释放度考察：,pH1.0,磷酸缓冲液,pH7.4,磷酸缓冲液,pH6.8,磷酸缓冲液,pH6.0,磷酸缓冲液,H,2,O,临床药学与药事管理学系,pH,1.0,缓冲液中耐酸性测定,奥美拉唑缓释制剂在酸液中释放量检查,制剂,2,小时后在酸液中释放量（,%,）,A,1.0,B,1.2,R,0.5,三种奥美拉唑缓释制剂在酸液中均保持良好的耐酸性。,实例：奥美拉唑缓释胶囊,临床药学与药事管理学系,pH 7.4,f2(A):64.3,f2(B):47.6,实例：奥美拉唑缓释胶囊,临床药学与药事管理学系,pH 6.8,f2(A):46.2,f2(B):35.3,实例：奥美拉唑缓释胶囊,临床药学与药事管理学系,pH 6.0,f2(A):26.7,f2(B):31.5,实例：奥美拉唑缓释胶囊,临床药学与药事管理学系,H,2,O,f2(A):20.8,f2(B):18.9,实例：奥美拉唑缓释胶囊,临床药学与药事管理学系,缓释制剂设计、评价与应用,1,、缓释制剂的设计原理,2,、缓释制剂的释放度评价,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,4,、缓释制剂临床药动学评价,5,、缓释制剂的生物利用度评价,6,、缓释制剂的体内外相关性评价,7,、缓释制剂的应用,临床药学与药事管理学系,3,缓释制剂的非临床药动学评价,目的：,考察所研究制剂单次给药和多次给药后的药动学行为，并与已上市的普通制剂或被仿制产品比较，验证所研究制剂的释药特征。,临床药学与药事管理学系,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,一般方法,：,实验动物选择,6,只以上体重差值不超过,1.5 kg,的成年,beagle,狗进行实验。,参比制剂选择有两种情况，即：在我国已获上市许可的、质量合格的普通制剂或质量合格的上市被仿制产品。,临床药学与药事管理学系,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,单次给药试验方法与要求：,采用随机交叉试验设计方法进行实验设计，实验动物禁食,12,小时以上，在清醒状态下，按每只动物等量给药，给药剂量参照人体临床用药剂量，在给药过程中，制剂不得有破损。取血点设计参照药动学与生物利用度研究方法。血药浓度,-,时间数据可采用房室模型法或非房室模型法估算相应的药动学参数。至少应提供,AUC,、,t,max,、,C,max,、,t,1/2,等参数，并与同剂量的参比制剂参数比较，阐明供试制剂与参比制剂间不同指标时生物等效情况，重点评价试验制剂是否具有所设计的释药特征。,缓释制剂的血药浓度时间曲线不应该有明显的突释，达峰时间不明显，峰浓度为平台状并维持较长时间。,临床药学与药事管理学系,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,多次给药达稳态研究方法：,采用随机交叉试验设计方法进行实验设计。每日,1,次给药时，动物应空腹给药；每日多次给药时，每日首次应空腹给药，其余应在进食前二小时或进食后至少二小时后给药；连续给药,7,个半衰期以上，确定是否达到稳态水平，获得最小稳态血药浓度值至少取,3,次血样分析；确认达稳态后，最后一天给药一次，并按测定完整的血药浓度时间曲线要求，取稳态时的血样进行分析检测。,临床药学与药事管理学系,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,多次给药达稳态的药动学要求：,采用室模型法或非房室模型法计算药物动力学参数。提供,t,max,、,Css(min),、,Css(max),、,AUCss,、,DF,和 等参数，与参比制剂比较，阐明多次给药达稳态时，供试制剂与参比制剂间是否生物等效，达稳态的速度是否一致，,DF,及 是否有差异，并考察试验制剂是否具有缓、控释释药特征。,临床药学与药事管理学系,缓释制剂设计、评价与应用,1,、缓释制剂的设计原理,2,、缓释制剂的释放度评价,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,4,、缓释制剂临床药动学评价,5,、缓释制剂的生物利用度评价,6,、缓释制剂的体内外相关性评价,7,、缓释制剂的应用,临床药学与药事管理学系,4,缓释制剂临床药动学评价,目的,与参比制剂比较，在吸收程度与速度上有无差异？,是否有明显的缓,释特,征？,多次给药时血药浓度达稳态的速度与程度，稳态血药浓度的波动情况？,体内缓,释特,征与体外试验是否有相关性？,缓,释特,征是否受食物的影响？,临床药学与药事管理学系,4,缓释制剂临床药动学评价,单剂量试验；,多剂量试验；,食物影响实验。,临床药学与药事管理学系,4,缓释制剂临床药动学评价,单剂量试验应提供：,AUC,0,、,AUC,0t,、,Cmax,、,tmax,、,F,、,MRT,、,t,1/2,等参数及血药浓度时间曲线；,多剂量达稳态试验应提供：,tmax,、,AUC,0,、,DF,、,AUC,0,、,F,、,MRT,、,t,1/2,、有效血药浓度维持时间等参数及稳态时血药浓度时间曲线等。,临床药学与药事管理学系,缓释制剂设计、评价与应用,1,、缓释制剂的设计原理,2,、缓释制剂的释放度评价,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,4,、缓释制剂临床药动学评价,5,、缓释制剂的生物利用度评价,6,、缓释制剂的体内外相关性评价,7,、缓释制剂的应用,临床药学与药事管理学系,药学等值性（,Pharmaceutical equivalence,）,同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质称,药学等值性,。,药学等值性是药物制剂质量的基本要求。,药学等值,并不等于生物学等效。,5,、缓释制剂的生物利用度评价,临床药学与药事管理学系,生物等效性（,Bioequivalence,）,生物等效性,指药物临床效应的一致性。,临床效应：,药物治疗效果与毒副反应。,评价方法,-,临床比较试验方法,-,药动学研究方法,-,体外研究方法,5,、缓释制剂的生物利用度评价,临床药学与药事管理学系,生物利用度（,Bioavalability,）,生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的,速度,与,程度,。,5,、缓释制剂的生物利用度评价,临床药学与药事管理学系,5,缓释制剂的生物利用度评价,参比制剂为缓释制剂,供试品与参比制剂的,AUC,0t,或,AUC,0,比值的,90%,可信限在,0.80,1.25,置信区间内；供试品与参比制剂的,Cmax,或比值的,90%,可信限在,0.70,1.43,置信区间内；供试品与参比制剂的,AUC,0t,/AUC,0,、,Cmax,的双向单侧,t,检验均得到,t,1,t,1-,（,）,t,2,t,1-,（,）,；供试品与参比制剂的,Tmax,经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。,临床药学与药事管理学系,5,缓释制剂的生物利用度评价,参比制剂为常规制剂,供试品与参比制剂的,AUC,0,比值的,90%,可信限在,0.80,1.25,置信区间内，双向单侧,t,检验均得到,t,1,t,1-,（,）,t,2,t,1-,（,）,，则认为供试品与参比制剂为吸收程度上的生物等效制剂；,Cmax,、,DF,有显著降低，,tmax,经非参数法检验有显著差异（延长），表明供试品具有缓释特征。,若供试品,Cmax,高，,DF,大，则应具体考虑剂量、给药次数与参比制剂的不同。但必须在安全的浓度范围内。,临床药学与药事管理学系,缓释制剂设计、评价与应用,1,、缓释制剂的设计原理,2,、缓释制剂的释放度评价,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,4,、缓释制剂临床药动学评价,5,、缓释制剂的生物利用度评价,6,、缓释制剂的体内外相关性评价,7,、缓释制剂的应用,临床药学与药事管理学系,6,缓释制剂体内外相关性评价,6.1,质量平衡模型室依赖方法（,mass balance model-dependent technique,）,Wagner-Nelson,方法（,W-N,法）,Loo-Riegelman,方法（,L-R,法）,6.2,反卷积分方法,6.3,体外平均释放时间,MDT(the mean dissolution),和体内平均滞留时间,MRT(the mean residence time),相关性考察,6.4,释放时间点对应药动学参数的线性关系考察,临床药学与药事管理学系,缓释制剂设计、评价与应用,1,、缓释制剂的设计原理,2,、缓释制剂的释放度评价,3,、缓释制剂的非临床药动学评价,4,、缓释制剂临床药动学评价,5,、缓释制剂的生物利用度评价,6,、缓释制剂的体内外相关性评价,7,、缓释制剂的应用,临床药学与药事管理学系,临床选择缓释口服制剂需注意问题,根据治疗目的合理选择药物及其剂型；,注意吸收影响因素；,注意剂量调整方式；,注意使用方法；,慎重进行同成分不同来源的缓释制剂选择；,临床药学与药事管理学系,临床缓释口服制剂使用的常见错误,用药次数过多。,将缓释制剂按常规制剂用法使用。,用药次数过少。,缓释制剂仍然需要达到治疗药物浓度的要求。,分剂量错误。,对,一般缓释制剂，在缓释技术不明确情况下，不应该分剂量。,奇曼丁（曲马多缓释片）、,伲福达（硝苯地平缓释片）可按划痕分剂量服用。,服用方法错误。,原则上,缓释制剂在服用时均不能破坏剂型的完整性，需完整吞服。,所有,缓释制剂均不能研碎、嚼碎或水溶化后服用。,药物随意替代。,不同来源的,缓释制剂的设计和所采用缓释技术不一样，替代时尤需注意。,临床药学与药事管理学系,谢 谢,临床药学与药事管理学系,