环境毒理学6.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,超量蓄积现象(,hyperaccumulation)：,生物体能够蓄积异常高含量外源化学物的现象，并不产生严重的毒作用。,具有这种能力的生物称为超量蓄积者(,hyperaccumulator)。,蜈蚣草超量蓄积土壤中的砷,2.5 外源化学物代谢动力学,外源化学物与机体接触后，经吸收、分布、生物转化和排泄等一系列过程，在性质和数量方面都发生了较大的变化。,性质的变化主要体现在生物转化的这一过程中发生的各种酶促反应（氧化、还原、水解、结合），而数量的变化主要体现在外源化学物在体内的吸收、分布和排泄等过程中。,外源化学物的代谢动力学,就是用数学方法研究外来物质与机体接触后，随时间所发生的定量变化规律，即以定量的概念研究外源化学物在机体内发生的动态变化。,2)表观分布容积（,apparent volume of distribution，Vd）：,即体内毒物量,D,与初始血浆浓度,C,之比。,以单位重量表示的表观分布容积：,Vd,单位：,L/,kg,体重,，,mL/kg,体重,。,如果血浆与各组织、器官对毒物的亲和力一致，则毒物在体内各处的分布浓度是相同的，,Vd,就是生物本身身体的容积。,如果血浆与各组织、器官对毒物的亲和力不同，则毒物进入组织的量就增多，就会使,Vd,提高。,3)清除半衰期/生物半衰期（,elimination half-life，biological half life，T,1/2）,：,表示外源化学物从体内/血浆/某一脏器中消除一半所需的时间。,多数毒物按一级动力学规律消除：,T,1/2,=0.693/ke(ke:,清除速率常数),高亲水性外源化学物：,T,1/2,较短。,亲脂性外源化学物：,T,1/2,较长。,4)清除速率常数（,elimination rate constant，ke）：,表示单位时间内毒物从体内消除的数量与体内数量的比例常数，,单位：,h,-1,。,5）清除率（,clearance rate，Cl）：,表示单位时间内毒物消除量与血浆中毒物浓度之比，单位：,L/h，L/min、mL/h、mL/min。,2.5.2,外源化学物的代谢动力学模型,一室模型把机体看作由一个室组成，外源化学物或毒物进入机体后立即均匀地分布到所有的组织器官，并达到分布平衡。,在一室模型中，外源化学物在机体（室）内随时间发生的量的变化与进入机体的外源化学物的量成正比，即按一级反应过程排泄。,2.5.2.1,一室模型,（,one-compartment model）：,室内外源化学物浓度随时间变化的速,率（,或称为清除速率,）,可用公式表示为,：,dC/dt=keC,式中：,t,时间；,ke 清除速率常数,（排泄速率常数）,；,C外源化学物的室浓度；,负号,血浆浓度随时间降低。,对上式进行积分：,这就是一室模型中外源化学物的室浓度随时间递减的负指数方程。,C,0,代表,t=0,时的外源化学物浓度。,对上式两边取对数得下式：,可见，在一室模型中，室内外源化学物浓度,C的对数值与时间的关系为一直线关系，运用直线回归即可确立一条直线，其斜率为-0.4343 ke，截距为C,0,，据此可以分别求出ke和C,0,。根据所得 C,0,，可以求得表观分布容积Vd：,也可进一步求得清除率,Cl：,Cl=KeV,d,令,C=1/2C,0,，,也可求得清除半减期,T,1/2,：,T,1/2,=0.693/Ke,根据实测的时间-浓度对数数据是否呈直线分布趋势，可以判断其动力学过程是否符合一室模型。,甲基汞、氯乙烯、三氯苯氧基乙酸（2,4,5-T）、五氯苯酚、6-氯吡啶酸,等,，在体内的动力学过程符合一室模型。,例题：,将某一外源化学物10,mg,由一体重为300,g,的大鼠尾静脉注入，对血浆浓度随时间变化的测定结果如表2-3所示。试采用适当的室模型配合之，并求出描述血液中外源化学物浓度的经验方程及相关参数：,ke、T1/2、Vd,和,Cl。,t/h,0.03,1,2,4,8,16,32,C(mg/L),3.04,2.88,2.69,2.39,1.84,1.17,0.42,lgC,0.48,0.46,0.43,0.38,0.26,0.07,-0.38,表2-3 不同时间大鼠血液中外源化学物浓度的变化,解,：首先以lgC对t作散点图（图2-3），,经目测可知各点呈直线分布趋势，,故可作一室模型与之配合。,增加趋势线后得回归方程：,lgC=0.4851-0.0268t,与,一级反应动力学方程对照可求得：,C,0,3.06 mg/L，ke=0.06171 h,-1,求得半减期：,T1/211.23 h,可得描述血液中外源化学物浓度的经验方程为：,以单位体重表示的表观分布容积为：,求得清除率为：,L/(hkg,体重),Vd=3.27/0.30=10.90（L/kg,体重）,表观分布容积为：,（,L）,思考题：,给一体重300,g,的大鼠静脉注射甲基汞10,mg，,已知,C,0,=1.53mg/L，ke=0.06171h,-1,，,请写出甲基汞代谢的动力学方程，并计算：,T,1/2,，V,d,和,C,l,。,将机体分为两个室，即中央室和周边室。外源化学物进入机体后，迅速在中央室分布，然后经较长时间才在周边室达到平衡。,中央室和周边室之间的可逆转运速率，与血液流量、膜的通透性、外源化学物与组织的亲和力及血浆/组织分配系数等有关。其时-量关系呈二项指数衰减曲线，初期下降速率较快，反映外源化学物从中央室向周边室分布，称为,分布相,；之后，血浆浓度缓慢下降，反映外源化学物从体内的清除排泄过程，称为,清除相,。,2.5.2.2,二,室模型,：,D为机体接触的外源化学物的量,ka为吸收速率常数,k,12,为中央室向周边室分布的速率常数,k,21,为周边室向中央室分布的速率常数,k,10,为外源化学物从中央室清除的速率常数,V,d1,和V,d2,分别是中央室和周边室的表观分布容积,X,1,和X,2,分别表示中央室和周边室中外源化学物的量,根据二室模型的涵义，中央室和周边室在t时刻的转运过程可以用以下方程组描述：,求解此方程，最后得出与二室模型配合的外源化学物在中央室的浓度随时间变化的估计方程：,体内代谢过程符合二室模型的外源化学,物,较,多，,如苯、对溴磷、2,3,7,8-四氯氧芴等。,2.5.2.3 重复或持续接触外源化学物的动力学,重复接触或持续接触时，血浆及组织中的毒物浓度或量可能会累积到一个稳态坪水平。,只要染毒间隔期在该化学物的T1/2左右，就会出现每次染毒后血浆中化学物有一个峰浓度，之后浓度下降至一个谷浓度。每次染毒的峰、谷交替，但是峰与谷的基线却渐次上升，一般连续染毒45个T1/2，血浆中化学物就呈现近似稳态状态，此时吸收速率等于清除速率。,在一室模型中，如果染毒间隔时间为t，静脉注射,化学物剂量为D，则体内毒物达到坪水平时的平均浓,度,和体内化学物总量,分别为：,对于同一种外源化学物，在不同种属动物体内，其动力学过程明显不同。,例如，2,4-二硝基苯在兔子体内的清除过程符合一室模型，而在雏鸭体内的清除则符合二室模型。,同一种外源化学物在不同种类动物体内的清除速率同样存在很大差别。,例如，联苯在兔子体内的清除速率常数为0.035h,-1,，,在狗体内为0.12,h,-1,，,在人体内为0.13,h,-1,。,2.5.2.4 非线性动力学模型,线性动力学,：外源化学物在机体内呈一级速率变化的过程。,非线性动力学/,饱和动力学：当外源化学物在机体内的转运,需要载体,时，当化学物,与受体结合,时，当化学物,与酶作用或被酶所代谢,时，这些载体、受体与酶同化学物结合都可以达到饱和。,所以，在一定的化学物浓度（或剂量）范围内可成线性过程，出现饱和瞬间达到最大反应速度，超过这一浓度（或剂量）范围时，反应速度就不再增加，故其动力学全过程并不呈直线，而呈现非线性动力学过程。,非线性动力学模型,举例：,生物化学中的酶促反应过程,，如有机磷化合物抑制,乙酰胆碱酯酶过程。这个过程可以用Michaelis-Menten,方程来描述，其动力学过程特点是在化学物浓度（或底,物浓度）低时为一级速率过程，而当化学物浓度高时则,为零级速率过程。,米氏常数（单位为,molL）,是反应速率为最大值的一半时的底物浓度,