第四节灭菌制剂和无菌制剂.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/4/8,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第四章、灭菌制剂和无菌制剂,第四组：王生竹,，,蒙春俊,，,李燕芳,，,朱伟,第四章、灭菌制剂和无菌制剂,第一节、概述,第二,节、灭菌制剂和无菌制剂的相关技术,第三,节、注射剂,第四,节、输液,第五,节、注射用无菌粉末,第六,节、眼用制剂,第一节、概述,灭菌制剂：通常采用物理或化学等方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。,无菌,制剂：指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。,分类：注射剂，眼用制剂，植入剂，手术用制剂，创面用制剂,灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,注射剂：注射剂、输液、注射粉针等；,眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶 剂等；,植入型制剂：植入片、植入棒、植入丸等；,创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。,手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。,第二节、灭菌制剂与无菌制剂的相关技术,一、,制药用水的制备,二、,热原的去除,三、,液体过滤,四、,空气净化,五、,灭菌和无菌操作,一、制药用水分类,原水,原水不能直接用作制药用水,饮用水,为天然水净化处理所得的水，可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水,纯化水,为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的水。,可作为配制普通药物制剂用的溶剂或实验用水，不得用于注射剂的配制与稀释。,注射用水,为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精铣。,灭菌注射用水,为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。,二、制药用水制备方法,反渗透：在半透膜盐溶液一侧施加大于该溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧扩散。,渗透：当两种不同浓度的水溶液用半透膜隔开时，稀溶液中的水分子通过半透膜向浓溶液一侧自发流动。,渗透压：渗透达到动态平衡时浓溶液和稀溶液之间的静压差。,特点：耗能低，水质高，设备使用及保养方便,（一）反渗透法,渗透与反渗透原理示意团,（二）、离子交换法,定义：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。是水純化的常用方法。,常用的树脂有,732,型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂及,717,型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。,特点：是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。,（三）、蒸馏法,1,、塔式蒸馏水器,主要结构：蒸发锅、隔沫装置和冷凝器。,特点：热能未能充分利用，并需要耗费较多的冷却水。,特点：耗能低、质量优、产量高、自动控制,2,、多效蒸馏水器,多效蒸馏水机,蒸馏塔,设备固定架,控制面板,冷凝器,3,、气压式蒸馏水器,结构,：自动进水器、加热器、蒸发器、冷凝器及蒸汽压缩机等组成。,特点,：热能得到充分利用，但是电能消耗较大,工作原理,：将原水加热至沸腾汽化，产生的二次蒸汽被蒸汽压缩机压缩，温度和压力都同时升高，被压缩的蒸汽经冷凝即得到成品蒸馏水。在蒸汽冷凝过程中所释放出的潜热可用作原水预热热源,（四）、综合法,二、热原的去除,热原,(pyrogen),注射后能引起人体特殊致热反应的,物质，是微生物产生的一种内毒素。它存在于细菌的细胞壁和固体膜之间。,组成,是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的复合物，,热原,=,内毒素脂多糖,体积大小约,l5nm,分子量,10*105,热原的性质,(1),耐热性,601h,无影响，,100,不降解，,1803,4h,、,20060min,、,25030-45min,或,6501min,可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。,(2,),滤过性,体积,1,5nm,之间，一般滤器均不可通过，但活性炭可以吸附热原。,(3,),吸附性,多孔性活性炭可吸附热原,(4),水溶性,磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。,(5),不挥发性,热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。,（,6,）,其它,能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。,热原的污染途径,(1),注射用水：是热原污染的主要来源,(,蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。,),；,(2),原辅料,如葡萄糖因贮存年久包装损坏致污染热原。,(3),由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；,(4),从容器、用具、管道和装置等带入，因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。,(5),有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具,(,如输液吊瓶、胶皮管等,),污染所致。,除去,热原,的,方法,除去热原的方法,除去药液中热原的方法,药用炭吸附法,离子交换法,凝聚过滤法,超滤法,除去器具上热原的方法,酸碱法,高温法,除去溶媒中热原的方法,蒸馏法,反渗透法,三、液体过滤,过滤,：是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的单元操作。将过滤的混合物称为,滤浆,，穿过过滤介质的澄清液称为,滤液,，被截留的固体颗粒层称为,滤饼,。,过滤机制,过筛,作用，颗粒被截留在介质表面,上，,介质有微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜,深层截流，颗粒,被截留在介质孔道内,滤饼滤过，固体,粒子聚集在过滤介质表面形成滤饼,。,影响过滤的因素,过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。,V=Pr4t/8 L,影响滤速（,v,V/t,）的因素：,P,，,v,；,r,，,v,；黏度,，,v,；,L,，,v,增加滤速的方法：介质上方加压或介质下方减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。,滤器的种类与特点,常见的过滤方式,1,、高位,静压过滤,适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况。压力,稳定、质量好、,滤速慢,2,、,加压过滤,压力稳定、滤速快、质量好、产量高，多用于药厂大量生产,3,、减压,过滤,过滤介质下部减压的操作，称抽滤。适应于各种滤器，设备要求简单、但压力不够稳定，操作不当易使滤层松动，影响质量。,四、空气净化,（一）洁净室,的净化标准,A,级：高风险操作区 如，灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域，相当于静态,100,级净化。,B,级：,A,级区所处的背景区域，相当于动态,100,级。,C,级：相当于,10,万级净化，对无菌要求不太严的洁净区。,D,级：生产无菌药品过程中重要程度较差的洁净操作区。,洁净室各级别空气悬浮粒子的标准规定,洁净度级别,悬浮粒子最大允许数,/m3,静态,动态,c,=0.5um,=5.0umb,=0.5um,=5.0um,A,级,a,3520,20,3520,20,B,级,3520,29,352000,2900,C,级,352000,2900,3520000,29000,D,级,3520000,29000,不作规定,不作规定,洁净区微生物监测的动态标准,a,洁净度级别,浮游菌（,cfu/m3,）,沉降菌（,90mm,）（,cfu/4hb,）,表面微生物,接触碟（,55mm,）（,cfu/,碟）,5,指手套（,cfu/,手套）,A,级,1,1,1,1,B,级,10,5,5,5,C,级,100,50,25,一,D,级,200,100,50,一,注：,a,表中个数值均为平均值，,b,，单个沉降碟的暴露时间可以少于,4h,，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,无菌药品的生产操作环境参照示例,洁净度级别,最终灭菌产品生产操作示例,C,级背景下的局部,A,级,高污染风险,a,的产品灌装（或灌封）,C,级,1,产品灌装（或灌封）,2,高污染风险,b,产品的配制和过滤,3,眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）,4,直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗后的处理,D,级,1,轧盖,2,灌装前物料的准备,3,产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤,4,直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗,注：,a,，此处的高风险是指容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况。,B,，是指产品容易长菌、配制后需要等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。,非最终灭菌产品的无菌生产操作示例,洁净度级别,非最终灭菌产品的无菌生产操作示例,B,级背景下的,A,级,1,处于未完全密封,a,状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖,b,等,2,灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制,3,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放,4,无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装,B,1,处于未完全密封,a,状态下的产品置于完全密封容器内的转运,2,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放,C,1,灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制,2,产品的过滤,D,直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌,注，,a,轧,盖前产品视为处于未完全密封状态。,B,根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素。,空气净化技术,空气,过滤机理,：,惯性作用,扩散作用,静电作用,拦截作用,分子间范德华力,影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。,空气过滤器：板式、契式、袋式和折叠式。,空气滤过器的性能参数,面速：指滤过器断面上通过的气流速度（,s/m,），反映滤过器通过气体的能力,滤速：指滤材面积上通过的气流速度，反映滤材的通过气体能力,滤过效率：反映除去的含尘量，是滤过器的主要参数之一,穿透,率,K,：指滤过后和滤过前的含尘浓度比，表面滤过器没有滤除的含尘量。,净化系数：表明滤过后含尘浓度降低的程度，是穿透率的倒数,滤过,器阻力：以滤过器进出口处的压差表示。,容尘量：指滤过器允许积尘量的最大值。,洁净室的设计与管理,洁净室设计的基本原则,：,洁净室内设备布局尽量紧凑，以减少洁净室的面积,洁净室一般不设窗户,同级别洁净室尽可能相邻,不同级别的洁净室由低级向高级安排，各级洁净室之间是我正压差为,10pa,左右,相连的房间应设隔门，门的开启朝向洁净度高的房间,洁净室的门要求密闭，人、物进出口处装有气阀,无菌区的紫外灯一般安装在无菌工作区的上侧或入口处,五、灭菌和无菌操作,灭菌与无菌制剂,：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。,灭菌,(sterilization),：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。,无菌,(sterility),：指在任一指定的物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。,无菌操作法,(aseptic technique),：指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。,防腐,(antisepsis),：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称防腐剂或抑菌剂。,消毒,(disinfection),：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质消毒剂,。,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,物理,灭菌技术,1,.,干热灭菌法,(1),火焰灭菌法：,操作：火中烧灼,特点：迅速、可靠、简便,适用对象：耐火物品：金属、玻璃、瓷器。不适用于药品。,(2),干热空气灭菌法,操作：,135,145 3,5h,；,160,170 2,4h,；,180,200 0.5,1h,适用对象：耐高温物品：玻璃、金属、油脂类、耐高温的粉末状药品。,例，注射用油、眼膏基质、无菌安瓿瓶,不适用于：橡胶、塑料、及大部分药品,干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。,(1),干热灭菌,条件,：一般规定为,160-170,，,2-4h,；,170-180,，,1h,以上或,250,灭菌,45min,（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时）。,(2),适用范围,：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类,(,如油性软膏基质、注射用油等,),和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。,(3),缺点,：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。,湿热灭菌法,定义,：指用在高温高湿环境中灭菌的方法。如，利用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。,优点,：由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。,类别,：包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。,热压灭菌,法,定义,：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。,灭菌条件,：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下,:,1)116,，,1.7atm(67kPa,，,7.1kg/cm2),，,40min,；,2)121,，,2.0atm(97kPa,，,11kg/cm2),，,30min,；,3)126,，,2.4atm(139kPa,，,14.1kg/cm2),，,15min,。,适用范围,：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。,流通蒸气灭菌法,定义,：指在常压下，采用,100,流通蒸气加热杀灭微生物的方法。,灭菌条件,：常压下（,1.0 atm,），,100,流通蒸气，时间,30-60min,。,适用范围,：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。,缺点,：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是非可靠的灭菌法。一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。,制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产注射剂，特别是,1-2ml,注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。,煮沸灭菌法,定义,：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。,灭菌条件,：沸水，时间,30-60min,。,适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。,缺点,：此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。,低温间歇灭菌法,定义,：指将待灭菌物置,60-80,的水或流通蒸汽中加热,60min,，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置,24h,，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。,适用范围,：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。,缺点,：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。,应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。,