五章药物制剂分析技术.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章药物制剂分析技术,优选第五章药物制剂分析技术,第一节：概述,药物制成制剂的目的,一、,为了防治和诊断疾病的需要；,为了保证药物用法和用量的准确；,为了增强药物的稳定性；,为了药物使用、贮存和运输的方便；,5.,为了延长药物的生物利用度；,6.,为了降低药物的毒性和副作用。,制剂分析,二、,（一）定义,利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。,（二）,制剂分析的特点,（与原料药的区别）,1.性状的规定和描述不同,药品的性状是药品质量的重要表征之一。外观性状是对药品色泽和外表感官的规定。原料药性状项下主要描述药物的外观、色、臭、溶解度、稳定性以及物理常数等。,药物制剂对影响药物内在质量的外观性状也有规定。如中国药典 年版制剂通则中规定：片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，以免包装运输过程中发生磨损或破碎。,制剂如有包衣或者外壳，还应规定内容物的外观性状。,2.,鉴别方法或有不同,（,1,）先分离，再鉴别：如乙酰唑胺片的鉴别，先将供试品研细后，用氢氧化钠溶液溶解并滤过，取滤液再按原料药鉴别方法鉴别。,（,2,）选用与原料药不同的方法加以鉴别：如乙酰螺旋霉素的原料药采用薄层色谱法进行鉴别，而片剂增加了紫外分光光度法鉴别。,杂质检查的项目不同,一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。,如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”,阿司匹林片“水杨酸”,3.,检验项目和要求不同,杂质限量的要求不同,阿司匹林 “水杨酸”,0.1%,阿司匹林片“水杨酸”,0.3%,含量表示方法及合格范围不同,原料,%,片剂标示量的,%,阿司匹林,99.0 95.0105.0,VitB,1,99.0(,干燥品,)90.0110.0,VitC 99.0 93.0107.0,肌苷,98.0102.0(,干,)93.0107.0,红霉素,920,单位,/g 90.0110.0,1,、制剂含有附加剂，干扰样品测定,2,、样品测定前往往需要一定的前处理,3,、应当结合原料药和辅料进行制剂分析,4,、需要更专属和更灵敏的测定方法,5,、制剂往往需要进行特殊检查,6,、应考虑复方制剂中各组分间的干扰,7,、往往需要进行阴性对照,4.,含量测定方法或有不同,（,1,）主药含量大，无其他成分，或其他成分对测定无干扰或干扰可以忽略不计，则一般采用与原料药相同的方法进行测定。如盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因注射液均用亚硝酸钠法进行含量测定。,（,2,）其他成分对主药的含量测定方法有干扰，则应先排除干扰，再采用与原料药相同方法进行测定。如乳酸钠注射液，即先将注射液的溶剂水用恒温干燥法除去后，再用与原料药相同的非水溶液滴定法测定。,（,3,）考虑到附加成分的干扰和主药含量多少等问题，选用与原料药不同的方法进行测定。如盐酸吗啡原料药采用非水溶液滴定法测定含量。其片剂和注射剂采用紫外分光光度法测定含量，其缓释片的测定方法则选用高效液相色谱法。,5.,含量限度的的含义不同,待测物质含量,%=100%,原料药的含量一般要达到,99.5%,以上，未规定上限，一般不超过,101.0%,。有时原料药也规定上限，如对乙酰氨基酚规定按干燥品记，含量应为,98.0%-102.0%,，其上限是指用质量标准规定的分析方法测定时可能达到的数值，代表限度或允许偏差，并非真实含量。,二、药物制剂的含量限度,1.,药物制剂含量限度的表示方法,标示量,%=100%,标示量是指单位药品中所含存物质的理论值（即药物制剂的规格值）,2.,药物制剂含量计算举例,（,1,）异烟肼片：异烟肼片规格为,50mg,，表示每片中含异烟肼的理论值为,50mg,，即标示量为,50mg,。药典规定应为标示量的,95.0%-105.0%,。如果测定结果某批平均实际含量为,49.5mg,，含量占标示量的百分比为：,标示量,%=49.5/50=99.0%,(2),盐酸普鲁卡因注射液：盐酸普鲁卡因注射液的规格为,10ml,：,100mg,。药典规定应为标示量的,95.0%-105.0%,。如果测定结果是,9.90mg/ml,标示量,%=99.0%,3.,含量限度的范围 制剂由原料和辅料组成，杂质在允许范围内，同时由于生产制备测定过程相对复杂，客观存在一定偏差和变化。,含量限度一般为标示量的,95.0%-105.0%,如对乙酰氨基酚片的标示量应为,95.0%-105.0%,维生素,B1,的标示量应为,90.0%-110.0%,求平均值X平、标准差S和差值A,片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。,透明塑料容器或棕色透明容器包装的注射剂照度为2000lx3000lx,凡是检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。,包衣完整性,（1）操作步骤：取规定数量的片剂-精密称定并计算平均片重-研成细粉-精密称取供试品适量-溶解-滴加指示剂-滴定-判定终点-记录消耗滴定液体积-根据滴定度计算。,并且8只家兔T升总和3.,Type No.,红霉素 920单位/g 90.,待测物质含量%=100%,8)中1 h应全部崩解。,0%，其上限是指用质量标准规定的分析方法测定时可能达到的数值，代表限度或允许偏差，并非真实含量。,6，但T升总和1.,糖衣片在水溶液中60 min内崩解。,如果测定结果某批平均实际含量为49.,片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂。,第二节：片剂分析,性状,鉴别试验,剂型检查,含量测定,要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。,色泽,光洁度,片形完整性,硬度,素片,包衣片 光亮度,色泽均匀度,包衣完整性,一、性状,取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。,二、鉴别试验,制剂经适当的前处理后，用合适的方法进行鉴别。,前处理技术,分析检测技术,化学方法：各种以化学反应为基础的容量,分析,方法。,生物测定法：主要是以抗原,-,抗体为反应原理的免疫分析法。,酶联免疫吸附测定法,(ELISA),物理方法,光谱技术,UV IR Flu NIR MS NMR,色谱技术,PC TLC GC HPLC HPCE,光谱和色谱联用技术,GC-MS HPLC-MS CE-MS LC-NMR,三、剂型,常规,检查,重量差异,含量均匀度,崩解时限,溶出度,药典附录,重量差异（,weight variation,）：,是指按规定称量方法测定片剂每片的重量与平均片重之间的差异。,0.3g/,片,7.5%,0.3g/,片,5.0%,（,1,）规定,糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查,1,、重量差异,【几点说明】,1,、片重差异不能完全反映药物的含量均匀度,2,、主要是在生产过程中引起的,3,、不适用于对含量较小片剂的检查,（,2,）方法,取药品,20,片，精密称定总重量,W,总,，计算平均重量,W,平,，再分别称每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分比，进而判断该片剂的重量差异是否合格。,中国药典的相关规定：,超出重量差异的不得多余,2,片，并不得有一片超出重量差异的,1,倍。,例题：,某片剂重约为,0.25 g,，,20,片的总重为,4.989 g,，各片的片重分别为,0.238,、,0.254,、,0.247,、,0.263,、,0.271,、,0.258,、,0.262,、,0.249,、,0.236,、,0.252,、,0.248,、,0.246,、,0.251,、,0.261,、,0.239,、,0.248,、,0.256,、,0.269,、,0.241,、,0.246,计算该片剂的重量差异是否符合规定？,含量均匀度：是指小剂量的片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等每片（瓶）的含量偏离标示量的程度，从,1985,版开始收载。,凡是检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异,2,、含量均匀度,【几点说明】,1、小剂量：,Chp 标示量25mg，主药含量 25（片剂）,EP7 标示量2mg，主药含量15.0,不合格,A+1.80S 15.0,A+S15.0,复试,如对乙酰氨基酚片的标示量应为95.,（1）操作步骤：取规定数量的片剂-精密称定并计算平均片重-研成细粉-精密称取供试品适量-溶解-滴加指示剂-滴定-判定终点-记录消耗滴定液体积-根据滴定度计算。,混悬型注射液或乳状液照度应为4000lx,2、熟悉仪器分析方法测定药物含量的一般实验步骤、操作和结果计算。,0 93.,标示量%=VTF*平均片重/(m*标示量）,C36H70O42-+HClO4发生化学反应，消耗滴定溶剂的量，干扰非水滴定。,（1）操作步骤：取规定数量片剂-精密称定并计算片重-研成细粉-精密称取供试品适量-溶解定容-过滤-定量稀释-测定吸光度A-根据吸收系数、标示量计算含量。,化学方法：各种以化学反应为基础的容量分析方法。,如果有1片 15.0,不合格,思考,1,、,片剂含量均匀度计算中，,15.0,以及系数（,1.80,、,1.45,）是如何规定的？,2,、取样,10,片和,20,片的取样量是如何规定的？,3,、片剂的含量均匀度如何检查？如何判断,？,利用该药品再弱碱性环境中发生一级电离，在,240 nm,处有最大吸收，利用,UV,测定其含量,Example:,98.6 95.4 102.3 99.4 97.2 94.2 93.4 95.1 94.7 101.3,A+1.80S=2.84+1.803.067=8.36,USP,Ph.Eup,取供试品,10,片,测定每片的真实含量,X,和,X,平,85,X,平,X 115%X,平,合格,如有一片超出,X,平,的,75,125,不合格,如有一片超出,X,平,85,115,，但未超过,X,平,的,75,125,复试,复 试,另取取供试品,20,片,测定每片的真实含量,X,和,X,平,如有一片超出,X,平,的,75,125,不合格,如有一片超出,X,平,的,85,115,，但未超过平均含量的,75,125,合格,药典附录,用崩解仪测定,定义 固体制剂在规定的介质中崩,解溶散并通过筛网（,2 mm,）,所需时间的限度,3,、崩解时限,测定方法：,取片剂,6,片，分别放于吊蓝的玻璃管中，开动崩解仪，每片均应在,15 min,内全部崩解。,糖衣片在水溶液中,60 min,内崩解。,肠溶衣片先在盐酸溶液（,91000,）中,2 h,不得有裂缝，再在磷酸盐缓冲液（,pH 6.8),中,1 h,应全部崩解。,泡腾片，,取,1,片放于装有,200 ml 15 25,水的,250 ml,烧杯中，应有气泡放出，当气泡停止时，片剂崩解、融解或分散。应当按同法检查,6,片，均应在,5 min,内崩解。,片剂 崩解时限,普通片剂,肠溶衣片,糖衣片,泡腾片,15 min,60 min,60 min,5 min,溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，难溶性药物均应作此项检查。凡是检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。,转篮法样品置于溶出度仪的转篮中,桨 法样品放于容器中用搅拌桨搅拌,小杯法样品放入,250ml,烧杯中用搅拌桨搅拌,4,、溶出度,转篮法,取六份样品置于溶出度仪的转篮中，将转篮降至,1000 ml,烧杯中，注入经脱气处理的溶剂,900 ml,，控制温度为,370.5,，按规定转速旋转到,45 min,时，在规定取样点取样，立即经,0.8m,（,0.45m,）的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,桨 法,基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入,1000 ml,烧杯中，启动搅拌桨，,45 min,时取样测定，立即经,0.8m,的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,小杯法,基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入,250 ml,园底烧杯中，加入经脱气处理的溶剂启动搅拌桨，,45 min,时取样测定，立即经,0.8m,的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。,结果判断,测定每片的溶出量,X,及,X,平,设定溶出限度值,Q=70%,标示量,如果有,1,片,Q,，但,Q-10%,，并且,X,平,Q,合格,如果有,1,片,Q-10%,，需复试,复试：,另取,6,片进行溶出度测定，如果,12,片中仅有,12,片,50 ml,最低装量检查法检查,具体检查方法,用相应体积的干燥注射器抽取溶液，注入经标化的量具内，在室温下检视；油溶液或混悬液应先加热摇匀后用注射器抽取置于容器中放冷至室温后再进行检视。,2,、渗透压摩尔浓度,渗透溶剂通过半透膜由低浓度向高浓度扩散的现象。,渗透压阻止渗透所施加的压力,测定法测量溶液的冰点下降,凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂均应控制渗透压,静脉输液及椎管注射用注射液,3,、可见异物,检查注射液中是否含有不溶性异物,主要检查：,50 m,的微粒,更小的微粒：不溶性微粒的检查,灯检法和光散射法,实验设备：装有日光灯的伞棚式装置，背景用黑色布,自 检,抽 检,灯检法,无色透明容器包装的无色注射溶液用,1000lx2000lx,的光照射,透明塑料容器或棕色透明容器包装的注射剂照度为,2000lx3000lx,混悬型注射液或乳状液照度应为,4000lx,Type No.Sample No.per Detection time,12 ml,5 ml,10 ml,20 ml,Over 50 ml,200,200,200,200,20,6,4,3,3,1,18 s,16 s,15 s,21 s,15 s,具体的操作方法,取规定的支数置于伞棚的边缘，用手拿安踣的颈部，使药液转动，用目视检测，样品和眼睛的距离为,2050 cm,。检查不得发现有肉眼可见的白块和纤维等异物；不合格率,5,。如超过规定，则应当加倍抽检样品。,样品贮存期的不合格率,7,油性针剂：先在,10m,和,25m,的微粒数。,不同规格制剂的检查方法有所不同,结果判断,1,、标示量,100 ml,的静脉注射液,每,ml,中,10m,不得超过,12,粒，含有,25m,不得超过,2,粒。,2,、标示量,100 ml,的静脉注射液、无菌粉末等,每个供试容器中,10m,不得超过,3000,粒，含有,25m,不得超过,300,粒。,保证注射剂等无菌产品无菌,注意事项,100,级洁净度空间进行，单向流空气区域,需用相应的溶剂或稀释液作阴性对照,五、无菌,直接接种法适用于非抗菌作用的药品,间接接种法适用于具有抗菌作用的药品,薄膜过滤法,当供试品对检查有干扰时,检查方法,直接接种法：按照,Chp,规定取样后，分别接种于需氧菌、厌氧菌培养基,6,管（,3035,），其中,1,管接种金黄色葡萄糖球菌,1ml,作为阳性对照，另接种,5,管于真菌培养基（,2025,），共培养,14,天。,判断结果：,（,1,）,阳性对照应在,48,72h,内有菌生长；,（,2,）需氧菌、厌氧菌和真菌培养管应当澄 清并没有细菌生长；,（,3,）如有,1,管浑浊并正是有细菌生长，应取,2,倍供试品重新试验。,薄膜过滤法：,取规定的供试品，加入,0.9,的无菌,NaCl,溶液或其他适宜溶剂,100 ml,，混匀后通过装有孔径不大于,0.45m,的薄膜过滤器，再用,0.9,的无菌,NaCl,溶液冲洗至对阳性菌群正常生长，将需氧菌、厌氧菌培养基，真菌培养基以及阳性对照分别加到薄膜过滤器内。按照规定的温度下培养,35,天。,判断结果：,（,1,）,阳性对照应在,2448h,内有菌生长；,（,2,）需氧菌、厌氧菌和真菌培养管应当澄 清并没有细菌生长；,（,3,）如有,1,管浑浊并正是有细菌生长，应取,2,倍供试品重新试验。,六、热源或细菌内毒素检查,热源是指药品中含有的能引起体温升高的杂质。,细菌内毒素是由脂多糖组成的细菌细胞壁组分，是热源的主要来源。,热源家兔法,细菌内毒素鲎试剂法,检查方法,家兔法：,取家兔,3,只，测定其正常体温后,15 min,内，自耳缘静脉缓缓注入规定剂量并温热至,38,的供试品，然后每隔,30 min,测量体温一次，共测,6,次，以,6,次中最高的一次体温（,T,max,）减去正常体温（,T,nor,），即为家兔升高的体温（,T,升,）。,判断标准,如果有一只家兔,T,升,0.6,如果,3,只家兔,T,升,0.6,，但,T,升,总和,1.3,如果,3,只家兔,T,升,0.6,，但,T,升,总和,1.3,复试中,T,升,0.6,的家兔仅有一只,并且,8,只家兔,T,升,总和,3.5,合格,复试,鲎试剂法,凝胶法：凝胶限度和凝胶半定量,光度测定法：浊度法和显色基质法,（1）阳性对照应在4872h内有菌生长；,（3）考虑到附加成分的干扰和主药含量多少等问题，选用与原料药不同的方法进行测定。,取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。,2、标示量100 ml的静脉注射液、无菌粉末等,标示量是指单位药品中所含存物质的理论值（即药物制剂的规格值）,GC-MS HPLC-MS CE-MS LC-NMR,2、样品测定前往往需要一定的前处理,求平均值X平、标准差S和差值A,检查不得发现有肉眼可见的白块和纤维等异物；,如对乙酰氨基酚片的标示量应为95.,求平均值X平、标准差S和差值A,0 93.,2、熟悉仪器分析方法测定药物含量的一般实验步骤、操作和结果计算。,具体的操作方法,989 g，各片的片重分别为0.,鲎试剂法,检查方法：取装有,0.1 ml,鲎试剂溶液的,1075 mm,的试管,8,支，其中,2,支加入,0.1 ml,按最大有效稀释倍数稀释的供试品溶液，,2,支加入,0.1 ml,内毒素溶液作为阳性对照管，,2,支加入,0.1 ml,细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，,2,支加入供试品阳性对照溶液作为阳性对照管，混匀后，封闭管口，垂直放于,371,的恒温箱中，保温,602 min,后，将试管取出，缓缓倒转,180,度，判断结果。,结果判断,倒转,180,度，若管内凝胶不变形，不从管壁脱落为阳性（）,倒转,180,度，若管内凝胶变形，并从管壁脱落为阴性（）,供试品,2,管均为（）则认为合格,供试品,2,管均为（）则认为不合格,供试品中,1,管为（），,1,管为（），则另取,4,支复试，,4,支中有,1,管为（）则不合格,试验中的阳性对照管检查结果应为（），阴性对照管应为（）,四、含量测定分析,主要考虑附加剂和溶剂对含量测定的影响，注射用水、溶剂油、抗氧化剂等。,