溶出度上岗证培训-孙悦.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,单击此处编辑母版标题样式,*,一、溶出和溶出度研究的概况,1,定义,溶出度,也称溶出速率,系指药物成分从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂在规定溶剂中与一定条件下溶出的速度和程度。,释放度,系指缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中的药物在规定溶剂中与一定条件下的释放速度和程度。,测定固体制剂溶出度或释放度的过程称为,溶出度实验,（,Dissolution test,），是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的,体外试验法。,大多口服固体制剂在给药后,必须经过胃肠道等吸收进入血液循环,达到一定的血浓度方能发挥药效。而药物从制剂中释放并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物体中称作溶出。,溶出度测定的作用,（,1,）溶出度检查是控制固体制剂质量的一项重要要求。（,2,）在固体制剂的处方设计中可以作为质量评定的一个标准。（,3,）利用体内、外测定的数据可以推算给药剂量及给药时间。（,4,）可以探索新剂型。,崩解仅仅是释溶过程的最初阶段,崩解时限的检查只能控制药物溶出这个漫长复杂过程中最前面的一段，而后面的继续分散和溶解过程都是崩解时限检查控制不了的。药物的溶出速度和程度与体内吸收情况的关系才更加密切。,因此，控制药品质量的手段,更需要一种确实的、方便易行的体外测定方法和标准。,1948,年，,Sperabdio,在研究片剂崩解对药效的关系时，提出用溶出度试验代替崩解度，对评价药物制剂内在质量更具说服力。,美国,FDA,最早测试溶出度的品种是地高辛和洋地黄毒甙，溶出度测试结果揭示了两种药物在不同剂型、规格及批号之间存在的疗效和毒性的显著差异来源于产品的溶出度。,例如,Glevy,和,Hayes,在做阿司匹林实验时,发现体外崩解时间不能说明体内的有效性。,对于口服制剂,如片剂、胶囊剂等,其吸收过程是药物在胃肠生物膜上的转运,转运的速度和到达血液的药量，除与药物本身的理化性质有关外,还取决于药物在吸收前的状态。,过去人们一直认为难溶性的药物才有溶出度的问题,但近年研究证明,就是易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物的溶出度有很大差异,从而影响其生物利用度和疗效。,3,溶出度与生物利用度的关系,生物利用度是人和动物服药后通过血或尿中药物浓度的测定来反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效。从理论上讲，药物的体内实验和临床研究才是评价制剂的最根本和最可靠的依据。但生物利用度试验工作量极大，费用高，对每个样品进行筛选评定,检验和控制产品质量只能借助于体外实验方法来完成。溶出度虽非必然与体内生物利用度相关,但多数情况下是相关的，它是以体外实验法代替动物实验的一种方法。,4,溶出度的发展历程,1970,年美国药典（,USP,）首次引入溶出度试验，在,USP,开始倾向于所有的片剂和胶囊剂皆需列入溶出度试验项目。,英国药典,1973,年版规定了地高辛片的溶出度检查项目。,日本药局方自,1981,年（第十版）开始收载溶出度测定法。,中国药典,在,1985,年版引入溶出度检查法，仅,7,个品种，设定篮法、桨法及类似于流室法（转瓶法）的装置等,3,种装置。,在我国新药报审资料中，固体制剂一般都要求提供溶出度实验资料，对,难溶性药物以及缓释、控释制剂,质量标准中必须有溶出度检查项目，以确保药品质量。,在新产品的早期研究阶段，特别是缓释、控释制剂的研制，溶出度试验数据可以指导制订最佳处方及工艺，使药物制剂达到预期的生物有效性。,因此，在药品的研制、生产中，溶出度试验是一种简单、有效的质量控制手段。,二、溶出度测定的原理、方法和评价体系,1,基本原理,溶出度测定原理可用,Noyes-Whiteney,方程表示,dW/dt=KS(C,sat,-C,sol,),式中,dW/dt,为溶出速率；,K,为溶出速率常数,S,是固体药物表面积,C,sat,表示药物饱和浓度,C,sol,表示任一时间药物溶液浓度,固体制剂溶出过程示意图,非崩解型,崩解型,崩解 解聚,溶,解,过,程,扩,散,过,程,非崩解型和崩解型片剂的典型溶出曲线,a b c,2,溶出度测定方法,2.1,最常用的方法：转篮法、桨法,各国药典均已收载，虽然仪器上稍有差异，但基本容器和要求相同。,2.2,中国特色 小杯法,2.3,新方法 流通池法、转瓶法,流通池示意图,USP4.avi,流通池法分类,开放式系统,闭合式系统,流动方式,层流、湍流示意图,BEYSSAC1-2-1.mpg,1,中国药典,中国药典在,1985,年版引入溶出度检查法时，设定篮法、桨法及类似于流室法（转瓶法）的装置等,3,种装置。,1990,年版仅保留了前,2,种装置。,1995,年版种增订了小杯法装置，并引进了释放度检查法。,2000,年版又增加了测定透皮贴剂释放度所需的桨碟装置。,2005,年版收载,三种,方法,，第一法为转蓝法，第二法为桨法，第三法为小杯法。,中国药典对溶出度和释放度检查是分开描述。对释放度的测定又分为缓释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂三种。,2,美国药典,1970,年版（第,18,版）率先引入溶出度检查法，最初只设转篮法装置，且无图例。,1975,年版（第,19,版）增加了转篮法的图例，但与现在试验的篮法装置也不相同。,1980,年版（第,20,版）增设了桨法装置和改造后的崩解仪两种装置，未给出图例，也无统一的仪器配件尺寸规格。,1985,年版（第,21,版）起，规定了与现在溶出度试验所用篮法、桨法相同的装置，并引入释放度检查法，对缓释和肠溶制剂的溶出进行监控，装置与溶出度装置相同。,1990,年版（第,22,版）在上述规定的基础上，又增加了测定透皮贴剂的三种装置：桨碟法（,paddle over disk,），筒法（,cylinder,）及往复碟法（,reciprocating disk,）。至美国药典,1995,年版（第,23,版），用于溶出度、释放度测定的仪器增至,7,种。,目前美国药典已成为收载溶出度、释放度测定方法最多，规定最为详尽的药典。,3,英国药典,1973,年版中规定了地高辛片的溶出度和释放度检查，,1988,年版引入溶出度检查法，设篮法、桨法两种装置，,1993,年版增加流室法装置，但未规定药物释放度检查法。,1998,年版中，有关内容变化较大，按国际协调会（,ICH,）提出的要求，桨片（个）数由,5,改为,6,，还增加了透皮贴剂的溶出度测定法（,dissolution test for transdermal patches,），并相应规定了,3,种装置。,结果判断,符合下述条件之一者，可判为符合规定：,6,片,(,粒、袋,),中，每片,(,粒、袋,),的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度,(Q),；,6,片,(,粒、袋,),中有,1,2,片,(,粒、袋,),低于规定限度，但不低于,Q,一,10,，且其平均溶出量不低于规定限度；,6,片,(,粒、袋,),中有,1,2,片,(,粒、袋,),低于规定限度，其中仅有,1,片,(,粒、袋,),低于,Q,一,10,且不低于,Q,一,20,，且其平均溶出量不低于规定限度时，应另取,6,片,(,粒、袋,),复试；初、复试的,12,片,(,粒、袋,),中有,3,片,(,粒、袋,),低于规定限度，其中仅有,2,片,(,粒、袋,),低于,Q,一,10,，且不低于,Q,一,20,，且其平均溶出量不低于规定限度。,转篮法,：,现用转篮的网孔通常规定为,40,目,这一规定对某些制剂是否适用还有待进行研究。,国外文献报导,有人对含有氢氧化镁铝的阿司匹林片的溶出度作了研究，以,10,20,30,和,40,目的转篮进行比较：,法定,40,目转篮易受崩解的颗粒阻塞,测得的溶出度偏低。,20,目转篮正好能把崩解后的阿司匹林颗粒留在篮内,使测的得的数据与生物利用度有较好的相关性。,10,目转篮使崩解的颗粒漏出,沉积于容器底部,由于转篮法效果较差,以至得出的结果也偏低。对于不同规格筛孔的转篮，仪器制造部门是可以提供实验者选用的,但是这就要求每种片剂崩解后颗粒一定要保持一定大小与比例才行。,USP,转篮的不锈钢丝为,23,丝，我国所用的转篮的不锈钢丝为,17,丝，,USP,转篮的表面空隙面积约为,40%,我国的为,50%,，空隙小的则受阻塞的可能较大,因而在相同时间内，,USP,的转篮测得的校正片溶出度数据就偏低。,转篮法有以下弱点：,(1),机械稳定性较差。,网篮在长期使用后，丝径和网孔会改变,。,(2),妨碍直观检查,(,在试验过程中，无法看到篮内残留物的多少和状态）。,(3),外界的震动、晃动引起的变化以及温度计和取样管阻力的影响均较大。,(4),不便于分时开始实验。,(5),每次测定完毕后的清洗不便。,桨法：,为防止腐蚀,避免溶出溶媒受外来离子的污染通常 从桨叶到其轴的,2/3,处镀一层聚四氟乙烯、黄金或其他惰性金属材料。也可以用聚四氟乙烯将桨叶与转轴连接处封固,以免积聚污染物。,桨叶不应该有锐利的边缘，尤其是尖端处,因为它能产生湍流，会使测定的结果偏快。,桨叶的形状和尺寸应与容器底部的园弧相匹配；桨在运动时要十分均匀，不摆动；如摆动，会造成一定的液流,使角速加快；,这些因素对实验结果的影响均比较严重。,3,固体制剂溶出度试验评价方法,对于药物固体制剂，国产药与进口药有什么区别；为什么同样剂型、同样剂量的某些药物，患者服用后会有不同的疗效；用什么试验方法、什么检测指标才能够科学、有效地评价出不同质量制剂的差别呢。显而易见，溶出度是一项非常重要的指标，但我国现行的溶出度方法能否做到这一点，显然还要有很多工作去做。,四种溶剂,(1)pH 1.2,的溶液,(,氯化钠,2.0g,，加水适量溶解，加盐酸,7ml,，再加水稀释至,1000ml,，即得,),。国外目前倾向于此配制方法，不同于我国目前通常采用的,0.1mol,L,-1,盐酸液,(,盐酸,9ml,一,1000m1),。,(2)pH4.0,乙酸盐缓冲液,0.05mol,L,-1,乙酸,:0.05mol,L,-1,乙酸钠,(16.4,：,3.6),。其中的离子浓度较我国药典附录中记载的低。目前我国有关该介质条件下的溶出试验研究进行得较少。,(3)pH 6.8,磷酸盐缓冲液,(,磷酸二氢钾,3.4g,和无水磷酸氢二钠,3.55g,，加水适量溶解并定容至,1000ml,，再稀释一倍，即得,),。其中的离子浓度也较我国药典附录中记载的低。,(4),水。,一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速时,(,这些条件也需进行详尽的研究和论证,),，在以上,4,种溶出介质中均应有一定的溶出曲线，这样就能保证该药品用于人体时，可在各种体内环境中均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。,三、溶出度试验方法的影响因素,流体动力学因素,溶出介质物理化学性质,固液界面动力学因素,流体动力学因素,搅拌装置的位置，搅拌速率，系统的线性振动及扭动，系统的密合度，偏心率，多于样品液的返回或介质换用，较冷介质及空气的进入，溶出杯内取样管的放置等。,溶出介质物理化学性质,溶出介质表面张力，,pH,值，离子浓度，温度，体积以及介质中溶入的气体，药物与溶出介质的反应等。,固液界面动力学因素,样品位置移动，制剂形状及制备工艺引起的差异，药物溶解度及其特性溶出速率，制剂的崩解和解聚速率，最终颗粒的大小及其比重，处方辅料及贮存后与溶出介质的亲和性，有效成分物理组成的变化等。,（一）溶出仪对溶出度测定的影响及其控制,溶出度测定仪的设计和研究，自,50,年代至,70,年代报道最多，而今根据其方法原理又有不少改进的类型。有十多种之多，其设计与选用原则：,(1),适用性广。,(2),灵敏度高。,(3),重现性要好。,(4),装置要简单易行,便于操作，造价低廉。,各国药典对溶出仪所规定的主要技术指标,:,项目,Ch.P,2005,USP 28,版,BP 2002,JP 14,版,容器,1000ml,底部呈半圆形,内径,:98-106mm,高,:160-175mm,有机玻璃盖,.,1000ml,底部呈半圆形,用玻璃或其他惰性透明材料制成,.,内径,:98-106mm,高,:160-175mm,有盖,防止溶媒挥发,.,1000ml,底部呈半圆形,用硼硅玻璃或其他合适的透明材料制成,.,内径,:,1024mm;,高,:,1688mm(176),1000ml,底部呈半圆形,内径,:98-106mm,高,:160-175mm,(,自动仪所带滤头为,10mm),转篮,丝径,:0.254mm;,孔径,:0.425mm;,篮内径,:22.21.0mm;,型号,:316(40,目）酸性介质镀金,2.5m,丝径,:0.254mm,孔径,:,0.381mm,篮内径,:22.21mm;,镀金,2.5m,型号,:36,号，,孔径,:425m;,篮内径,:22.21.0mm;,篮或桨的位置,距容器底部,:,252mm;,151mm(,小杯,),距容器底部,:,252mm;,距容器底部,:,252mm;,距容器底部,:,252mm;,转速与允差范围,各论中规定转速的,4%.,各论中规定转速的,4%.,各论中规定转速的,4%.,各论中规定转速的,4%.,垂直度,偏心度,摆动,1.0mm,2mm,应无感觉到的摇摆,.,摆动,0,时，说明溶出有时间延迟，简称时滞。,m,：形状参数。形状参数,m,是一重要参数，它决定所拟合曲线的形状。,m,取不同值时，曲线的形状会有不同的变化，故,Weibull,分布函数能拟合多种不同的溶出过程。,：尺度参数。,特点与不足,1,广泛的应用于溶出数据的拟合。,2,它没有任何的动力学原理，只能进行描述而不能充分的突出药物的溶出动力学性质。,3,没有与药物的溶出速率相关联的参数。,4,不能用于评价体内体外相关性。,模型拟合需要注意的问题,1,选择模型的标准不统一。虽有很多数学模型能用来评价和比较溶出曲线，但至今不能确定最佳模型的标准。一般认为，通过比较各模型拟合后的相关系数,R,，还可以用,AIC(the Akaike Information Criterion),。,AIC,逐渐为公认的模型拟合判断标准。,2,所选模型参数的解释或说明不很精确。,3,所规定的相似性范围不完全科学合理。在中药缓、控释制剂的溶出、释放度研究过程中，我们发现了中药制剂中复方成分测定的特殊性，测定时很难实现不同成分的分别释放。不同有效成分释放特性间的差异，势必是影响吸收或疗效的因素，因此需要对中药制剂同一处方中的不同成分的溶出度进行相似性评价和比较，用于指导辅料筛选和工艺优化。,谢谢大家,