溶出度讲座.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,溶出概况图,药物,制剂,仪器,溶出,介质,溶出取样时间,溶解度,速释制剂,缓释、控释制剂,迟释制剂,篮法,桨法,其他方法,不同,pH,的水溶液,不同类型、不同量的表面活性剂,不同种类、不同量的有机溶剂水溶液,单点、两点或多点取样作溶出曲线,主要仪器装置,篮法,桨法,小杯法,桨碟法,流通池法,往复筒法,圆筒法,往复架法,中、美、英、日四国药典收录的释放度测定法,国别,测定方法,说明,中国,转篮法、桨法、小杯法,桨碟法,测定缓控释制剂释放度,测定透皮贴剂释放度,美国,转篮法、桨法、流池法、往复筒法,圆筒法、桨碟法,往复架法,测定缓释制剂释放度,测定透皮贴剂释放度,两者均适用,英国、,欧洲,转篮法、桨法、桨碟法、流池法,测定缓控释制剂释放度,日本,转篮法、桨法、流池法,测定缓控释制剂释放度,2、操作因素,仪器工作环境（如振动、环境温度变化、强光线照射等）,溶出介质的脱气程度,取样点高度不准确,过滤不清,滤膜吸附,胶囊壳,溶出介质蒸（挥）发,转篮篮体网孔改变,转篮干湿,多次取样介质体积变化,3、数据处理及标准的因素,药品质量标准本身的科学性、可操作性。,典型影响因素分析及相应处理方法,转杆与溶出杯中心度,中心偏离1,mm,时，溶出量约增加3%，偏离2,mm,时约增加8%。,处理方法：,用中心盖或直尺测量、矫正转杆与溶出杯的中心、选用具有自对中心的仪器。,典型影响因素分析及相应处理方法,仪器的水平、转杆的垂直度,杯边垫高1,mm，,溶出结果增加近3%；根据仪器实验结果。,对一个250-350,mm,长的转杆，当其倾斜 25之间时，溶出度值可增大223%。,处理方法：,用水平仪测量、矫正放杯板水平；用直角尺验证转杆与杯板的垂直度。,水平调节底脚,可自对中心的杯板,机头垂直升降保证转杆的垂直度,典型影响因素分析及相应处理方法,溶出杯一致性及内壁质量,不同批次、厂家的溶出杯混用，会因杯子的内径偏差、半球底深度不一、内柱面不圆、内壁不光滑等因素造成结果偏差，,RSD,值超标。,处理方法：,检查调换不良的溶出杯或全套更新一致性好的溶出杯。,典型影响因素分析及相应处理方法,转杆、桨叶、网篮的溶出干扰,由金属材料制作的杆、叶、篮在介质中的溶出通常会带来低波长（200-230,nm）,处的吸收干扰。,处理方法：,选用耐腐蚀性更强的材料制作的配件；增加杆叶、杆篮的空白对照试验，以扣除其干扰。,典型影响因素分析及相应处理方法,仪器的工作环境,振动、环境温度变化、,气流、,强光线照射都会影响溶出结果。当仪器垂直方向振幅达到0.02毫米时，振动引入的外来能量会使样品溶出速率增加。,处理方法：,将仪器置于无强光照射、气流稳定的位置，远离震动源或在仪器底脚处加减振隔离装置。,典型影响因素分析及相应处理方法,取样点高度不准确,因流体力学的关系，不同高度所取出的样品溶出度会有明显差异。因而造成溶出结果的统一偏高、偏低或,RSD,值超标。,处理方法：,使用仪器厂商提供的取样针管定位装置、在取样针管上作适当标记。,典型影响因素分析及相应处理方法,桨法、篮法的本身缺陷,7.1,溶出杯半球形底部中心是搅拌的“死区”，样品在该区域内、外、边缘处的溶出会有明显差别。,处理方法：,设法将样品置于各杯底相同位置、改用篮法试验、采用锥形底溶出杯。,典型影响因素分析及相应处理方法,7.2,药典虽规定了篮轴与篮体的卡紧盘上设有一个排,气孔，但转篮进入溶出介质后常会有气体附在篮,的上面没有排除，形成气泡致使胶囊或片剂浮在,上面，使溶出度大幅度的下降。,处理方法：,让篮轴上的小孔不被盖、堵住；转篮,旋转着进入溶出介质；篮轴一定要经常清洗：用,10%稀硝酸煮沸或超声10分钟左右，再改用水,或乙醇煮沸（应在水浴中）10-15分钟左右。,典型影响因素分析及相应处理方法,溶出介质的脱气程度,蒸馏水溶气率不同影响溶出，并且因其溶气率不同，会引起其,pH,值的不同。实验表明当泼尼松校正片(,FDA 10mg,片)在蒸馏水为,pH6.0、6.6,和 7.4时进行溶出试验，其结果变化可在2-10%之间。在脱除气体的水中，溶出度要高出约30%。,现象分析：,在溶出试验中，溶于溶出介质中的气体会通过不同的方法对样品的崩解、扩散、溶解产生影响，使测定的结果重现性不好。未良好脱气的溶出介质可以引起结果的偏高或偏低,。,典型影响因素分析及相应处理方法,处理方法：,美国药典,USP,建议的溶出介质脱气方法为：溶出介质先预热至41，在充分搅拌的状况下，以抽真空方式让溶出介质通过 0.45,m,或更小的过滤装置，最后保持真空搅拌5分钟。,中国药典2005年版建议的溶出介质脱气方法为：溶出介质先预热至41，在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或煮沸15分钟（5000,ml),或超声、抽滤等。,可通过检测水的,pH,值变化来比较其脱气程度；对其他类型溶出介质可采用检测其溶氧率来比较。通常在37下，脱气良好的介质溶氧率少于 5.5,ppm，,这大致相当于 5-10%的饱和介质溶气率。,典型影响因素分析及相应处理方法,过滤不清,目前有些药品辅料为超细颗粒，这些超细颗粒如按常规采用0.8,m,滤膜进行过滤，可能过滤不净，从而引起紫外检测时吸光值高，造成溶出度测定结果超过100%的干扰现象。,处理方法：,可选用0.45,m、0.2,m,的滤膜或更换其他种类过滤材料来解决。,典型影响因素分析及相应处理方法,滤膜吸附,滤膜选择不当，会引起高达50%的吸附偏差！,处理方法：,进行干扰试验，确定所用滤膜对样品是否有吸附；更换过滤材料；将滤膜在水中煮沸1小时以上后使用；加大采样量，取滤膜饱和吸附后的续滤液。,典型影响因素分析及相应处理方法,胶囊壳的影响,胶囊壳选材不当，会引起5-30%的结果偏差。,处理方法：,进行干扰试验，确定空胶囊引起的吸光值作为校正值。如该值不大于标示量的25%，试验有效。如该值不大于标示量的2%，可忽略不计。,典型影响因素分析及相应处理方法,溶出介质蒸（挥）发的影响,特别是缓释、控释品种的释放度试验，溶出介质的蒸（挥）发会引起结果的系统性偏差。在3237 的环境中，如不加杯盖静置3小时，900,ml,介质的蒸（挥）发损失可达1025,ml，,给溶出度数据造成13%的误差。,处理方法：,溶出试验一定要加杯盖，甚至采取必要措施密封杯盖上的槽、孔（如双层杯盖错角度使用、塑料或不锈钢挡片等）。,典型影响因素分析及相应处理方法,转篮篮体网孔改变的影响,转篮篮体清洁不当，污染上一些水不溶的辅料，网孔可能会变小，可能使溶出度下降。,因网篮在长期使用后，丝径变细，相应网孔会变大，可能使溶出度增大。,因网篮在长期使用后，网孔会不为正方形，相应网孔变小，使溶出度下降。,转篮篮体污染上一些疏水性物质，水不易湿润篮体，形成气泡，可能,使溶出度下降。,处理方法：,注意清洁；避免用力于篮体的筛网部分；适时更换。,转篮干湿的影响,一般认为，湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加。,有文献报道，某厂的西米替丁片因接触湿的转篮（1,min），,反而使溶出明显降低，认为可能是外层溶胀形成了一层保护膜。,典型影响因素分析及相应处理方法,处理方法：,2005年版药典专门增加规定：用,干燥的转篮,，这在连续测定多批样品时应引起注意。,典型影响因素分析及相应处理方法,多次取样介质体积变化的影响,当做溶出曲线或缓释、控释等释放度试验需多次取样时，特别是一次取样量或累计取样量超过总体积的1%时，介质体积变化发会引起结果的系统性偏差。,处理方法：,修正值可按如下公式计入：,补液,设最初介质体积900,ml，,每次取样20,ml，,补液20,ml，,则：,20(1,st,溶出度/900+2,st,溶出度/900+3,st,溶出度/900),不补液,设最初介质体积900,ml，,每次取样10,ml，,则：,10(1,st,溶出度/900+2,st,溶出度/890+3,st,溶出度/880),典型影响因素分析及相应处理方法,16.药品质量标准本身的科学性、可操作性不够,比如：对照品溶液的制备；,自身对照溶液的制备；,辅料的干扰；,胶囊外壳的干扰；,设计的取样点时间不当；,处理方法：,修订。,溶出度与生物利用度,溶出度是一种能直接作为制剂质量控制的常规的检查方法,要想真实地了解机体的吸收情况，最可靠、最根本的办法是对该制剂进行体内的血药浓度测定，考察其生物利用度。,溶出度与生物利用度,生物利用度,（,Bioavailability BA）,指制剂中药物被吸收进入体循环的,速度,与,程度,。,溶出度,指药物从片剂、胶囊剂,或颗粒剂,等固体制剂在规定,溶出介质,中溶出的速率和程度。,生物利用度评价的常用药动学参数,AUC,反映吸收程度，,Cmax,和,Tmax,反映吸收速度。,AUC,0,、AUC,0t,Cmax,tmax,等。,生物利用度评价在新药开发研究中的作用,化学药品注册分类及申报资料要求：,注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性,（,Bioequivalence BE）,试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。,注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。,生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。,通常意义的,BE,研究是指用,BA,研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究.,鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性,。,目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。,一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。,根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。,对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。,结语,:,国家对仿制固体制剂以及剂型改革要求进行生物利用度比较评价力度加强，市场上这部分工作需要量会增加，而我省内仅有哈医大二院临床基地可开展此项试验.,生物利用度研究的基础是进行体液的药物含量检测，通过浓度与时间的关系进行数据处理，提取动力学参数，评价药品的相对生物利用度。,目前我科室的硬件和软件已能达到生物利用度研究的要求.欢迎大家进行技术上的咨询和合作.,谢谢!,