第3章-药物的化学结构与生物活性的关系(1-2节).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物在体内的三个阶段,第一节,根据药物在体内的作用方式，药物分为,1、结构非特异性药物，药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质，于化学结构关系不密切，当结构有所改变时，药物的活性并无大的变化。,2、结构特异性药物，指药物对疾病的某一生理,生化过程有特定的作用,即要求药物仅与疾病,治疗相关的靶点产生结合。,药 效 团,是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布,，,药物分子中决定药效的基团。,（1909年 Ehrlich 首次出）,药 效 团与基本结构之间没有本质的差别，只是基本结构包含的原子或基团较多、较复杂。,基本结构越复杂药物作用的特异性越高,脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比值。P1，表示化合物脂溶性大；P1，表示化合物水溶性大。,脂水分配系数（P）也常用lg P表示。,药物化学结构改变对脂水分配系数影响较大，引入亲脂性的烃基、卤原子、硫醚键等使分子的脂溶性增加；引入亲水性的羧基、磺酸基、羟基、氨基、腈基等使分子的亲水性增加。,作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与log相关，lg在一定范围 内越大，麻醉作用越强。巴比妥类药物，log在0.52.0之间作用最好。因此，适度的亲脂性（lg在一定范围内）有最佳药效。,（二）酸碱性与解离度对药效的影响,药物的酸碱性对药效有很重要的影响，同时还影响药物的吸收、转运、分布和排泄。强 酸性或强碱性物质在体液(pH7.4)中几乎全部解离。临床上使用的多数药物为弱酸或弱碱性，在体液（pH7.4）中，以离子型（解离形式）和分子型(未解离形式)同时存在。离子型浓度上升，可减少在亲脂性组织中的吸收，离子浓度下降，不利于药物的转运。一般只有合适的解离度，才使药物具有最大的活性。,例如：口 服药物需通过胃肠道吸收，介质的pH影响药物的解离度，对药物的吸收分布有影响。弱酸性药物例如阿司匹林，在pH1.4的胃液中解离度小，主要以分子型存 在，易透过胃粘膜被吸收。弱碱性药物例如麻黄碱，在胃液中主要以离子型存在，不易被吸收。而在碱性的肠液中(pH8.4)，解离度小易被吸收。季铵盐类和 磺酸类极性大，脂溶性低，在胃肠道吸收不完全，更不易透过血脑屏障。,药物的解离度对活性的影响最经典的例子是巴比妥药物，下表列出巴比妥类药物在体液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分 率。,巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液（pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在 体液（pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具有活性。海索比妥有近90以分子型存在，透膜快所以显效最快。,结构特异性药物的活性取决于药物与受体的相互作用。影响药物与受体间相互作用的因素有很多，如药物受体的结合方式，药物结构中的各官能团、药物分子中的电荷分布等电性因素以及药物分子的构型、构象等各种立体因素等。,三、药物和受体的相互作用对药效的影响,（1）药物与受体的相互键合作用对药效的影响,药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的。,1.共价键是药物和受体间相互作用键合方式中最强的键，是不可逆的。多数抗感染药例如：青霉素与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，发挥高效和持续的抗菌作用。抗肿瘤药烷化剂类与DNA分子生成共价键，使癌细胞丧失活性。,2.除共价键以外的其它键合方式是较弱的键合方式。因此产生的影响是可逆的。这符合大多数情况下，要求药物产生的效应只延续一个有限的时间。药物和受体结合时，根据药物的结构，有各种结合方式，多数情况下是几种键合形式结合，并形成可逆性复合物。,下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力，相互作用形成复合物的模型,。,当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯,羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强。当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基团例如硝基时，则使羰基的极性减小，与受体的结合力减弱，导致局麻作用降低。,2、药物结构中的各官能团对药效的影响,（1）烃基的影响 在药物分子中引入烃基，可以增加药物与受体的疏水结合。烃基可增加脂水分配系数，引入烃基还能降低分子的离解度，特别是体积较大的烃基，还可能由于立体位阻而增加药物对代谢的稳定性，一般药物的亲脂性越强，代谢速度越慢。,（2）卤素的影响 卤素有较强的电负性，会产生电性诱导效应。在药物分子中引入卤素，可影响药物分子的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。,（3）羟基、巯基、磺酸基和羧基的影响 引入羟基、巯基和羧基可增加药物分子的水溶性，也会影响药物分子与生物大分子的作用能力。仅有磺酸基的化合物一般没有生物活性，引入磺酸基对活性没有影响。,（4）醚键的影响 醚类化合物由于分子中的氧原子具有一定亲水性，碳原子具有亲脂性，是化合物易于通过生物膜，故利于药物的运转。,（5）氨基和酰胺的影响，含氨基和酰胺的药物能与大分子形成氢键，易于受体结合，常显示很好的活性并表现出多种特有的生物活性。,（6）酯结构的影响，羟基或羧基成酯后的药物活性与原药有较大区别，酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其生物活性也较强。,3、药物分子的电荷分布对药效的影响,受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均匀，而药物的电子云密度分布也不均匀。药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与生物活性有密切关系。如果电荷密度分布正好和其特定受体相匹配，会使受体和药物相互接近，相互作用增强，药物与受体容易形成复合物而增加活性。,4、药物的立体结构对药效的影响,（1）基团间的距离对药效的影响,反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低,顺式异构体的活性仅为反式的十分之一。,（2）几何异构（顺反异构）对药效的影响,由于几何异构体结构差别较大，引起药物分子的药效基团和受体异构体的互补相差较大，生物活性往往有较大差别。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。,（3）对映异构体对活性的影响 生物体中的大分子都有特定的立体结构，如蛋白质都是有L-构型的a-氨基酸组成，DNA都是右旋结构，天然存在的单糖则多为D-构型。当药物分子存在手性中心时，在和具有立体结构的受体相互作用时，相互之间存在识别和选择性。主要有以下五种情况。,a、一种对映异构体有活性，而另一种对映异构体没有活性。,b、不同的对映异构体具有同类型的活性，但活性强度有显著差别。,c、不同对映异构体可显示出不同类型的生物活性。例如：右丙氧芬的镇痛活性是左丙氧芬的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧芬有强的镇咳作用。,d、两个对应异构体显示出相同和相等的生物活性。,例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这是由于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的对映体无选择性。,e、两种对映异构体产生相反的作用。,药 物的三维立体结构与受体的互补性，对药物与受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。例如R(-)-肾上 腺素通过氨基、苯环及侧链上的醇羟基与受体形成三点结合，生物活性强。与其相对映的S(+)-肾上腺素只能通过氨基、苯环两个基团与受体相互作用，因此活 性很弱。,两个对映体的活性有显著差别（普遍现象）,例如：萘普生,右旋体比左旋体强35倍,扑尔敏,右旋体比左旋体强100倍,例如：,全麻药氯胺酮 用消旋体的部分病人出现精神症状：不安、失去自控能力、定向消失。临床应用受限。,后发现其左旋体是上述副作用的主要原因,改用右旋体降低了副作用、,麻醉作用还增强了3倍。,S（+）具有麻醉作用,R（-）产生心奋作用,（4）构象异构对生物活性的影响,分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列，因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态，不能分离为单一化合物。,药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。,等效构象，又称构象的等效性，是指药物没有相同的,骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广,义的相似构象。,第二节 定量构效关系,(Quantitative Structure-Activity Relationships),定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR）,选择一定的数学模式，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。,Hansch方法,药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，又称线性自由能相关模型。,疏水性参数（Lipophilicity parameters）,电性参数（Electronic parameters）,立体参数（Steric parameters）,Hansch方法的一般操作过程,从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。,用可靠的定量方法测活性。,确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数。,用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程。,用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定量关系。,第三节 三维定量构效关系与计算机辅助药物设计,（3D-QSAR and Computer-Aided Drug Design）,三维定量构效关系（3D-QSAR）,以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系。,CADD,以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技术进行药物设计，大大加速了发现先导化合物的速度，CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。,一、基于受体结构的药物设计,（receptor-structure-based drug design）,基于受体结构的设计用于受体的蛋白三维晶体结构已知的情况下,基于小分子的设计则相反,1、分子对接法,指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识别而产生相互作用的过程。分子对接法的理论基础是：药物分子产生药效，需要与靶分子充分接近，并采取合适的取向，在必要的部位相互匹配。药物与受体的互补性（complementarity）包括立体的互补、电性的互补和疏水性的互补。大分子和小分子通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的相对位置、取向和特定的构象，作为设计新药的基础。,常用的操作软件,DOCK,AUTODOCK,FIexX,从头设计方法,从头设计的方法基本思路是从分析受体蛋白结构出发，分析受体活性口袋周围氨基酸残基的结构特征，得到受体和配体结合时的作用特点，按照这些特点，从一个片断开始，生长出新的结构。,从头设计法的操作步骤一般是：首先根据受体的活性口袋，定义配体的活性位点。这些活性位点可以用不同的描述符表示，比如疏水位点、氢键位点、电性特征和上述位点的空间约束。第二步是根据活性位点的特征，产生相应的配体分子片断，并用一定方法将这些片断连接或生长。第三步是配体分子的活性评价预测，在打分高的结构中选择一部分进行合成及活性测定，验证结果的准确性。,活性位点连接法,片断连接法,逐步生长法。,二、基于小分子的药物设计）,（Molecular-based drug design),以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律。,药效团模型法（Pharmacophore modeling）,是目前间接药物设计最常用的传统方法，研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），以药效团为基础设计新的化合物。,软件,DISCO,CATALYST,基本步骤,选择一组活性化合物，作为训练集。,构象分析。分析训练集分子多种合理的构象，搜索最低能量构象及合理的其他构象。,将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。,选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必要的和合理的修正。,用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物，并预测新化合物的活性。,分子形状分析法（Molecular sharpe analysis，MSA）,认为药物分子有多种构象，每种构象可视为一种形状，药物活性与这些形状对受体的活性部位（空穴）的适应能力有关。该方法的操作过程是；,计算各药物分子的优势构象。,将分子构象进行叠合，一般以活性最强者为模板，其他分子与其合理叠合。,求出分子形状参数，包括重叠长度L0、重叠面积S0、重叠体积V0等，,用分子形状参数进行QSAR计算，建立QSAR模型。,最后分析受体活性部位形状，并根据这些参数设计新的化合物。,距离几何学方法(Distance geometry，DG),是Cripper在1979年提出的另一个3DQSAR方法。该方法认为，药物与受体的相互作用是通过药物的活性基团与受体受点直接作用产生，其活性强弱与药物与受点的结合能大小有关。,比较分子场分析法(Comparative molecular field analysis，CoMFA),理论基础是：当药物与同一受体产生相互作用时，主要通过静电作用、疏水作用、和范德华力等非共价键作用。分子与受体间的这些力场有某种相似性，活性与力场的大小及方向相关。采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构特征变量，用数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。,CoMFA方法的一般操作过程包括：,（1）逐一建造各化合物的分子，进行结构优化，研究药物的优势构象，并计算各原子的电荷密度。,（2）按照合理的叠加规则，把优势构象重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上(lattice)。,（3）根据化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针(probe)，在空间网格中移动。所选择的探针，取决于被考察的力场的特征。,（4）探针每移动一个步长，计算其在空间网格上与各原子的相互作用能量,（5）建立等高线(contour maps),新发展的定量构效关系方法,（1）比较分子相似因子分析方法。,（2）4D-QSAR。,（3）5D-QSAR和6D-QSAR,重点,单项选择题,1、下列哪个说法不正确,(E),A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同,B.最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性,C.适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高,D.药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一,E.镇静催眠药的lg P值越大，活性越强,2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系,(E),A.增加解离度，离子浓度上升，活性增强B.增加解离度，离子浓度下降，活性增强,C.增加解离度，不利吸收，活性下降D.增加解离度，有利吸收，活性增强,E.合适的解离度，有最大活性,3、lg P用来表示哪一个结构参数,(A),A.化合物的疏水参数B.取代基的电性参数,C.取代基的立体参数D.指示变量,E.取代基的疏水参数,4、下列不正确的说法是,(E),A.新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程,B.前药进入体内后需转化为原药再发挥作用,C.软药是易于被代谢和排泄的药物,D.生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性,E.先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体,5、通常前药设计不用于,(D),A.增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布,B.将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性,C.消除不适宜的制剂性质,D.改变药物的作用靶点,E.在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间,6脂水分布系数（lipo-hydro partition coefficient）,：化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lg P表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。,7、,先导化合物（lead compound）,：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。,8、,生物电子等排体（bioisosteres）,：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。,9、,前体药物（prodrug）,：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。,