第4章药物不良反应和药源性疾病.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物具有两重性：,治疗作用（治病）/不良反应（致病）,药物不良反应（,Adverse Drug eaction,ADR）,广义：药物引起的与治疗目的无关的和有害的反应。,WHO：,在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量药物时出现的与治疗无关的和有害的反应。,我国卫生部药品不良反应监察中心：,上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。,第一节 药物不良反应及其监测,一、药物不良反应的分类,副作用、毒性反应、致畸、致癌、致突变、变态反应、后遗反应、停药反应、特异质反应、药物依赖性和成瘾,（一）,Davis,分类法,A,型：,是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。,B,型：,是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。,（二）,Inman,分类法：,A,型；,B,型；,C,型。,C,型：,以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。,二、药物不良反应发生机制,（一）,A,型：,血药浓度过高,作用时间过长,机体敏感性过高,药理作用的,加强和延续,药动学,药效学,（）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱导剂和药酶抑制剂；,种族和遗传多态性,）,肝硬化患者服用地西泮，其,t,l/2,可达105,h(,一般患者,t,1/2,为46,h)，,从而易致不良反应。,疾病,以异喹胍为代表。异喹胍是抗肾上腺素神经的降压药，现只作为工具药用于遗传药理学的研究。在肝脏,P450,酶系羟化代谢为4-羟异胍从尿中排出。机体对异喹胍的氧化代谢具有遗传多态性，具有遗传性氧化缺陷的病人对异喹胍代谢缓慢。同时对去甲替林和地昔帕明及三环类抗抑郁药代谢也很慢，增加对心脏的潜在毒性。,氧化多态性,异喹胍（,debrisoquine,DB,）,氧化代谢多态性,DB,羟化代谢缺陷：肝微粒体中,P450 2D6,酶含量明显低于正常。,代谢比（,MR）=DB/4,-OH-DB,服,DB 8h,后，测算尿的,MR,缺陷 12.6 正常=9,分,很可能：,58,分,可能：,14,分,可疑：,2万,u/,次,静脉大剂量注射1400,u/,日,脑脊液浓度8-10,u,GLU GABA,GAD,2药源性周围神经炎,药物引起的末梢神经炎，是肢体远端的多发性神经损害，主要表现为肢体远端对称性的感觉、运动和植物神经障碍。引起周围神经炎的药物很多，常见的有氯霉素、链霉素、戒酒硫、,乙胺丁醇,、金制剂、,异烟肼,、阿糖胞苷、长春新碱、秋水仙碱、普萘洛尔，痢特灵、呋喃西林、磺胺类、氟喹诺酮类、甲硝唑、冠心宁、格鲁米特、甲基麦角酸、肼苯哒嗪、甲喹酮、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。,氯碘喹啉为1933年问世的抗阿米巴虫药，60年代应用广泛。至60年代末，日本出现一种,“,斯蒙病,”,，症状有：剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹，患者达7800人，死亡350人，曾误认为是传染病，后找出原因，此系药所致，停止使用后该病发病率降为零。,氯碘喹啉和双碘喹啉致亚急性脊髓视神经病,2,g/,日 长期使用,3药源性锥体外系疾病,药物引起锥体外系反应比较常见，主要有帕金森综合征（震颤麻痹综合征）、急性肌张力障碍以及迟发性运动障碍。多由吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、胃复安等引起。,4药源性颅内压增高综合征 视乳头水肿、视觉障碍、婴幼儿前囟隆起。脑脊液检查正常、发展缓慢、可自行缓解。喹诺酮类抗菌药、维生素,A,、肾上腺皮质激素在治疗过程中停服或减量时，也会出现。,5药源性癫痫 氯丙嗪、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。,（五）药源性血液疾病,特点：一种药物可引起不同的血液病同一种疾病可由许多不同结构的药物引起药物之间存在交叉反应。,1.,再生障碍性贫血：氯霉素、抗肿瘤药（卡氮芥、环磷酰胺、氨甲喋呤、阿糖胞苷、阿霉素等）、某些中药（牛黄解毒片、别丁、柴胡等）等。,2,巨幼红细胞性贫血：影响叶酸代谢的药物。抗癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮）、抗肿瘤药（氨甲喋呤等）、抗菌和抗寄生虫药（乙胺嘧啶、甲氧苄啶、对氨基水杨酸）等。,3,溶血性贫血：抗菌药（青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类、利福平等）、甲基多巴、奎尼丁、解热镇痛药等引起免疫性溶血性贫血；解热镇痛药、抗疟药、磺胺类药、砜类在,G-6-PD,缺乏患者引起溶血性贫血。,4,高铁血红蛋白血症：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹啉、维生素,K,、,高锰酸钾等。,5,血小板减少症：,皮肤瘀点、瘀斑、黏膜出血、黑便、血尿和阴道出血等，出血严重时可致贫血。抗菌药（复方新诺明、甲氧苄啶、氯霉素等）、解热镇痛药（阿司匹林、保泰松、非那西丁、吲哚美辛等）、利尿药、抗糖尿病药、抗癫痫药等。,6,白细胞减少症：主要是粒细胞减少。抗癌药物、吩噻嗪类、抗抑郁药、抗甲状腺药、磺胺类、抗生素、抗癫痫药等。,7,白血病,指长期应用某种药物治疗疾病时诱发的白血病，临床上多见于,40,岁以上患者，常为急性非淋巴细胞白血病。常见致病药物为所有抗肿瘤药、抗菌药（复方新诺明、氯霉素），解热镇痛药，抗癫痫药（苯妥英钠）等。,（六）药源性胃肠道疾病,因多数药物口服，胃肠道是不良反应最常见的部位之一，发生率在20-40%。,胃黏膜糜烂和溃疡；小肠结肠炎症、溃疡和出血；肠运动障碍；胰腺炎。,1.非甾体抗炎药致胃肠黏膜出血和溃疡。,据报道美国服用阿司匹林致胃肠道出血死亡的儿童达500例。,2.林可霉素，克林霉素致伪膜性肠炎。,青霉素类可致出血性结肠炎。,（七）药源性呼吸系统疾病,1.支气管哮喘,2.肺水肿,3.过敏性肺泡炎和肺纤维化,4.呼吸衰竭,可能引起支气管哮喘的药物,青霉素,头孢菌素,红霉素,四环素类,灰黄霉素,氯霉素,链霉素,新霉素,多粘菌素,呋喃妥因,右旋糖苷,阿司匹林,吗啡,硫喷妥钠,琥珀胆碱,乙酰半胱氨酸,噻嗪类,含碘造影剂,受体阻断药,抗血清,血浆,全血,疫苗,最为严重的反应是肺纤维化，为持久的、不可逆的损伤，可致死。博莱霉素，胺碘酮，白消安，环磷酰胺等均可引起肺纤维化。,肺纤维化,（八）药源性运动系统疾病,1骨质疏松症,：,药物引起单位体积内骨量减少、骨皮质和骨小梁变薄、骨组织显微结构异常、容易骨折。主要致病药有肾上腺皮质激素类药、肝素等。,2佝偻病和骨软化症：,糖皮质激素、消胆胺、,Al,3+,药物、含,Mg,2+,药物等可致骨质脱钙；氟喹诺酮类抗菌药可损害幼儿的骨关节软骨。其他还有抗癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥等）、矿物油、酚酞、消胆胺、氢氧化铝等。,3.关节损伤：,氟喹诺酮类、哌唑嗪、左旋咪唑、干扰素、青霉素、硫氧嘧啶类、右旋糖酐铁等。,4骨骼肌损伤：,表现为肌肉疼痛、无力、动作困难、肌肉萎缩、震颤等。主要致病药物有氯喹、安妥明、哌唑嗪、普萘洛尔、胺碘酮、肾上腺皮质激素、琥珀胆碱、螺内酯、庆大霉素、氨苄西林等。他汀类调血脂药-骨骼肌病变。,（九）药源性代谢及水电解质紊乱,1糖尿病：非糖尿病患者多次空腹血糖7.8,mmol/L,已经控制的糖尿病患者病情恶化。肾上腺皮质激素类药、噻嗪类利尿药、降压药（二氮嗪、硝苯地平、可乐定、胍乙啶）、雌激素和口服避孕药、甲状腺素等。,2低血糖 血糖浓度低于2.78,mmol/L，,交感神经过度兴奋或脑功能障碍。胰岛素、磺酰脲类、双胍类、普萘洛尔等，阿司匹林、水杨酸钠、丙戊酸钠、异丙吡胺、甲基多巴、可乐定等也可引起低血糖。,3尿崩症：抗利尿激素不足（中枢性尿崩症）或肾小管细胞对抗利尿激素不敏感（肾性尿崩症）。引起中枢性尿崩症的药物主要是,酒精、阿托品、,受体激动剂、苯妥英钠、可乐定、氢化可的松等；引起肾性尿崩症的药物主要是去甲金霉素、阿米卡星、锂盐等。,4,高脂血症：,-,受体阻断药（普萘洛尔、安替洛尔、美多洛尔等）、抗高血压药、利尿药、雌激素等。,5,低钾血症,：,长期应用排钾利尿药、肾上腺皮质激素、生胃酮等通过对肾的作用，促进钾的排泄；,渗透性利尿剂、抗菌药（氨基糖苷类、第一代头孢菌素、多黏菌素、二性霉素,B,等）对肾小管细胞的毒性作用或细胞的能量代谢而影响钾的吸收，促进钾排泄；,胰岛素促进钾离子向细胞内转移，造成低血钾。,6高钾血症:5.6,mmol/L，,并伴有一系列症状和体征。钾盐、库存血液、留钾利尿剂（螺内酯、氨苯喋啶等）、环孢菌素、血管紧张素转换酶抑制剂（卡托普利等）、解热镇痛药（保泰松等）、肝素、碳酸锂、,-,受体阻断药、琥珀胆碱、精氨酸等。,7低镁血症:,0.7,mmol/L,，,肌肉兴奋性极度增强，伴低钾、低钙。利尿剂（呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪等）、洋地黄类（地高辛、西地兰等）、抗生素类（庆大霉素、卷曲霉素等）、胰岛素、肾上腺皮质激素、氯化铵等。,8低钙血症:,血钙降低,神经肌肉兴奋性增高。抗菌药物（新霉素、庆大霉素、卷曲霉素等）、抗惊厥药、激素类、（肾上腺皮质激素、降钙素、胰岛素）、利尿剂（呋塞米、依他尼酸、氨苯喋啶等）、洋地黄类（地高辛、西地兰等）、络合剂、缓泻剂等。,（十）药物变态反应,1型变态反应,又称立即型反应。表现为过敏性休克、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、过敏性紫癜等。主要致病药物有青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、胰岛素等。,2型变态反应,即细胞毒型反应。表现为白细胞减少症或粒细胞缺乏症、血小板减少症、溶血性贫血、急性间质性肺炎、狼疮综合征和类肌无力综合征。主要致病药物为青霉素类、甲基多巴、头孢菌素类、左旋多巴、甲灭酸等。,3,III,型变态反应,即免疫复合物型。表现为药物热、血清病综合征、全身性脉管炎、血小板减少症和粒细胞缺乏症。常见于用磺胺类、疫苗、巴比妥类、口服避孕药等治疗的病人。,4型变态反应,即细胞免疫型或迟发型变态反应。表现为药疹、急性胆汁淤积综合征、再生障碍性贫血和脑炎脑病综合征，常见于磺胺类、四环素、青霉素等治疗的病人。,（十一）其他药源性疾病,1肿瘤,解热镇痛药：,安乃近,与亚硝酸盐反应可生成一种亚硝胺，可引起肝、食管部位的肿瘤；,非那西丁,大量应用会诱发肾盂癌；,氨基比林,与亚硝酸盐反应生成二甲基亚硝胺，可引起肝癌、肝血管内皮瘤、肾癌、食管癌等；,保泰松,可致白血病；,激素类药物：雄性激素、雌性激素药物可致原发性肝癌；母亲在孕期使用,己烯雌酚,导致女儿,20,岁以前患阴道腺癌；氯米芬可致卵巢癌；长期,口服避孕药,可导致乳腺癌；,抗肿瘤药,：大部分抗肿瘤药对细胞活动都有影响，可能造成细胞的癌变；,抗组胺药：,氯雷他定和阿司咪唑,可促进黑色素瘤和纤维肉瘤的生长；,免疫抑制药：器官移植患者接受,环孢菌素,治疗后，可发生肿瘤，发生率比一般人群高,30,倍，以淋巴瘤、皮肤肿瘤为多见。,2,猝死：,其发病突然、病情严重、猝不及防。,过敏性休克：,青霉素,、,链霉素,、普鲁卡因等；,严重心律失常：抗心律失常药（,奎尼丁,、普鲁卡因胺、胺碘酮等）、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药等；,呼吸衰竭：氯胺酮、,地西泮,、氯丙嗪、,吗啡,等；,药物中毒：滴鼻净、洋地黄类、乌头碱等；,其他：六神丸致急性喉梗阻、阿苯哒唑治疗脑囊虫病颅内压升高、,蝮蛇抗栓酶致脑出血,等可导致猝死。,3耳聋：,氨基糖苷类抗生素、高效能利尿药,、解热镇痛药、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮等）、免疫抑制药（乙双吗啉）、抗肿瘤药（顺铂等）。,4感染：细菌感染主要有金葡菌、难辨梭状芽孢杆菌所致的假膜性肠炎、白色念珠菌引起的真菌病、结核杆菌引起的结核病等。引起这些感染的主要药物有,肾上腺糖皮质激素、广谱抗生素、免疫抑制药,等。,5性功能障碍：,男性主要表现为性欲低下、阳痿、射精困难、痛性射精、性高潮丧失或异常勃起等；女性可表现为性欲低下、性唤起困难、性欲丧失、性高潮抑制、月经异常或闭经等。主要致病药物有抗高血压药,（,受体阻断药）,、抗精神病药、抗肿瘤药、激素类、利尿药、抗胆碱药、抗组胺药等。,6不孕不育症,女性表现为月经紊乱、继发性闭经、不孕，男性睾丸萎缩、阳痿、性欲减退、精液减少、不育等。,抗肿瘤药,、,H,2,受体阻断药（西米替丁）、中枢抑制药（氯氮卓、米帕明等）、抗高血压药（利血平、甲基多巴、美加明、胍乙啶等）。其他如肾上腺皮质激素类药、丙酸睾丸酮、安妥明、己烯雌酚、雷公藤等也可引起不孕或不育。,五、,药源性疾病的监督,新药研制过程毒理学监督。,病人用药的安全监护,新药上市后安全性监督。,谢谢,