有机合成设计原理(Principle-of-synthesis-design).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 反合成法及其应用,有机合成是利用化学方法把有机或无机的原料制备成为实际,需要或有理论价值的新的有机化合物的过程。其目的有两个：,一方面为达到认识和改造自然的目的，人类竭力合成许多天然,化合物，以期了解天然产物的结构与功能之间的关系；另一方面,为满足人类活动的需要。为此，化学家不断合成自然界中存在或,不存在的非天然化合物。如今，新的有机化合物以惊人的速度增,加着，但有机合成的发展趋势不是盲目地追求新的化合物，而是,去设计合成预期有优异性能的或具有重大意义的化合物。,有机合成面临的挑战主要来自以下两个方面：首先是如何应,用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到的化学、区域以及立,体选择性要求，从而达到目标分子特的构造和构型，这一点前面,已经介绍过；其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的,1,合成路线。为此，合成化学家像建筑师一样从事着被他们看作,是“艺术”的分子建筑的精细工作。在此过程中，合成每一个,目标分子都没有可以采用的通用原则和步骤。但是，20世纪60,年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化学家推出反合成（,retrosynthesis）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成,涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好的结合起来，同时吸,收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规,律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。（Corey,也因此获得1990年的诺贝尔化学奖。）,一、反合成法原理和基本概念,1.反合成法原理,在学习有机反应时，一般是沿着由起始原料经化学反应生成,特定分子这样一种思路进行的，即由原料决定合成的方法或由,2,化学反应决定合成目标分子的方法。可是，当开始制定一项有,机合成计划时，最初能得到的信息只有目标分子本身,即靶分子,（targicmolecular）。反合成法就是利用这个仅有的信息，分,析目标分子的结构，反向推出合成目标分子所需的中间体，直,到唾手可得的起始原料为止，从而设计出合成路线的一种思维,方法。这种过程与合成方向相反，因此称为反合成法。Corey,曾经运用这种方法在有机合成方面做出非凡的成就。这种逆推,思维过程通常表示为：,可见，转化是反合成分析的核心。为了区别于用“,”表示,的正常的合成方向，用“,”表示反合成分析的转化过程。,其中一个重要的过程叫“切断”，即将目标分子中某一化学键,人为地切断，使分子转化为可能的中间体或原料过程，通常在,3,由此得出：,合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者又互相联系。,在例 3 情况下，二者指的是同一种化合物。,合成元有 4 种不同的形式。在例 1 中合成元是碳正离子和碳,负离子两种形式，在例 2 中合成元是自由基，而例 3 中合成,元又表现为中性分子的形式。,这 4 种合成元按其性质分为：,i.具有亲电性或能接受电子的合成元（acceptor synthon），,6,如碳正离子合成元，用a表示；ii.具有亲核性或能给出电子的,合成元（donor synthon），如碳负离子，用d表示；iii.自由,基合成元，用r表示；iv.中性分子合成元，用e表示。a、d、r,三种合成元常态下都不稳定，不能直接作为合成原料。此时要,用合成等效剂来代替它；v.合成元在合成中直接使用。,（2）切断、连接及重排,切断（,disconnection,简称dis）切断是人为地将化学键,断裂，从而把目标分子骨架拆分为两个以上的合成元，以,此来简化目标分子的一种转化方法。“切断”通常是在双,箭头上加注dis来表示，如：,7,但是认为的切断并不意味着无原则的切断！在反合成分析中,切断时遵循下列原则：i.应有合理的切断依据，正确的切断应以,合理的反应机理为依据，按照一定机理进行的切断才会有合理,的合成反应与之对应；ii.却断时应遵循最大程度简化原则；iii.,如果确断有几种可能时，应选择合成步骤少、产率高、原料易得,的方案。,连接（,connection，简称con,）连接是把目标分子中两个,适当的碳原子连接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步,拆分的合成元。“连接”通常是在双箭头上加注con来表示，如：,重排（,rearrangement，简称rearr）重排是按重排反应,方向把目标分子拆分开或重新组装，以次来简化目标分子。“,8,重排”通常在双箭头上加注rearr表示，如：,（3）官能团转化,官能团转化是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的,类型或位置，以次来简化目标分子。一般有下面 3 种方式。,官能团互变（,functional group interconversion，简称,FGI），如：,官能团的添加（,functional group addition，简称FGA），,如：,9,官能团的消除（,functional group removal，简称FGR），,如：,官能团转化的主要目的是：,目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料；,为作反向的切断、连接或重排等反合成分析，首先须经过官,能团转化把目标分子变换成必要的形式；,添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高,10,化学、区域或立体选择性。,总之，反合成分析就是通过以上切断、连接和重新组装等,骨架转化和官能团转化而实现的。,（4）反合成元（retron）,为从概念上区别合成元和合成中间体，Corey在合成设计,中又提出了反合成元（retron）这一术语。在对目标分子进行,反合成转化时，要求目标分子中存在某种必要的结构单元，只,有这种结构单元存在时才能进行有效的反合成转化，进而简化,目标分子并推导出易得的起始原料。换句话说，反合成元是反,合成分析中进行某一转化所必要的结构单元。如下列结构单元,1、2分别是Diels-Alder反应、Robinson成环反应的反合成元.,11,反合成分析的核心问题是转化，而反合成元和合成元则是,这一核心问题的两个方面，前者是转化的必要结构单元，后者,是转化将要得到的结构单元。,（5）合成树,重复或交替使用以上合成转化方法即可推导出起始原料。,较简单的目标分子只需经几步转化就能得到起始原料。而较复,杂的目标分子经转化可能得到不止一条的反合成路线，分子越,复杂，可能的反合成路线就越多，推导出的图像就如一株倒长,的树，该图像就称为合成树，如下图：,12,必须指出的是，并不是合成树每一条反合成路线都是理想,的合成途径，必须进行考察、比较来取舍，这个过程就是所谓,的合成树剪裁。合成树剪裁工作需考虑合成路线的长短、反应,条件是否温和、产率的高低、原料和试剂是否易得以及分离程,序是否简便等多方面的因素，特别应注意立体化学问题。,二、反合成分析中的切断技巧,要为某一目标分子设计理想的合成路线，目前最好的方法,是反合成法。在反合成分析中，简化目标分子最有利的手段是,切断。不同的切断方式和切断次序将导致不同的合成路线。但,有些切断是不恰当的，有些甚至会使合成误入歧途，所以掌握,一些切断技巧将有利于快速给出目标分子合理的合成路线。,1.优先考虑骨架的形成,有机化合物是由骨架、官能团和立体构型 3 部分组成的，其,13,中立体结构并不是每个有机化合物都具备的。然而骨架和官能,团几乎是每个有机分子的组成部分，所以骨架形成和官能团引,入是设计合成路线最基本的两个过程，其中骨架形成又是设计,合成路线的核心。因为官能团虽然很重要，决定着化合物的主,要性质，但它毕竟是附着在骨架上的，如果不优先考虑骨架的,形成，官能团也就没有归宿。,但是骨架的形成又离不开官能团的作用，因此碳碳键形,成的位置就是官能团所在的或受官能团影响的部位上。因此，,要形成碳碳键，前体分子必须要有成键反应所要求的官能团,例如，醛基是合成下面目标分子的必备官能团：,14,2.优先在杂原子处切断,连接杂原子（如O，N，S等原子）的化学键往往是不稳定,的，而且在合成过程中容易再连接，故切断杂原子键对合成路,线的设计是有利的。例如：,15,3.添加辅助官能团后再切断,有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添,加某种官能团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确,认它又是易被除去的，否则不能添加。举例如下：,例 1：设计,的合成路线,分析：,合成：,16,例 2 试设计,的合成路线,分析：,17,合成：,4.将目标分子推到适当阶段再切断,有些目标分子找不到直接切断的合理方式，此时还可考虑先,18,将目标分子经官能团互换、重排等回推到某一替代目标分子后,再进行切断，这也是一种常用的、行之有效的办法。,例：试设计,的合成路线,分析：此化合物无法直接切断，但可由频哪醇重排形成，所,以先考虑先回推到频哪醇阶段。,合成：,19,5.利用分子的对称性,有些目标分子包含或隐含着对称结构，可以利用这种结构上,的对称性来简化合成路线。,例 1：试设计,的合成路线,分析：目标分子有明显的对称结构，可将两个对称结构同时,切断，用酯与格氏试剂来合成。,合成：,20,例 2：试设计,的合成路线,分析：此分子表面上并无对称性，但是经适当的变换或回推,就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。,合成：,四、几类重要化合物的合成路线设计,1.单官能团化合物,21,（1）醇的合成路线设计,在种类繁多的有机化合物中，醇、酚、醚、酮、胺、羧酸及,其衍生物是最基本的几类。其中醇是最特殊、最重要的一种，因,为它是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧酸,及其衍生物等羰基化合物的桥梁物质。所以，醇的合成除了本身,的价值外，它还可以进一步合成其他有机物的中间体。合成醇最,常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切,断的方式要视目标分子的结构而定。,例 1：设计,的合成路线。,22,分析：,合成：,总结：包含对称结构单元的醇，采用多处同时切断的方式可,简化合成路线，原料是格氏试剂和酯。,例 2：设计,的合成路线,分析：,23,合成：,24,例 3：试设计,的合成路线,分析：,合成：,例 4 试设计,的合成路线,分析：此目标化合物是烯烃，但可回推到醇，然后按醇的切断,25,方式进一步切断。,合成：,许多有机化合物都可以回推到醇，然后按醇的切断方法来设计,它们的合成路线。,26,（2）胺的切断及其合成路线设计,胺通常不能用类似其他化合物的合成方法来合成，因此胺的,合成较为独特。合成胺最常见的方法是用卤代烃与氨作用，但这,一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要,求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰,卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。,例 1：试设计,的合成路线,分析：,27,合成：,在b方案中，不用分离亚胺，可直接还原得到仲胺。,例 2：设计,的合成路线。,分析：这是一个伯胺，它通常不用酰胺还原制取，而用腈或,肟还原制备。,28,合成：,例 3 设计,的合成路线。,分析：这个化合物与例 2 一样都是伯胺，但不同的是与氨基,相连的碳带有支链，此时用氰还原显然不合适，而还原肟是合,成支链化伯胺的好方法。,合成：,29,（3）羧酸的合成,羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就,很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，,还有两种方法可以利用：一种是利用格氏试剂与二氧化碳反,应制备羧酸；另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备,羧酸。,例：试设计,的合成路线。,分析：,30,显然，两种方案均为合理路线，但a 路线比 b 路线短，因,为 a 路线更符合最大化简化原则，所以 a 比 b 更好。,合成：,2.双官能团化合物,双官能团化合物主要包括 1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二,官能团等化合物。,31,（1）1,2-二官能团化合物,1,2-醇,1,2-醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时1,2-二醇,先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的1,2-二醇，则利用两,分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是Mg-Hg-TiCl,4,。,例：试设计,的合成路线,分析：,合成：,32,-羟基酮,-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后在叁键,上水和制得。所以-羟基酮的切断方式如下：,例：试设计,的合成路线。,分析：,合成：,33,此外，-羟基酮还能利用双分子酯的偶姻反应（酮醇缩合反,应）来合成。,（2）1,3-二官能团化合物,-羟基羰基化合物和,-不饱和羰基化合物,-羟基羰基化合物属于一种1,3-二官能团化合物，由于它很,易脱水生成,-不饱和羰基化合物，所以在此将二者合成放在,一起讨论。-羟基羰基化合物是醇醛（酮）缩合反应的产物，所,以切断-羟基羰基化合物的依据是醇醛（酮）缩合反应。,例 1：试设计,的合成路线。,分析：,34,合成：,此外，-羟基羰基化合物还可利用Knoevenagel反应、Refor-,matsky反应、Perkin反应、Claisen-Schmidt反应、Doebner,反应、Cope反应等来合成。,-不饱和羰基化合物很容易从-,羟基羰基化合物脱水获得，因此这些反应都是,-不饱和羰基化,合物的切断依据。合成,-不饱和羰基化合物 的反应归纳如下：,那么，,-不饱和羰基化合物 的切断就可归纳为：,35,例 2：设计,的合成路线。,分析：,合成：,1,3-二羰基化合物,Claisen缩合反应是切断1,3-二羰基化合物的依据。Claisen,36,缩合反应包括Laisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩,合分别得到结构上略有差异的化合物，但最终都能生成1,3-二羰,基化合物，因此目标化合物可切断为酰基化合物和-氢试剂两种,合成等效剂：,酰化试剂有：,提供-氢的试剂有：醛、酮、酯、腈。,37,例 1：设计,的合成路线。,分析：目标分子是丙二酸酯的衍生物，也属于1,3-二羰基化合物。,合成：,（3）1,5-二羰基化合物,Micheal加成反应是合成1,5-二羰基化合物的重要反应。它是,活泼亚甲基化合物（CH,2,XY）与,-不饱和羰基化合物在碱性,催化剂作用下的1,4-亲核加成反应，其中活泼亚甲基化合物是Mi-,cheal加成的给予体，包括丙二酸酯、氰酸酯、乙酰乙酸酯、羧,38,酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。,-不饱和羰基化合物,是Micheal加成反应的受体，包括,-不饱醛、酮、酰胺、氰和,硝基化合物等。因此1,5-二羰基化合物的切断方式如下：,在切断后必须保证得到具有合理结构的合成等效剂，即一个,合成等效剂具有,-不饱和羰基化合物 结构，另一个具有活泼,亚甲基结构。,39,例：设计以下化合物的合成路线，分析如下：,从理论上讲，a ,b 两个路线均是合理的。在 a 路线中，环,已酮作为亚甲基化合物活性较低，此时借助烯胺来活化，合成路,40,线为：,b 路线中，,-不饱和羰基化合物 是一个亚甲基酮，这种结,构相当活泼。使用这种稳定性差的化合物最好到反应时再制出。,因此，亚甲基酮常用曼尼奇（Mannich）碱代替，在Micheal,反应体系中（碱性条件下）曼尼奇碱分解释放出,-不饱和羰基,化合物。曼尼奇碱是用含有-氢的醛（酮）与甲醛和仲胺进行缩,合，生成-氢被取代的“胺甲基化合物”，即曼尼奇碱。这个曼,尼奇碱比起始原料多一个碳，在碱性条件下释放出亚甲基酮。,41,b 合成路线为：,（4）1,4-二官能团化合物,1,4-二官能团化合物包括1,4-二羰基化合物、-羟基化合物等。,1,4-二羰基化合物的切断方法通常是：,42,切断后得到A、B两个合成元，A属于正常的亲核性合成元，,它的合成等效剂是含-氢的醛或酮，而B却是一个不和逻辑的反,常的亲电合成元。然而，这种反常的合成元确能找到相应的合,成等效剂 -卤代酮（酸、酯），因为在卤原子和羰基共同,作用下-碳带了部分正电荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须,指出，-卤代酮（酸、酯）的-氢的酸性也较大，因而它也是好,的亲核试剂。因此，在1,4-二羰基化合物合成时，使用确定的亲,核试剂来控制反应的取向是至关重要的。,例：设计,的合成路线。,分析：,43,合成：,44,-羟基羰基化合物,这里用环氧化合物作亲电合成元的等效剂，亲核合成元的等效,剂与前面一样。,45,例：设计,的合成路线。,分析：,合成：,通常分子内反应比分子间反应在动力学上有利，因为反应活,性部位同为分子的一部分，无需作双分子碰撞，所以成环反应通,常比想象的要顺利。,46,五、碳环的切断与合成路线设计,在脂环化合物中，三、四元环是小环，五、六、七元环是最,常见、最稳定的碳环，八到十二元环称为中环，十二元环以上,的脂环叫大环。不同的环 有不同的合成方法。,1.三元环,插入反应是合成三元环最常用的方法，例如：,（三元杂环）,（三元碳环）,因此，插入反应是切断三元环的依据之一。,例：设计,的合成路线。,47,分析：,合成：,此外，重氮甲烷（CH,2,N,2,）、重氮酮（N,2,CH,2,COR）、重氮,乙酸酯（N,2,CH,2,COOEt）等都能产生碳烯（卡宾），以供合成,48,三元环用。分子内烷基化反应也是形成三元环的经典方法。,2.四元环,四元环与三元环类似，也是一种高张力的环，通常的合成方,法有活泼亚甲基两次烷基化反应和光化学2+2环加成反应两种，,下面举例说明。,例 1：设计,的合成路线,分析：,合成：,49,例 2：设计,的合成路线。,分析：,50,合成：,3.五元环,二羰基化合物可以通过分子内羟醛缩合、酮酯缩合等反应成,环，特别是在形成五元环时，在动力学上非常有利。,例：设计,的合成路线。,51,分析：,合成：,4.六元环,制备六元脂环有几种通用的方法，它们是Diels-Alder反应、,Robinson成环反应、F.C.反应等。,52,例 1：设计,的合成路线。,分析：,合成：,例 2：试设计,的合成路线。,53,分析：,合成：,54,5.中环与大环,-二元酸酯的酮醇缩合反应可生成大环状-酮醇。该反应,主要用于制备813元碳环化合物。,例：设计,的合成路线。,分析：,合成：,55,六、应用举例,例一、用萘和丙酮为起始原料合成杀虫药贝浮尔,分析：,合成：,56,例二、合成化合物,分析：,57,合成：,58,第二节 有机合成控制方法与策略,在有机合成过程中必然会遇到控制问题，即在底物分子的特,定位置上进行反应。尤其是在复杂分子的合成过程中，若分子中,有两个或多个反应活性中心时，将会出现反应试剂不能按预期的,只进攻某一部位或官能团的情况。为此，通常采用以下3 中策略,（1）选择性反应的利用；,（2）导向基的应用，包括活化基、钝化基、阻断基和保护基；,（3）潜在官能团及应用。,一、有机合成选择性的利用,在有机合成过程中，要想在特定位置上发生特定的反应以,期达到合成目标分子的最终目的，反应选择性的利用是首选策,略。反应的选择性（selectivity）是指在某一给定条件下同一,底物分子的不同位置或方向上都可以发生反应时生成几种不同,59,产物的倾向性。当某一个反应是优势反应，其产物为主产物时，,这种反应的选择性就较高；如果两种反应趋势相当，这种反应,的选择性就较差。有机合成选择性包括化学、区域和立体 3 种,类型。,1.化学选择性,化学选择性（chemoselectivity）是指不使用保护或活化等,策略，使分子中多个官能团中发生某一个所需要的倾向性；或,一个官能团在同一反应体系中可能生成不同产物的控制情况，,也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官,能团的选择性反应。例如：,这种不同官能团之间的选择性反应较易实现，因为被选择,60,的两种官能团之间有质的不同，所以很容易找到合适的试剂和,条件有选择地使活性较高的官能团发生反应。但如果要使低活,性的官能团发生选择性反应就比较困难，此时需采用保护高活,性官能团的办法，以达到选择性的目的。此外，处于不同的化,学环境的相同官能团也因反应的差异性易于区别。例如：,若在选择性很差的情况下，应尽量避免进行这种选择性反应。,例如：,61,（1）不同官能团的选择性,双键与叁键的选择性加成,当烯炔化合物与卤化氢或卤素进行亲电加成反应时，双键比,叁键活性高，即双键优先反应。例如；,如果发生亲核加成反应，则选择性正好相反；当双键与叁,键处于共轭状态时，也有相同的选择性。例如：,常见官能团的选择性还原,过渡金属催化剂和金属氢化物是还原常见官能团主要的两大,62,类还原剂，对催化氢化反应，官能团的活性受多种因素的影响，,但被还原的活性次序为：,可见，叁键比双键易被氢化还原；对催化氢化而言，双键,比羰基活性高。例如：,63,金属氢化物LiAlH,4,活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸,衍生物还原为醇（或胺）。而NaBH,4,活性差一些，但选择性高，,尤其是对酰氯、醛、酮的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎,不起反应。例如：,要选择区分醛与酮比较困难，但一般情况下醛基的活性比,酮稍高一些，在特定的条件下醛基可优先反应，而在另外一些,情况下还能使酮基优先还原。例如：,64,选择性酰化试剂的活性次序,酰化反应随酰化试剂活性的大小而有难易之分，酰化试剂活,性越大，酰化反应越易进行。常见的酰化剂反应活性大小顺序,如下：,当两种酰基存在同一个分子时，活性较高的酰基优先反应。若,想让活性较低的酰基反应，需先把它转化为活性更高的酰基再进,65,行反应。例如：,在这里先把COOH转变为比酯基更活泼的酰氯或酸酐，再,氨解生成酰胺。,（2）处于不同化学环境的相同官能团的选择性,66,区分两种相同官能团的唯一条件就是它们所处的化学环境,不同，下面以一些典型官能团的选择性反应为例说明。,羟基的氧化一醚化,不同环境下的羟基活性大小不同，氧化优先次序也不同。,例如：,在这里伯羟基表现出比酚羟基高的活性。通常伯羟基也比,仲、叔羟基活性高。例如：,67,但是，利用下列一些特定试剂也可优先选择仲羟基氧化，而,同时存在的伯羟基保持不变。例如：,此外，即使是同一种羟基（如均为仲羟基），也可因其周围,骨架环境的不同而选择性氧化。例如：,68,烯丙基羟基活性较高，在其它羟基存在下可被优先选择性,氧化。例如：,羰基的选择性还原,69,羰基也会因其化学环境不同而发生选择性反应。例如：,这是饱和酮与,-不饱和酮的选择性反应。即使都是饱和酮，,也可因骨架环境不同而发生选择反应，甾族化合物就是典型例,子。,70,（3）两个完全相同的官能团的选择性,即使是两个完全相同的官能团，也有办法使二者之一反应，而,不影响另一个官能团。,选择性试剂的利用,当利用适当试剂使两个完全相同的官能团之一起反应，且生,成的产物活性比起始原料较小时，反应就可停留在这一步，从,而达到区分两个相同官能团的目的。例如：,71,硫氢化钠（铵）、硫化物以及二氯化锡都是还原芳环上硝基,的选择性还原剂，不仅像上例中有数目上的选择性，还有芳环位,置上的选择。例如：,72,利用环酐合成,例 1：,合成化合物,由,73,例 2：由,合成化合物,74,2.区域选择性,区域选择性（regioselectivity）是指试剂对底物分子中两个,不同部位的进攻，从而生成不同产物的选择情况。如羰基的两个,-位，烯丙基的1-、3-位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的,选择反应以及,-不饱和体系的1,2-和 1,4-加成反应等。即使,某官能团化学环境中的某个特定位置起反应而其他位置不受影响,的倾向性。,（1）酮的区域选择性反应,如果酮的-位上引入吸电子基，就会使酮的-位的亚甲基活化,75,并发生反应，从而达到区域选择性反应的目的。,例：试合成,在此合成过程中，中间体,2,与苯乙基溴反应时，由于两个吸,电子基的作用使其中间体的亚甲基比苄基位的亚甲基更活泼，所,以，,2,与卤代烃的亲核取代反应发生在两个吸电子基之间的亚甲,76,基上而不是苄基为的亚甲基上，生成目标分子,3,。,不对称酮的两侧都能形成烯醇化合物，以利于羟醛缩合等,亲核反应，经实验得出，在不同的酸度下可以把一种酮转变为,两种不同的烯醇或烯醇负离子。,但这种方法通常不可靠，要通过试验来断定它是否可行。,（2）DielsAlder反应的区域选择性,不对称双烯烃与不对称亲双烯体的DielsAlder反应是“,邻、对位”定位的。例如：,77,例：合成,分析：,合成：,78,（3）,-不饱和羰基化合物的区域选择性,-不饱和羰基化合物的1,2-和1,4-加成反应在区域上形成两,种选择性产物。,如何确定那种产物为主产物，只有通过实验。但是有一些普,遍性规律可作为判断的参考依据。,两种加成反应的取向决定,-不饱和羰基化合物和亲核剂（Nu,）两方面的因素。通常,-不饱和醛和酰氯倾向于直接加成（1,2,-），而相应的酮和酯多半倾向于Micheal加成（1,4-加成）；强,碱性亲核试剂如RLi、NH,2,-,、RO,-,、H,-,等倾向于直接加成，而弱碱,79,性亲核试剂如 R-MgBr、RS,-,、RNH,2,及稳定碳负离子倾向于,Micheal加成。但这些规律不很可靠。有一可靠的方法能使格,氏试剂或RLi按1,4-加成进行，那就是使用Cu(,I,)作催化剂，它,能催化迈克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。,此外，选择适当的还原剂可使,-不饱和羰基化合物的碳碳,双键和碳氧双键有选择性地还原。例如：,80,3.立体选择性与立体专一性,立体选择性包括的内容有顺反异构、对映异构、非对映异构,选择性。现只讨论立体选择性和立体专一性的顺反异构。,在应用各种反应合成目标分子时，往往产生两种或两种以上的,异构体。如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要问,题。立体专一性（stereospecificity）反应是指那些凡是机理要,求生成一种特定立体化学结构的反应，不管这种生成的产物是否,稳定，立体专一性反应由不同的立体异构体反应物得到立体构型,不同的产物。如果两个异构体都发生顺式加成，它们将得到不同,81,构型的产物。这种由一种异构体得到一种产物、由另一种异构,体得到另一种产物的反应是立体专一性反应。发生专一性反应,有以下几种：,82,例：试合成化合物（1S,2R）-1,4-二苯基-1,2-二溴丁烷。,分析：,目标分子,1,只能回推为反式烯烃,2,，这是由分子1的立体构型,和烯烃反式加溴的立体化学所决定的。反式烯烃最好由炔烃,3,还,83,原制得，该分子的合成路线是；,由此可见，立体选择性反应是指凡是反应机理能提供两条可,供选择的、化学上等同的途径，以便能够选择最有利的途径（,动力学控制）或生成最稳定产物（热力学控制）的方式进行反应,如果所得两种控制产量相差无几，则表明立体选择性很差。,（1）双键顺反选择性控制,84,双键顺反异构的选择性控制主要有两种途径：一种是通过,炔烃的立体控制还原，另一种是通过Wittig反应控制。,醛经Wittig反应生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳,定的叶立德以E型产物为主，不稳定的叶立德主要生成Z形产物。,溶剂也是影响产物顺反异构的重要因素。,（2）DielsAlder反应的立体选择性,DielsAlder反应中，顺式的亲双烯体给出顺式产物，反式的,亲双烯体给出反式产物。,85,双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：,（3）22环加成立体选择性,22光环加成反应与DielsAlder反应一样，两个反应物的,立体化学通常能重现于产物中。,86,二、有机合成中导向基的应用,在有机合成中，为了让某一结构单元引入到原料分子的特定,位置上，除利用原料分子中不同官能团的活性差异进行选择反,应外，对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入,某种控制基团来促进选择性反应的进行，待反应结束后再将它,除去。这种预先引入的控制基团叫导向基，它 的作用是用来引,导反应按需要、有选择地进行，它包括活化基、钝化基、保护,基等。一个良好的导向基应该既容易接上去又容易去掉。这种,控制因素的引入，一旦达到目的后又要除去，即在整个过程中,增加了“引入”和“除去”两个步骤。从这个意义上讲，运用,导向基的效率”交差。因此，这种控制因素是不得已才使用的,一种方法。,1.活化导向基,87,由于引入导向基，分子的某一部位不比其他部位更容易发生反,应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。,例：1,3,5-三溴苯的合成,分析：要想在苯环上直接溴代是不能获得目标分子的，因为一,个溴原子取代后，第二个溴原子不能进入它的间位；而且溴原子,是钝化苯环的取代基，当第一个溴取代后，第二、第三个溴代就,变得较难。此时考虑使用活化高向基。,88,例 2：化合物,的合成,分析：目标分子是一个甲基酮，可以考虑用丙酮原料来合成。,但若选用乙酰乙酸乙酯为原料效果更好，因为相对丙酮而言，,乙酰乙酸乙酯本身就带一个活化导向基酯基，能使反应定,向进行，而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得。,2.钝化导向基,与活化导向基正好相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使,反应停留在某一阶段。,例：对溴苯胺的合成,分析：如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生,89,成。因此，先将强定位基氨基钝化，同时不能改变其定位作用。,此时如果把氨基（NH,2,）转化成乙酰胺基（NHCOCH,3,），,再进行溴代，即可获得目标分子。这是因为NHCOCH,3,是一个,比NH,2,活性较低的；邻、对位定位基，此时溴代主要产物是对,溴乙酰苯胺。最后水解除去乙酰基。,合成路线如下：,3.阻断基（blocking group）,阻断基也是一种导向基，它的引入可以使反应分子中某一可能,90,优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性较低的,部位发生反应并能顺利引入所需要的基团，等目的达到后再除,去阻断基。常用的阻断基有SO,3,H、COOH、C(CH,3,),3,，,它们是通过封闭某些特定位置来起导向作用的。,例1：邻硝基苯胺的合成。,分析：氨基是强活化苯环的邻对位定位基，因此要想获得邻位,取代的硝基苯胺须考虑将对位封闭，当邻位硝化以后再除去对位,的阻断基。通常选用SO,3,H作为阻断基。,合成：,91,例2：试设计2,6-二氯苯酚合成路线,分析：与上例同样原因，本题也须使用阻断基，因芳环上的,F.C.反应是可逆的，在此选用叔丁基作为阻断基。,合成：,92,4.保护基,例1：由,合成,分析：显然目标分子与原料只差一个碳原子，最简单的方法是,将原料分子制成格氏试剂，与CO,2,反应就可以合成目标分子。,但在制备格氏试剂之前必须把CHO保护起来，否则格氏试剂,不可能得，因为格氏试剂与醛不能共存。,合成：,93,例2：设计,的合成路线,分析：,94,合成：,95,三、潜在官能团及应用,在有机合成方法学研究过程中，当选择性反应不能满足合成,工作的需要时，开辟了导向和保护的方法，而导向和保护不可避,免地带来的“低效率”弊端使人们去寻找新的方法和策略，潜在,官能团的应用就是一种完全不同的新策略。这种方法中，目标官,能团的生成是由底物分子本身所包含一种低活性基团转变而来的，,这种底物分子本身包含的反应活性较低的基团就称为潜在官能团,（latentfunctional group），或前体官能团（pre-function）。,由潜在官能团转变而来的官能团称为目标官能团(goal-function,），转化反应称为展示（exposition）。,潜在官能团的使用是先使前体分子的其他官能团发生所需要,的反应后，再将潜在官能团转变成目标官能团的一种方法。即潜,在官能团法由两步反应组成，第一步是在分子的其他部位反应，,96,第二步是将目标官能团从潜在官能团展示出来。利用潜在官能,团策略可以使分子进一步在目标官能团存在时通常无法进行反,应，这一策略的使用可避免保护基的使用。潜在官能团应具备,下列条件：,原料易得；,反应活性低，对尽可能多的试剂保持稳定；,能经选择性或专一性反应展示出来且条件要温和；,可作为一个以上目标官能团的潜在者（即多重潜在官能团）。,1.烯烃作为潜在官能团,由于烯烃双键对多种试剂不敏感，底物分子可以带着双键发生,多步合成反应而双键本身不受影响，同时双键又存在许多展示反,应，可将其转化为多种目标官能团，因此双键是一个十分有用的,潜在官能团。,97,开链烯烃转化为羰基的方法有臭氧氧化还原法、OsO,4,氧化,法和过氧化物环氧化等，用下式表示：,如果两个羰基化合物,1,和,2,都是所需的目标分子，则必须分离。,因此，开链烯烃作为羰基的潜在官能团应用最多的是末端烯烃。,例：试设计,的合成路线。,98,分析：该目标分子的合成方法很多，下面利用潜在官能团做,反合成分析。,合成：,在这里烯烃展示出来的是羧酸。,与直链烯烃相比，环烯烃是更有合成价值的潜在官能团。双,99,键被氧化后生成的两个羰基都被保留在同一个分子中，并能进,一步参与各种反应。合成上利用的最多的是环己烯及其衍生物，,因为环己烯及其衍生物可由Diels-Alder反应立体专一性地制得，,而且它被氧化后得到1,6-二羰基化合物，进一步发生分子内缩合,得到环戊烯衍生物。这一反应把六元环转化为五元环，因此在合,成上应用非常广泛，尤其是天然化合物的合成，例如：,另外，在稠环体系中，环烯烃往往被作为中环和大环的潜在,官能团，例如：,100,2.羰基作为潜在官能团,羰基能发生Wittig反应生成烯烃，故羰基可作为烯烃的潜在,官能团。例如下面这个化合物的合成。,101,3.杂环化合物作为潜在官能团,杂环化合物在现代有机合成中有着重要的地位，作为潜在官能,团。呋喃、噻吩、吡咯都有应用，下面举例说明杂环作为潜在官,能团在有机合成中的应用。,呋喃常被作为1,4-二酮的潜在官能团。呋喃分子在酸催化下,直接开环形成1,4-二酮。,例 1：试设计,的合成路线,分析：,102,合成：,吡咯环可以作为共轭二烯及其衍生物的潜在结构，因为吡咯,经下列反应可展示出共轭二烯：,103,例2：试设计,的合成路线。,分析：,合成：,此外，噻吩等其他杂环化合物也可用做有机合成的潜在官能团。,四、合成路线的优化,前面讨论的有机合成设计主要是从讨论如何设计目标分子的,104,合成路线以及策略技巧，然而任何一条看似合理的合成路线必,须经得起实践的检验，因为每一个目标分子的理论设计最终都,要付诸生产实践，满足人类科研、生产及生活的要求，下面就,从生产实践的角度来讨论合成设计路线的优化问题，,从总体上看，一条理想的合成路线应包括以下几个方面：,要有合理的反应机理；,合成路线简洁；,优异的化学、区域和立体化学选择性；,合成效率高；,温和的反应条件或操作简便安全；,原料易得；,尽可能的符合绿色合成原则。,1.合成效率,105,为了达到较高的合成效率，首先要保证高收率。为此，不仅,须保证较高的分步收率和尽可能短的合成路线，而且合成方式也,是必须考虑的重要方面。目标分子的合成方式有直线式和汇总式,两种类型。,（1）直线式与汇总式,有机合成的直线式（linear synthesis）可用图表示。即由,原料A与B经第一步反应生成中间体AB，AB又与难料C经第二步,反应生成ABC，依次直线顺序，共经过5步生成目标分子（TM）,ABCDEF。如果每一步反应的收率均为 90，则总收率只有(,0.90),5,x10059.也就是说，直线式合成路线的总的收率会,随合成路线的增长而急剧下降（准确地说是呈指数下降）。此外，,活泼官能团在多步反应中的保留也是一个问题。,106,而汇聚式（convergent synthesis）是先以直线式合成中,间体，然后再汇聚成最终的目标分子的一种合成方式，用下图,表示。假设每一步的收率也是90，仍然是5步反应，但只有3,步是连续的，此时收率为(0.90),3,x100%=73%.,由此可见，一旦可能，应优先汇聚式合成。总之，合成路线,较短时可以采取直线式，较长路线应采用汇聚式合成。,（2）反应次序的合理安排,在多步反应合成中，反应次序应遵循下列几条原则。,产率低的反应尽可能安排在前面。从数学角度看，例如产,率分别是50%、80、90的3步反应的总收率是相同的，即,107,50 x 80 x 9090 x 80 x 50,但是从生产成本核,算来看。左边合成路线的成本比右边合成路线成本低，如果将,产率低的反应放在合成路线的