流行病学——临床疗效和预后研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,概,述,一 基本概念,二 基本特征,三 应用范围,四 设计类型,1,临床疗效研究又称治疗试验（therapeutic trial）是以病人为研究对象，对某种药物或治疗方法是否安全和有效进行检验和评价的一种前瞻性研究。,一、基本概念,2,对照组,（干预措施）,试验组,（干预措施）,有效,无效,有效,无效,病例,总体,选取,样本,随访,随访,（盲法）,随机分组,研究方向,临床试验研究的结构示意图,3,四、设计类型,随机对照试验,（randomized controlled trial，RCT）,1.平行设计,（parallel design）,2.交叉设计,（cross-over design）,3.析因设计,（factorial design）,4.序贯设计,（sequential design）,非随机对照试验,（nonrandomized controlled trial）,1.非随机同期对照试验,（norandomized concurrent controlled trial，NRCT）,2.历史性对照试验,（historical controlled trial）,6,设,计,基,本,内,容,一 设计的基本要素,二 设计的基本原则,7,一、设计的基本要素,研究因素,受试对象,实验效应,8,（一）研究因素,研究因素叫实验因素，是根据研究目的施加给研究对象的各种干预措施，包括物理因素、化学因素和生物因素。如某种药物、某种手术方法等。,治疗性试验所应用的药物或措施，首先要有科学的证据，要有临床前期的观察，证明其有效性和安全性，同时具有一定的创新性。如果没有这些最基本的科学依据，任何药物或措施是不容许用作临床治疗性试验的，因为临床治疗性试验的对象是病人，务必遵循赫尔辛基宣言的规范原则。,9,确定研究因素时应注意的问题,明确处理因素，控制非处理因素,确定处理因素的数量与水平,处理因素必须标准化、具体化,10,（二）确定研究对象,选择研究对象的原则,根据研究目的，制订明确的诊断标准,规定入选标准和排除标准。,(,代表性,),被选择的对象应能从研究中受益,尽可能获得最大疗效,已知试验对其有害的人群，不应作为研究对象,依从性好的研究对象,11,1.影响样本大小的主要因素,：,（1）研究人群中研究事件的发生率或均数；,（2）水平；,（3）把握度（）；,（4）单侧或双侧检验。,（四）样本含量的估计,12,2.,样本大小的计算：,分类变量样本量,（研究事件发生率）,例,：,用甲，乙两种药物对糖尿病患者进行疗效研究，已知甲药的有效率为70%，如果乙药的有效率达到90%才有推广价值，设=0.05，=0.10，问每组至少需要多少病例？,13,连续变量样本量（均数）,:标准差,d:两组连续变量均值之差,例：试验孕妇服用维生素D是否可提高新生儿血钙浓度。已知对照组新生儿的平均血钙浓度为9.0mg/dl,标准差1.8mg/dl,如果孕妇服用维生素D后新生儿的平均血钙浓度增至9.5mg/dl即为有效，设=0.05，=0.10，问每组至少需要多少孕妇？,14,（三）试验效应,干预措施作用于受试对象后产生的各种反应。效应的大小是通过具体指标反映出来的，通过指标分析便可对干预措施所产生的效果做出客观的评价，所以在设计时应重视选择指标的问题。,15,观察指标的选择,客观性,试验指标可分为客观指标和主观指标两种。客观指标是测量和化验的结果，一般借助仪器来获得数据，不受研究对象和研究人员主观因素的影响，比主观指标更为可靠。,16,灵敏度,如果受试对象体内出现微小的变化，试验指标就能敏锐地反映出来，即灵敏度高，这样就能更好地显示干预措施的效应。,如评价结核菌素免疫疗法治疗乙型病毒性肝炎的效果时，若用琼脂扩散法测试乙肝病毒标志，其敏感性比放射免疫法要差得多，如用该法作为测量治疗反应的方法和指标，必然大大地增加假阴性率。所以测试方法的敏感度要高,。,17,特异性,特异性是指选定的指标对某一实验效应惟一有效。特异性高的指标，易于揭示事物的本质特点而不易受其他因素的干扰。,例如，冠心病急性心肌梗死应用溶栓疗法，在治疗的前后，采用冠脉造影，比较分析冠脉狭窄和闭塞改善的程度，以作为疗效的测量指标。这种指标的特异度强，有助于结论的可靠性。,18,经济可行,在考虑敏感度和特异度的基础上，应从多种方法中，选择经济及可行性良好的测试方法和指标。,如在评价输卵管堵塞病人复通术的效果时，为了解术后输卵管的通畅情况，可选用输卵管子宫碘油造影或腹腔镜下通美蓝。这两种方法的敏感度和特异度均较高，但前者较为经济，操作相对简便，对病人的创伤小，故应优先考虑。,19,注意远期效应的测定,对于某些慢性病治疗措施的效果，除测试和评价近期效应外，更要追踪观察远期效果，这样有助于获得更为可靠的结论。例如，高血压患者的治疗不仅要观察用药后血压的控制水平，而且更要观察高血压所致的心、脑、肾不良事件的发生情况。这表明建立临床远期治疗效果的测试方法与指标是很重要的。,20,二、设计的基本原则,设立,对照,随机分组,盲法试验,21,（一）设立对照,1.设立对照的意义：,（1）取得研究指标的数据差异；,（2）排除非干预因素对研究结果真实性的影响。,2.影响疗效的因素：,（1）,不能预知的结局,（个体生物学差异）,（2）,向均数回归,（疗效与自然病程相偶合）,（4）,安慰剂效应,（,placebo effect,）,（5）,潜在的未知因素的影响,22,（1）标准疗法对照（阳性对照、有效对照）：,适用于已有肯定疗效治疗方法的疾病。,（2）安慰剂对照（阴性对照）：,安慰剂：,不含有效成分，但外形、颜色、大小和味道与实验药物或制剂极为相近。通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成。,所研究的疾病尚无有效的防治药物时才使用。,（3）交叉对照：,每个研究对象兼作实验组和对照组成员,（4）互相对照：,同时评价几种药物的疗效,（5）自身对照,3.对照方式,23,原则：,所有的研究对象都有同等的,机会,被分配到实验组或对照组。,目的：,消除,选择偏倚,（研究对象和研究者）,。,平衡,实验组和对照组各种已知和未知的,混杂因素,，使两组具有可比性。尤其是控制未知混杂因素的唯一手段。,方法：,简单随机化、区组随机化、分层随机化。,（二）随机分组,24,简单随机分组,优点,：,简单易行，随时可用，不需要专门工具。,缺点,：,要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。,-很难将小数量的对象均等地分成两组。应用区组随机分配的方法，就可以避免上述缺点。,25,区组随机分组,按研究对象参加研究工作的时间顺序，将全部对象分成例数相等的若干区组，再将每个区组内的研究对象进行单纯随机分组，称为区组随机分组。,例如：,将24名研究对象分为A、B两组，可先按时间先后的顺序将24名对象分为6个组每组4名，可有以下6种排列方案,26,区组号 1 2 3 4 5 6,A B A B A B,排列方案 B A B A A B,A B B A B A,B A A B B A,随机抽取6个区组号，得,3、1、6、5、2、4,分配序号，,再按下法将对象分组。,对象号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,分配序号 3 1 6,对象分组 A B B A A B A B B B A A,对象号 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24,分配序号 5 2 4,对象分组 A A B B B A B A B A A B,27,优点,除了能保证两组人数均等外，当试验对象有多种来源的时候，也能保证分组的均衡。,缺点,用本法分配后研究所获的数据，其分析所用的方法不应和单纯随机分配的一样，但目前尚没有成熟的专用方法，因而只能用通常运用于单纯随机的方法来分析，这多少会影响检验的效力和显著性水平。,28,分层随机分组,在较为复杂的RCT治疗试验中，以分层随机对照试验最为常用。首先选出对研究对象治疗结果有较大影响的重要特征（如年龄、性别、病情、临床分型等），然后按此将研究对象分为不同的层，再在每一层内分别进行单纯随机，将研究对象随机分配到试验组或对照组，分别接受相应试验处理，这样可基本维持某些重要临床特征在组间的均衡可比。,29,符合研究,标准的人,3,2,1,C,C,C,T,T,T,T,C,R,R,R,层次,30,优点,:,增加组间均衡性，提高实验效率,缺点,:,分组前需要有一个完整的研究对象名单。,这一点上具有简单随机分组同样的缺点。,31,（三）盲法试验,盲法（,blinding,或,masking,）,：,是指使研究对象或研究者（观察者）不知道研究的分组情况，即不知道某研究对象到底接受什么样的干预。,目的：,减少或消除由于主观因素所产生的偏倚,1.单盲法（,single blind,trial,）:,（研究对象盲）,用于,主要根据病人主述决定药效的实验。,2.双盲法（,double blind,trial,）：,（研究对象、研究者均盲）,主要由医生主观判断来决定药效的实验需用双盲法。,3.三盲法：（,triple blind,trial,）:,（研究对象、研究者和资料分析者均盲）,开放试验,（,open trial,）,：,多用于有客观指标的试验。,32,资,料,的,收,集,和,分,一 核实整理资料,二 主要分析方法,三 评价疗效的指标,33,一、核实整理资料,资料收集后，应该首先将研究资料进行核对、整理，目的保证资料完整性、规范性和真实性，然后对资料的基本情况进行描述和分析。为了保证达到研究的预期目的，在资料的收集和分析过程中除要防止来自研究者和研究对象的偏倚外，还要注意防止由于,排除,和,退出,引起的偏倚。,34,（一）排除,在随机分配前凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者，以及不符合标准的研究对象必须被排除。经过排除后，其结果可减少偏倚，虽然排除不至于影响随机分配和样本数量，但可能影响研究结果的外推，被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。,35,（二）退出,指研究对象在随机分配后从,试,验组或对照组退出。这不仅会造成原定的样本量不足，使研究工作效率降低，且易产生偏倚。退出的原因可能有以下几种。,不合格,（,ineligibility,）,不依从（,noncompliance,）,失 访（,loss to follow-up,）,不合格、不依从、失访可引起原定的样本量不足、破坏原来的随机化分组，使研究工作效力降低。如不合格、不依从、失访在试验组和对照组分配不均衡，更会对研究结果的真实性产生影响。,36,二、主要分析方法,计量资料：,均数、标准差；,t,检验、方差分析等。,计数资料：,率、构成比；卡方检验、非参数检验,37,三、评价疗效的主要指标：,（1）有效率：,有效率=（治疗有效例数/治疗总例数)100%,（2）治愈率,：,治愈率=（治愈人数/治疗人数）100%,（3）生存率,：,n年生存率=（n年存活病例数/随访满n年的病例数）100%,（4）其它指标：,复发率、病死率、病程长短、病情轻重等。,38,绝对危险降低率,（absolute risk reduction，,ARR）,是试验组事件发生率与对照组发生率之间的绝对差值。该值越大，说明治疗产生的临床效果越大。,ARR=CER-EER,相对危险降低率,（relative risk reduction，,RRR）,是绝对危险降低率占对照组事件发生率的比例。此值的大小表示试验组比对照组治疗后有关临床事件发生的 相对危险度下降的水平，通常RRR在2550或以上才有临床意义。,（RRR）=CER-EERCER=ARRCER,需治疗人数,（number needed to treat，NNT）,即避免发生 1例临床事件所需治疗的病人例数。NNT是治疗性试验效果的良好量化指标，有重要的临床价值及经济价值。,NNT=1/ARR,39,为观察干扰素治疗慢性乙肝的效果，进行了一项随机对照试验。结果发现，在干扰素治疗的300例研究对象中，有105例HBeAg转阴，而常规治疗的300例中，仅有60例转阴。,1试验组事件的发生率（EER）,EER=（事件发生例数试验组研究对象例数）100,=105300100=35,2对照组事件的发生率（CER）,CER=（事件发生例数对照组研究对象例数）100,=60300100=20,40,3绝对危险降低率（ARR）,ARR=CER-EER=20-35=15,4相对危险降低率（RRR）,RRR=CER-EER,CER=ARR,CER,=20,-35,20,=15,20,=,75,5避免一例临床事件发生需要治疗的病例数（NNT）,NNT=1ARR=115=7,该结果说明若应用干扰素治疗7此类例患者，能使1例患者HBeAg转阴。,41,一 选择偏倚,二 测量偏倚,三 特殊类型,偏,倚,及,其,控,42,一、,选择偏倚,选择研究对象和分组时由于人为因素导致的偏倚。,（严格入选标准，严格随机化原则,）,二、,测量偏倚,资料收集过程中仪器或试剂问题，观察者操作的误差和被观察者主观的误差。,（标准化，规范化）,43,三、特殊类型,1.干扰,（co-intervention）,是指实验组额外地接受了同实验措施类似的其它药物或治疗措施，夸大了两组的疗效差异（假阳性)。,2.沾染,（contamination）,对照组的患者额外地接受了实验组的药物或措施，缩小了两组的疗效差异（假阴性）。,3.,霍桑效应,（Howthorne effect）,指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标标而改变了其行为的一种倾向，是患者的一种心理、生理效应对疗效产生正、负效应的影响。,控制方法：,盲法；提高患者的,依从性,。,44,一、伦理道德问题,实验对象,:病人,要先进行,动物实验,（致畸、致癌、致突变试验），,初步验证,效果良好,、,无毒无害,后方可被人群采用和推广。,采取“,知情同意,”的方法,原则,：,不使用增加病人痛苦或对健康有损害的药物。,二、预实验,（pilot study）,应,注,意,的,问,题,45,将发生什么结局？,(,定性,),发生此结局的可能性有多大？,(,概率,),这样的结局什么时候会发生？,(,定时,),影响结局发生的因素有那些？,(,预后因素,),疾 病 预 后 研 究,46,预 后（prognosis）：,指对疾病未来的进展和结局的预测或事先的估计。,疾病预后研究：,是关于对疾病各种结局发生的概率及其影响因素进行的研究。,主要指病人群体而不是个人,。,1.疾病发生后未采取任何干预措施的结局,2.疾病发生后采取干预措施后的结局,前者为疾病自然史的研究；后者为疾病近期或远期,疗效的研究和评价,47,预后研究的目的：,1.克服凭临床经验判断预后的局限性；,2.了解疾病自然史、病程和危害程度，帮助临床医师回答患者及其家属提出的各种问题并做出合理的治疗决策；,3.研究预后影响因素，有助于改善疾病的结局；,4.评价某项治疗措施的效果，促进临床治疗水平的提高。,48,一、疾病的自然史,疾病自然史,(natural history of disease),指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程，分为四期：,生物学发病期（biologic onset）,指病原体或致病因素作用于人体引起有关脏器的生物学反应，造成复杂的病理生理学改变，即最初的病理改变，有遗传基因的病因基础，不易诊断。,亚临床期（subclinical stage）,是指病变的脏器损害加重，出现了临床前期的改变，患者尚无症状，但如采用特异性高及灵敏度高的诊断手段进行疾病筛检试验可早期发现疾病，可获得被早期诊断和早期治疗。,临床期（clinical stage）,指患者病变脏器更加严重而出现临床症状并要求医治，被临床医师通过症状、体征和实验室检查做出诊断，并进行及时的治疗。,结局（outcome）,指疾病自然进程中的最终结果和干预措施逆转、终止或病情缓解的结果。它包括恢复、残废、死亡等。,49,研究疾病的自然史对于预后研究的意义,早期诊断、早期治疗疾病，改善疾病的预后；,判断治疗效果，即预后的好坏；,对于一些尚无有效治疗措施的疾病，如AIDS、,病毒性肝炎、SARS等，它们的预后研究主要是,研究其自然史。,50,二、影响疾病的预后因素,（一）预后因素,凡影响疾病结局的因素都可称为预后因素，若患者具有这些影响因素，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。,预后研究就是研究这些因素对于疾病,结局的影响。,预后因素与危险因素的区别,预后因素是指在已患病的情况下与疾病结局有关的因素。,危险因素是指在健康人群中，由于暴露于某种（些）因素能增加疾病发生概率的任何因素。,51,危险因素和预后因素之间的关系有以下三种情况,某因素只是某疾病的危险因素，而与该疾病的预后关系不大。,某种因素只是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该疾病的危险因素。,有些因素既可以是某种疾病的危险因素，又是该疾病的预后因素。,52,健康,急性心肌梗死,结局：死亡，恢复，再梗死,危险性,预后,危险因素,预后因素,年龄 年龄,男性 女性,吸烟 吸烟,高血压 低血压,高血脂 梗死部位,糖尿病 充血性心力衰竭,急性心肌梗死的危险因素和预后因素之间的差别,53,（二）影响疾病预后常见的因素,1.早期诊断、及时治疗：,能否得到早期诊断、即是合理治疗，是影响疾病预后的重要因素,2.患者的机体状况：,年龄、性别、营养、体质、免疫功能、心理状态等,3.疾病本身的特点：,疾病的性质、病程、临床类型与病变程度、合并症等。,自限性、有无有效治疗措施等,4.患者病情：,种类、轻重、部位、范围、病原体等,5.医疗干预效果：,治疗方法、医疗条件、服务质量等,6.社会、家庭因素：,医疗制度、家庭关系及患者的文化教养、心理因素等,54,预后因素的研究方法和疾病危险因素的研究方法相似。一般可以先从回顾性的临床资料中进行筛检,然后通过病例对照研究,及进一步进行前瞻性队列研究加以论证,从而确定是否为预后因素。分析方法可先从单因素分析开始,然后进行多因素分析。,（三）研究预后因素的方法,55,三、预后研究设计方案,疾病预后研究包括预后的评价及预后因素的研究。,根据研究的目的，及可行性的原则，可选择有关研究设计方案，包括描述性研究、病例对照研究、回顾性队列研究、前瞻性队列研究等，但预后研究的最佳研究方案是队列研究，包括回顾性队列研究和前瞻性队列研究。,预后试验研究,将已确诊的的患者随机分配为两组，然后接受不同的干预措施，比较干预措施的优劣。,预后队列研究,将已患某病的群体施加干预措施后，观察该病在发展过程中不同预后因素的影响和出现的各种结局。,56,队列研究设计用于预后研究的优缺点,优点：可以追踪一个或多个队列；在随访过程可观察多种类型疾病转归；可同时论证多因多果的联系；记录客观，论证力强。,缺点：研究的随访时间要足够长，很难作到对每一个研究对象都能全程随访，若队列中失访人数增多就会影响研究结果的真实性。,57,疾病预后研究设计注意事项,“,零时,”,规定,（必需要明确规定起始点）,研究对象的来源和分组,（代表性好、分组要随机化）,随访和失访,（随访期限、随访间隔时间、失访的原因）,率的比较,(,率的性质不同不能比较）,58,疾病预后研究常用的评价指标,病死率（fatality rate）,适用于短期的急性疾病,生存率（survival rate）,用于某些病程长、病情重、致死性强的疾病的远期疗效,缓解率（remission rate）,复发率（recurrence rate）,治愈率（cure rate）,常,用于病程短不易引起死亡的疾病,用于长病程、地死亡的疾病,59,用率为指标表示预后的优缺点,用率表示预后简明，易于理解，也易于进行资料交流及比较。但也有传递信息较少的缺陷，它仅能提供疾病某个时点的预后信息，而不能反应某疾病的整个预后过程。所以在同样的一个率的背后，可能隐藏着巨大的预后差异。,60,61,从上图可以看出，生存曲线不仅可以获得一种疾病预后过程任何时刻的生存率，同时可了解某病预后过程的全貌。这样的结果所提供的信息远远超过点值估计。因此，对于急性病疗效的考核，一般可用治愈率、病死率等为指标，但对于某些慢性病如肿瘤、糖尿病、结核等，其预后不是短期内能决定的，可以用生存分析以判断预后。,62,四、生存分析,一个人从出生到死亡的时间叫作生存时间,即寿命。生存时间的长短,与许多因素相联系,研究诸多因素与生存时间的联系及联系的强度,就是生存分析。,采用生存分析方法研究不同时间的效应,并可同时分析致病因素的影响强度。,63,生存分析适用范围,（1）,临床远期疗效的评价,（2）,人群卫生保健措施的效果评价,生存分析的步骤,（1）规定随访时间,（3、5、10年）,（2）规定随访的方式：（面访、信访、电话）和减少失访的措施,（3）收集资料：（调查表）,（4）资料分析：直接或寿命表法计算不同时期,生存率,64,直接法,在病程的某一点（如症状出现时、确诊或治疗开始时）收集某病病例的队列，然后对他们进行随访直至患者出现所研究的结局。一般可按年龄、性别分组。计算公式：,P代表生存率，P的后下标0表示观察开始，N为进入研究总人数，di为各年死于本病的人数，Li为各年失访人数，n为观察年限。,65,直接法计算生存率简便，但有许多缺点，目前已很少使用。,（1）对失访病例未做适当处理，作为生存则使生存率增高，作为死亡则使生存率降低，都不合理。,（2）分母是观察n年以上的患者数，所以不满n年的病例都未利用，n越大例数越少，误差越大，生存率不准确，会出现后一年的生存率大于前一年的不合理现象。,（3）由于只考虑观察n年以上的患者，所以对这批人处理的手段也仅仅是n年以前的水平，不能反映当前的医疗水平。,66,寿命表法,基本原理是先计算出患者观察日开始后（确诊、手术治疗的开始日）各年的生存概率，,n,P,x,，,n,P,x,表示活过X年再活n年的概率，X可以是0、1、2，,1,P,0,为第一年生存概率，,1,P,1,为第二年生存概率，表示活过一年再活一年的概率。然后根据概率论的乘法定律将逐年生存概率相乘即得出生存概率,n,P,x,。,67,t,i,n,i,L,i,d,i,n,i,q,i,p,i,n,P,0,S,n,P,0,(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9),0 817 0 95 817.0 0.1163 0.8837 0.8837 0.0112,1 722 1 92 721.5 0.1275 0.8725 0.7710 0.0147,2 629 11 54 623.5 0.0866 0.9134 0.7043 0.0160,3 564 138 34 495.0 0.0687 0.9313 0.6559 0.0169,4 392 132 22 326.0 0.0675 0.9325 0.6116 0.0182,817例女性乳腺癌患者术后生存率寿命表（年）,n年的生存率,n,P,0,=P,0,P,1,P,2,P,n-1,68,69,五、预后研究中常见的偏倚及其控制,（一）常见的偏倚,零点偏倚,（,zero bias),指疾病随访的起点不同。,失访偏倚,(withdraw bias),迁移性偏倚,(migration bias),观察组成员互换引起。,集合偏倚,（,assembly bias),是一种选择性偏倚，指收集的研究对象存在一些除研究因素以外，的其他因素的不一致，而这些因素本身特点对结局发生影响。,70,（二）偏倚的控制,随机化（randomization）,限制（restriction）,配比（matching）,分层分析（stratification）,多因素分析（multivariate analysis）,71,