中药制剂研发新技术、新工艺、新辅料的应用及发展展望.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,一,.,中药制剂,研发过程与特点,二.新技术、新工艺,在中药制剂,提取,中的应用现状,及展望,三.,新技术、新工艺在中药制剂,纯化,中的应用现状,及展望,四.药用辅料,在中药制剂,处方设计,中的应用现状,及展望,一,.中药制剂研发过程与特点,(一),研发过程,医疗实践 中医理论,天然物质 天然药物,实验筛选 炮制处理,提取,浸出物,中药材 (单、复方)有效部位,纯化,有效成分,制剂技术,新型给药系统及其剂型,成型技术,半成品,(二)中药制剂特点,源于实践,未经人为化学修饰 天然化学组合库,朴素的医药理论指导用药,显著地综合疗效特色,药材的加工炮制，提取，纯化,巳成为现代中药制剂学的重要内容,中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应,已成为利用,新型给药系统,的特点与优势,以充分发挥其疗效、克服或减少不良反应,的前沿热门课题,2.,中药注射剂提取方法,现状,（载有制法的品种共,59,个，由于复方多味药材会有多种提取方法，故各法的品种数总和会大于总品种数,59）,可见，中药注射剂提取方法仍以,煎煮法为主,，占,54.0%,，同时配合蒸馏、乙醇回流、渗漉等其它方法。,1,水煎,水蒸气蒸馏,渗漉,浸渍,乙醇回流提取,品种数,34,14,3,7,5,百分率,54.0,22.2,4.8,11.1,7.9,(三)应用进展,1.,强化提取新技术、新工艺,利用影响浸出有利因素而采取的,强化提取,方法,基本原理,：外加能量，最大限度增加接触面,增强润湿、渗透作用,增大浓度梯度，降低扩散层厚度,1）胶体磨浸出,浸取颠茄酊制剂 几分钟完成,2）超声波浸出,500千周 颠茄生物碱3,h,渗漉48,h,3）,流化浸出,锥形流化床 提高速度34倍,4）电磁场下浸出,静态提缬草酸,交流磁场强度,2510,4,安/米,10,h，93%；,无磁场 52,h，67.5%,5）,电磁振动下浸出,插入电磁振动头,花、草、叶样本 提取时间 1.52,h,浸渍为 48,h,6）电场下浸出,直流电源,东莨菪碱浸出,较浸渍法 高20%时间缩短一半,7）脉冲作用下浸出,能源条件：,气压、液压脉冲，机械脉冲，回转脉冲等,浸出五倍子中鞣质 20,min,达平衡,8）挤压浸出,压缩浸出器1050,Kg/cm,2,，,浸出莨菪草,1025min,较常法快1924倍,9）加压浸出,加压（0.8,Kg/cm,2,）,升温115,20分钟，汉防己等6种,10)加压减压交替浸出(温渗强化浸出),与3.5,h,常压煎煮者一致,11)半仿生提取法,（,Semi-bionic extraction）,理论依据：,口服给药显效的生物药剂学过程,药物性质与消化道,pH（2478）,方法 适用范围,2.超临界流体,提取新技术,2.1.概念,超临界流体（,Supercritical Fluid，SCF）,系指超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体,CO,2,的临界点：,Pc=7.3810,3,Kpa,Tc=31.1,水的临界点：,Pc=22.0810,3,Kpa,（218,大气压）,Tc=374,2.2.浸出原理及常用,SCF,和夹带剂,(1)原理,SCF,的,溶解能力,决定于自身,密度，粘度,扩散系数与介电常数等参数,其传质性质使其具有良好的润湿、扩散,与置换的能力,SCF,密度接近液体 粘度接近气体,扩散系数是液体100倍,SCF,的密度与介电常数受温度，特别是,压力影响极为敏感,改变压力可改变其溶解特性。,当常压时，萃取物即可与,SCF,分离,(,2).常用超临界流体及夹带剂：,常用,SCF,及要求,：,CO,2,，N,2,O，,乙烷，乙烯，,丙烷，丁烷，甲苯等,临界点适中，易操作，,适于热不稳定物质提取,稳定，不燃，安全，可靠，化学惰性,无毒，无害，无残留,价廉易得，纯度高，易回收，再生使用,具优良的传质特性，具高提取效率,夹带剂的使用,夹带剂：,SCF,虽有溶解能力，但一般较有机溶剂,小，加入,与提取物有强亲和力的物质,如 水，乙醇等,作用:（1）明显,增加,在,SCF,中的,溶解度,（2）因夹带剂不同,实现选择性分离,2.3.提取流程,1 提取器,2 膨胀阀,3 分离器,4 压缩机,设备流程示意图,2.4.应用实例：,1),60年代德国和美国学者,Zosel et,从咖啡,豆中,脱除咖啡因,，是第一个产业化的超临,界萃取项目,2),挥发油,的,SFE,法与传统水蒸气蒸馏法(,SD),比较优点：,(1)挥发油的收率明显提高,(2)提取时间缩短，活性成分含量增高,提取率（）,提取时间（,h）,SFE,SD,SFE,SD,当归,1.5,0.32,3,5,小茴香,6.8,1.5,3,6,3)月见草种子中提,月见草油,Tc,=,50,Pc,=,25,Mpa,萃取率为20,油中,亚麻酸含量高达10.6,优于溶剂法,4)月见草油,Tc=25 Pc=2.510,4,Kpa,脂肪酸,收率19.2%,5)茵陈、连翘等,Tc=40 Pc=410,4,Kpa,乙醇为,夹带剂,效率高于正己烷提取,6)藏药雪灵芝中萃取,总皂苷粗品及多糖,总皂苷,Tc,=45,Pc,=10,Mpa,70乙醇作夹带剂条件下得率最高,多糖 在10,MPa、45,条件下得率最高,不同极性夹带剂的,梯度,SFE,法,与溶剂萃取法比,总皂苷粗品收率提高 18.9倍,多糖收率提高 1.62倍,7),银杏黄酮 250,L,中试装置,收率较常法高20%,含量高于标准24%,2.5超临界流体萃取法应用特点,（对方法的评价）,1）具选择浸出特性,据成分性质使用超临界条件与夹带剂,可选择性浸出特定成分,烟草为例 1013%水为夹带剂,提芳香性成分,继使水量达 25%提尼古丁达95%,2）具高的提取效率，尤适于水不溶性成分,3）适于不耐热组分提取,4）溶剂易回收，不残留，节能显著,5）以,CO,2,为,SCF，,安全，无污染,是一有希望的提取分离技术,6）有待探索规律，,按具体对象实验确定操作条,件或夹带剂的应用,7）基础研究有待加强，,此技术处于发展时期,相,平衡与传质基础理论数据不足，被分离物系混,合物，相变复杂，应用规律、数据有待积累。,8）操作压较高810,3,410,4,Kpa，,对设备要求,严。适用范围、品种选择、生产规模受投入,产出限制,3.,微波提取技术,3.1.,基本原理,微波(,Microwave),是一种波长在1,mm1m、,频率在300,MHz300GHz,的,高频电磁波,，介于短波与远红外之间,故称微波。,具有使分子极化和离子导电两种效应,，可使处于微波电磁场中物质的极性分子或离子快速转动及定向排列，,因磨擦和高速旋转而产生热量,。可使细胞内极性物质尤其是水分子受微波能作用产生热，致,水气化,产生的压力使,细胞膜破裂,，或致细胞收缩，出现孔洞和裂纹，使提取溶剂容易进入细胞内，从而溶解细胞内的物质，达到提取目的。,具有能量集中、穿透力强、选择性高、加热效率高、时间短等特点。,1,3.2,微波提取技术特点,1,),选择性高,微波提取技术具有较高的选择性。在微波场下，,极性分子可吸收微波,能产生热量，故对具有不同极性的植物细胞或组织所含成分有不同的作用，故,对细胞内成分的作用具有一定的选择性。,实例：提取高山红景天根茎中的红景天苷,与传统乙醇回流法相比,提取率高，提取时间短，,杂蛋白含量明显降低,3,。,有报道认为 微波提取的选择性与植物细胞或组织中,的,含水量多少有关,。,微波提取对含不同极性成分中药的提取,选择性,不显著,，但对不同,形态结构,中药,的提取有较高的选择性,1.,2),提取时间短，能耗低,微波穿透力强，可克服一般加热过程的热传导、热辐,射造成的热量损失，加热效率高，使得提取能耗有效,降低。,表 微波提取与其它提取方法提取时间的比较,药材 指标成分 比较结果 文献,荆芥 挥发油 与回流法比提取,时间缩短15倍,6,山楂 多糖 与回流法比提取时间缩短7倍 7,蜂胶 黄酮 提取时间是浸渍法的一半 8,金银花 绿原酸 微波法1,min,相当于超声波法30,min 9,甘草 甘草酸 微波法,8,min,相当于索氏提取,3,h,10,秦艽 龙胆苦苷 微波法3,min,明显优于水煎法30,min 11,3),收率高,提取过程中的温度低，时间短，有效成分的破坏损失,少，因此提取率高。,实例：,甘草中黄酮类化合物的微波提取 与水提法比较,最佳条件：溶剂 38乙醇 用量 8倍,功率为288,w,时间 1,min。,结果：微波法(,24.6,mg,g,-1,),水提法(,11.4,mgg,-1,),提取时间缩短,12,。,红景天叶中挥发油的微波提取 传统蒸馏法比较,最佳条件：溶剂 水 用量 4倍,功率为500650,w,时间 20,min,结果：微波法(0.4%.20,min),传统法(0.15%.5,h),提取,时间缩短15倍。,3.3,微波提取的影响因素,1)物料粒度,粒度对龙胆苦苷的提取率的影响,40目高于20目,稍粗 提取液粘度低，利于后续过滤,2)溶剂,会影响微波的传送及对微波能量的吸收利用,种类,一般选择适当浓度的,乙醇溶液,并可根据需要添加适当的,提取辅助剂,实例 优化微波提取甘草酸工艺,结果：提取率 含10%乙醇的0.5%氨水氨水水,用量,适当，与传统提取方法比,可减少30%60%,过多，会造成微波严重衰减,影响微波能量的有效利用,3)温度,温度直接影响目标成分在提取介质中的溶解度,及扩散速度，从而影响提取效率。微波提取温,度可,略低,，降低目标成分的受热破坏，减少杂,质成分的提出。,微波提取甘草中甘草酸的工艺,结果：,60条件下提取效果优于40,4),浓度,梯度,浓度梯度影响目标成分的溶出和扩散速度,微波可使目标成分在药材内迅速迁移，提高传,质速度缩短扩散平衡时间，故要采取适当方法,（如搅拌、换新溶剂）提高浓度梯度。,3.4,微波提取设备,1)设备构成,：微波作用室、抗流口,搅拌系统、,多组线性可调微波源，温度检测系统、冷却系,统、进出料装置等,2)我国生产厂家,北京,雷明科技有限公司,MSP2100D,多模微波样品制备系统，有较高压力控制精度,南京,杰全微波设备有限公司制茶专用微波提取,设备几分钟茶多酚的一次浸取率达90以上,上海,辰灿轻工机械有限公司的微波提取装置，适,用于水或其他溶媒作溶剂，可进行重复多次提,取，配有微波和电加热双重装置，同时具有搅,拌装置,3.5.在中药制剂的研究、生产中的应用实例,1)国外：,90,年代初,加拿大,开发的,MAP,微波提取系统广泛应用,到香料、调味品、天然色素、中草药、化妆品和土,壤分析等领域,1992年开始陆续取得了美国、墨西哥、日本、西,欧、韩国的专利许可。,2),在中药制剂的研究、生产中的应用,用于一个或一类,成分的提取,：多糖、黄酮、挥发油,苷类、有机酸的提取等,尝试用于中药,复方,抗病毒口服液的制备,临床疗效与常规煎煮法比无改变,用在中药有效成分的含量测定中,效缩短检测时间，重现性好,3.6.微波提取技术展望,1)微波提取中药成分，具有选择性高、提取时间,短、能耗低、收率高等优点，具有广泛的发展,前景。,适用范围有一定的局限性,2)目前的研究以提取工艺优化，提高提取率为主。,针对微波,作用原理,，用化学、药效学、毒理学,方法评价,、比较该,技术的特点,，,适用范围,，仍,缺乏相应研究。,3),提取原理及影响因素,研究还有待进一步深入完,善，微波,非热效应,对成分稳定性的影响值得探,讨，利于指导合理进行中药材的提取操作。,4),完善生产用微波设备,，由于微波易泄露，,对人体有一定的损伤，设备的安全性以及,操作保护措施需进一步完善。,5),注意成本核算,，微波提取需要使用专用的,提取设备，设备投资费用及安全维护费用,高，如何完善设备，保证使用的安全性，,降低费用，直接关系到此技术在工业生产,中的应用。,三.新技术、新工艺在中药制剂,纯化中的应用现状及展望,(一)纯化在中药制剂研发中的地位与作用,1.实现中药制剂现代化的重要步骤,2.达到“三小、三效、五方便”的必备措施,3.改变传统制剂面貌的重要手段,(二),应用现状,中药注射剂,纯化方法,现状,（载有制法的品种共,59,个，有的纯化方法并不一定能归为某类,故各法的品种数总和小于总品种数,59,）,纯化方法,醇沉一次,醇沉二次,醇沉三次,石硫法,大孔树脂法,其他方法,品种数,12,19,5,1,1,/,百分率,20.3,32.2,8.5,1.7,1.7,/,可见，目前已有标准的中药注射剂纯化方法仍以,醇沉法为主,，占,61.0%,，且常用多次醇沉。大孔树脂纯化法及其它方法较少。,(三)应用进展,1.,大孔树脂吸附纯化技术,大孔树脂（,Macroporous resin,以下简称树,脂）吸附纯化技术是60年代末发展的分离新技,术，以树脂为工具，达到分离混合物、“去粗,取精”的目的。欲合理应用这一方法，应当,了解四方面问题:,树脂类型、结构与吸附机理；,树脂的质量要术、质量评价；,树脂吸附纯化的一般技术要求；,树脂纯化工艺合理性评价指标与方法。,1.1.树脂类型、结构与吸附机理,纯化方法的基础与工具,类型,：,按骨架极性强弱分类,非极性：,苯乙烯-二乙烯苯聚合物,中等极性：具甲基丙烯酸酯结构,极性：含腈基、亚砜基、酰胺基、,羰基、酚基等基团,外观、组成与结构,：,外观,:微观小球组成的宏观小球,（如一串葡萄）,微观小球的面积总和,即树脂的,（,比）表面积,350450,m,2,/g 10001300（H107）,组成,：,聚合单体,苯乙烯,交联剂,二乙烯苯,致孔剂,甲苯、二甲苯等,DIAION HP-20,微孔结构,结构式、分子式、型号,型号：,D-101,型号：,DA-201,型号：,DB-301,分子式：,C,20,H,22,n,分子式：,C,13,H,13,N,n,分子式：,C,15,H,19,O,2,n,结构：,PSD,结构：,PAD,结构：,PMD,结构式：结构式：结构式：,吸附机理,：,由物体高度分散或表面分子受作用力不,均等而产生,表面现象,表面现象之一是具吸附作用,树脂的,吸附力是,范德华力,这种分子间力包括：,氢键力 定向力,诱导力 色散力,遵从类似物容易吸附类似物原则,吸附容量,主要与,比表面积,有关,吸附速度,与,粒径、孔隙率,有关,1.2.树脂的质量要求与质量评价,树脂的质量要求,一般规格标准,名称、牌（型）号、结构（包括交联剂）、外观、极性等,物理参数,粒径,范围、含水量、,湿密度,（真密度、,视密度,）、干密度（表观密度、骨架密度）、,比表面,、平均孔径,、孔隙率,、孔容,等,残留量限度,未聚合单体、交联剂、致孔剂,等添加剂等残留量限度参数,树脂残留物总量检查,，,树脂,的安全性,等。,树脂的质量评价,残留物检查,项目及限度,暂订为:,苯2,ppm,甲苯 二甲苯 另苯乙烯、烷烃类、,二乙基苯类（二乙烯基）20,ppm,限量不能高于国家标准或国际通用标准,树脂残留物总量检查,，,建议参考,美联邦条例3卷21条 食品和药品,用,蒸馏水,、15%,乙醇,、5%,乙酸,洗脱,方法,：,50,ml,树脂柱，流速350400,ml/h,弃去1,L,初洗液，收集2,L,洗液，挥干,105恒重（,浸出物重,）,850恒重（,灰分,）,二者之,差为残留有机物,限度,：洗脱提取出的,有机物应1,ppm,安全性检查,苯乙烯型树脂,其它类型的树脂,应制订相应基团或添加剂的限量检查,安全性动物试验,1.3.,树脂吸附纯化的一般技术要求,树脂的前（预）处理,新树脂应按所提供的规格、标准,验收,使用前仍应进行,前（预）处理,应提供前处理的具体,方法,与,目的,建立处理合格与否的,评价指标,与,方法,经前（预）处理合格的树脂方可使用,药液的上柱吸附与洗脱分离,纯化工艺的主要工序,上柱、吸附、洗脱,建立合理评价指标，防止泄漏与漏洗,吸附泄漏点（,上柱终点,）,洗脱起点 （,水洗终点,）,洗脱终点,判定方法。,提供树脂,用量,，,上柱、洗脱,流速,洗脱剂,种类、用量,提供纯化工艺具体参数,柱规格、上柱温度、药液浓度,等,树脂的再生,恢复树脂吸附纯化功能的操作称为再生,当比吸附量或吸附容量、洗脱量下降时,需,再生,纯化同一品种的树脂经纯化其,吸附容量仍下,降30%以上,则应视为,不宜再使用,提供再生工艺的方法与目的,建立评价树脂再生是否,符合要求的指标与方法,说明树脂经多次反复再生,后纯化效果的一致性,1.4.,树脂纯化工艺合理性评价指标与方法,用,比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率、纯度,等,树脂,吸附特性参数,可评价上柱、吸附、洗脱三个主要分离纯 化过程的,效果、质量、效益,沉降密度(,Sedimentation density）,=,W/V,（,湿视密度,）,W,:,干树脂重量,V,:,水中沉降后体积,单位体积湿树脂干燥后的重量,用于体积-重量换算 便于计算树脂用量,准确评价上柱、吸附、洗脱效果,比上柱量,（,Saturation ratio）,S=（M,上,-,M,残,）/,W,M,上,:上柱液含量 药液体积浓度,M,残,:过柱流出液含量 流出液体积浓度,评价树脂吸附、承载的能力,是确定树脂用量的参数,比吸附量,（,Absorption ratio）,A=（M,上,-,M,残,-,M,水洗,）/,W,M,水洗,:水洗脱液含量 水洗脱液体积浓度,评价树脂的真实吸附能力,是选择树脂种类、评价树脂再生效果的参数,比洗脱量,（,Eluation ratio）,E=M,洗脱,/,W,M,洗脱,:洗脱液含量 洗脱液体积浓度,评价树脂的解吸能力与洗脱溶剂的洗脱能力,是选择树脂种类及洗脱溶剂的参数,保留率,（,Reservation rate）,R=M,洗脱,/,M,浸出,100%,M,浸出,上柱前浸出液含量,（,浸出液体积,浓度,）,评价树脂纯化工艺的效益、适用范围的参数,纯度,（,Purity）,P=M,成分,/,M,总固体,100%,M,成分,:,洗脱液中可测成分总含量,M,总固体,洗脱液中总固体物量,评价树脂纯化工艺的效果、质量的参数,2.分子蒸馏,(,Molacular distillation),2.1.概念,分子蒸馏是在,高真空,条件下，,利用待蒸馏药液表面,分子平均自由,程,的不同，进行的特殊的,液-液分离,技术。,是纯化技术之一,2.2.原理,分子运动自由程,气态分子相邻两次碰撞所,走的路程,平均自由程,任一分子运动时都在不断变化自,由程，某时间间隔内自由程的平均值,原理,在混合物中,轻分子,平均自由程,重分子,若在离蒸馏液面上方设置一冷凝面使其位置,轻分子平均自由程,冷凝面,重分子平均自由程,轻分子必被冷凝，重分子因达不到冷凝面而回,落到馏液中，从而达到混合物分离的目的。,2.3.分子蒸馏技术研究现状,20世纪30年代出现，60年代达到工业应用水,平，日、英、美、德、俄相继设计制造了多套,装置，用于分离天然维生素,A；,我国研究始于80年代末,分子蒸馏技术已在石油化工，塑料、香料、食,品中应用,医药工业中应用:如维生素类、甾醇类、油脂、,脂肪酸类、芳香油等高沸点、热敏性及易氧化,物质的分离纯化。,2.4.分子蒸馏的特点,由于分子蒸馏真空度高、蒸发速度快、温度,低，较常规蒸馏方法能极好的保留物料的天然,品质；,分子蒸馏热损失少，分离效果好，具有选择,性，在产品分离纯化上，被视为天然品质的保,护与回归者,适于高沸点、热敏性及易氧化物质的分离纯化,如从山苍子油中分离芳香油柠檬醛,23,在油脂副产物中分离维生素,E,辣椒红色素中除去残留溶剂等，,是分子蒸馏技术在医药工业中的应用实例。,2.5.分子蒸馏装置,是分子蒸馏技术的核心，北京化工大学已开发,出成套工业装置,分子蒸馏装置大多为简单蒸馏型，包括圆筒式、,降膜式与离心式三种 应用较多的是离心式,离心式分子蒸馏装置的特点是：加热时间短，,可得到极薄的均匀液膜，蒸发效率、热效率及,分离度高，几乎无压力损失，极少有发泡危险，,适用于高粘度液体的分离纯化,3.反渗透法（,Reverse Osmosis）,从溶液中分离溶剂的方法,3.1.原理：,净水原理的应用,渗透压 纯水盐溶液 高度差,反渗透 外加大于盐溶液渗透压的力,反渗透膜 醋酸纤维膜 聚酰胺膜,孔径1-2,nm,纯水层厚度2倍效果最佳,选择性吸附毛细管流动机理,Gibbs,吸附式,溶质吸附量,溶液表面张力,C,溶质浓度,当,d,/dc0,则,0,即,可使溶液中溶质在界面上形成负吸附而存在一,个纯水层,外加压力即可反渗透与溶质分离,3.2.应用实例及方法评价,(,1）实例：,感冒灵水提液的分离浓缩,处方：银花、板兰根、野菊花等六味,装置：外压管束式二醋酸纤维素膜组装,压力45,Kg/cm,2,，,截留率98%,透水速度0.10.2吨/米,2,天,结果：浓度为6.07克/升,经135,h,达58.20,g/,升,达真空浓缩要求,(,2）方法评价,近19个工作日，浓缩9.5倍,达到实用应增加渗透有效面积,4.超滤法(,Ultrafiltration),4.1.概念,:,选择性分子分离技术,利用,特殊高分子,膜(醋酸纤维素膜,聚砜膜,分,子量13万)在,一定条件,下(压力,流速,温度),将药液中,不同分子量物质,加以分离的新技术,4.,2.原理,:,似反渗透法净水,变溶剂分离为不同分子量分离,膜的孔径,性能有所不同,似分子筛作用,中药成分中有效成分分子量多在1000以下,无效成分分子量较大,如 淀粉50万 蛋白质0.550万,多糖2050万 果胶,树脂1530万,4.3.,设备与方法,定型超滤机 不同规格(截留分子量大小),如,J-48,型超滤机,超滤膜 聚砜膜,列管式,工作压力24,Kg/cm,2,应让预滤达到澄清要求方能超滤,4.4.,特点,流程简单,周期短,常温下操作可阻留热原、细菌,能保持活性和稳定性,目前推广情况及问题:,产量 预滤,四.中药制剂中药用辅料,应用现状及展望,(一)药用辅料在制剂研究中的作用,含义,药用辅料是,制剂处方,设计时，为解决制剂的,成型性、有效性、稳定性、安全性、顺应性,加入处方中的，除,主药以外的,一切药用物料,的统称,。,不同剂型辅料的习惯称谓,液态药剂,附加剂,固态剂型,赋形剂,软膏、栓剂,基质,新型给药系统,载体,中药制剂处方设计过程实质是,依据医疗需耍、半成品特性与剂型要求,筛选、应用药用辅料的过程,药用辅料在制剂研究中可起如下作用：,1.保障药物的有效性,多酶片（胰蛋白、淀粉、脂肪酶）,肠溶衣料 素片,肠溶衣片,2.提高药物稳定性,-CD,挥发油包合物,3.降低药物毒、副作用,治咳喘 芸香草油 硬脂酸钠 虫蜡 基质滴丸,具肠溶性 掩盖不良臭味,避免胃刺激性 克服恶心呕吐副作用,4.掩盖，改善药物不良嗅味,糖衣衣料 黄连素,黄连素糖衣片,5.方便药物应用，发挥药物最佳疗效,抛射剂 云南白药,云南白药气雾剂,6.不同辅料与制剂技术可,控制药物显效速度、部位和时间,液体、气体、固体分散介质及 速释技术,注射剂、气雾剂、,固体分散体、舌下片、口崩片等,高分子材料、粘稠性阻滞剂等及,缓释延效技术,丸剂、混悬剂,缓释片剂、缓释胶囊剂等,药物载体及靶向给药技术,(,Targeted Delivery Drug Technique),被动靶向技术,微球、纳米粒、脂质体等,主动靶向技术,单抗、配体,修饰的脂质体、纳米粒、,微球等,物理化学靶向技术,磁性微球、栓塞复乳等,PH,效应型自调式给药系统,如胰岛素依赖性糖尿病人，若血糖达一定水平时，,葡萄糖（,G）,可被葡萄糖酸氧化酶(,G-OX),氧化产生葡萄糖酸,而降低局部,PH。,若,G-OX,与胰岛素(,Insu),一同包被于对,PH,敏感的水凝胶中,这种凝胶在低,PH,时会溶胀或熔融而释放药物,作成制剂,进入体内。,GInsu+G-OXInsu+G-00HpHInsu,G,浓度增大，或,PH,降低，,Insu,释药浓度也增大,。,挑战与难度,聚合物选择，生物相容性。,系统对信息反馈的条件，反应时间,7.,不同辅料与制剂技术可,改变药物功效,：,不同辅料与制剂技术可以使同一药物显现不同的治疗作用,药物,制剂技术,给药途径 治疗作用,硫酸镁,溶液剂 口服 致泻，利胆,注射剂 注射 抗惊厥，降血压,胰酶,肠溶片 口服 助脂肪消化,注射用胰 注射 治疗胸腔积液,蛋白酶 血栓性静脉炎,毒蛇咬伤,盐酸,散剂 口服 催吐,吐根碱,注射剂 注射 阿米巴痢疾,不同辅料与制剂技术可发现药物新用途,相当于发明一种新药,8.制剂,辅料、,处方、工艺影响药物疗效,抗凝血药双香豆素片 例,第一种片 17年来疗效稳定,为便于服用,新设计处方，变动工艺,第二种凹痕片 无抗凝血作用（溶出度低）,重设计处方,第三种片 药效强，凝血酶元下降,产生了出血倾向,这是一片剂辅料与成型工艺的变动致药效作用变化的实例,必须引起高度重视。,(二)药用辅料应用原则,二个最基本原则：,1.最低用量原则,满足制剂成型 有效,稳定 方便要求为限,即是说用量恰到好处以,节约原料 降低成本,减少剂量 应用方便,2.无不良影响原则,不降低药品的疗效，不产生毒副作用，,不干扰质量监控。,通常要求辅料为“惰性”物质，,即其物理、化学、生物学性质稳定,避免不良影响，充分用其有利影响，,是应用、研究的重要内容。,(,三)应用现状,1.中药片剂的赋形剂应用现状,共计59种中药片剂，,说明的辅料的如下表：,名称,水,乙醇,硬脂酸镁,橘子香精,糖粉,糊精,枸橼酸,出现次数,1,2,4,1,3,2,1,名称,胭脂红,蜂蜜,单糖浆,滑石粉,淀粉,可可粉,出现次数,1,1,1,1,5,1,可见，标准中，中药片剂需加辅料大部分未写出，写明的以常用,润湿剂、吸收剂、润滑剂、粘合剂为主,2.中药注射剂附加剂应用现状,（已知制法的品种共,59,个，由于一个品种可有多种附加剂，,故含每种附加剂的品种数总和大于总品种数,59,个）,附加剂,苯甲醇,聚山梨酯,80,葡甲胺,氯化钠,葡萄糖,品种数（个）,18,25,1,14,2,百分率（,%,）,30.5,42.4,1.7,23.7,3.4,附加剂,亚硫酸,氢钠,无水亚,硫酸钠,无水乙醇,鞣酸,甘露 醇,品种数（个）,1,1,1,1,1,百分率（,%,）,1.7,1.7,1.7,1.7,1.7,目前已有标准中药注射剂,使用附加剂的频率依次为：增溶剂、止痛剂、等渗调节剂，抗氧剂,(四)中药制剂辅料应用进展,以中药液体制剂辅料应用技术为例,看,中药制剂辅料应用进展,目前重点是提高现有辅料的应用技术,促进新辅料的研发与应用,中国药典2005年版一部制剂通则收载的中药液态剂,型有：,合剂（口服液）、糖浆剂、酒剂、,酊剂、流浸膏剂、露剂、搽剂、洗剂、,涂膜剂、滴鼻剂、滴眼剂、注射剂等,12种,临床上应用的中药液态剂型还有,灌肠剂、油剂、乳剂等多种,下面按分散系统讨论药用辅料的应用进展,1.中药溶液剂中药用辅料的应用技术,中药溶液剂,一般是指药材的提取物（半成品），,以分子或离子状态分散在溶剂中形成的,澄清或澄明液体制剂,。,由于中药制剂成分的复杂性，稳定的溶液型液态剂型不多,药典制剂通则规定,贮藏过程中仍应为澄清或澄明的剂型,露剂和溶液型注射剂，其它未作明确性状界定，,如合剂，仅规定为内服液体制剂，糖浆剂为水溶液；,限定为澄清液体的酒剂、酊剂、流浸膏剂等剂型，亦在久置,时可能产生沉淀。这里将这几类液体剂型均归为溶液型。,可见 保持和稳定分子分散状态，即增加半成品的溶解度，,改善溶解成分的物理、化学、生物学稳定性,改善制剂的外观性状，,将成为中药溶液型制剂应用辅料需解决的关键技术问题。,溶剂及其应用技术,选择溶剂行之有效的经验规律-“相似者相溶”,是影响溶剂分子与溶质分子间相互作用的诸多因素（如化学的,、电性的、结构的）综合作用的结果,采用复合溶剂或潜溶剂（,Cosolvent）,从不同极性溶剂的特点看，可以利用半极性溶剂的诱导偶极,特性，来弥补单一溶剂的不足，这成为溶液型制剂制备中解,决难溶性药物溶解度问题的有效方法之一。,中药复方成分溶剂的筛选,中药成分复杂，各成分极性差异较大，成分间的相互作用亦可,能影响其极性，因此，宜在熟悉各成分结构性质的前提下，通,过实验,，,用测定表观溶解度的方法，选择实用而恰当的溶剂,。,常用溶剂,药用水 纯化水 注射用水,注射用油 大豆油 麻油 茶油,其它非水溶剂 如乙醇 丙二醇,PEG 500,油酸乙酯等,增加半成品溶解度的附加剂及应用技术,传统汤剂服用剂量较大原因,复杂中药成分饱和浓度,有效治疗浓度,只有增加剂量，以满足有效用药剂量要求,溶液型中药新制剂研究要求提高浓度以减小剂量,方法：,增加难溶性药物溶解度，,加入以下附加剂,增溶剂,助溶剂,复合溶剂,pH,调节剂(成盐),等方法,由于中药成分复杂，性质各异,应用这些辅料必须慎重,增溶剂的,应用技术,增溶的,概念,CMC,增溶剂的,增溶性质,分子量与,HLB,值,HLB,值在1518,有资料载为1018或1540者,增溶剂,用量的筛选,三元相图制作与意义,增溶剂的,毒副作用,非离子型表面活性剂,阳离子型阴离子型非离子型；,同类型表面活性剂给药途径不同亦不一样：,静注口服外用；,多认为非离子型口服无毒性,但实验观察有损害肠道生物膜的情况,增溶剂的毒副作用受多种因素影响，无普遍固定规律,药物制剂在应用增溶剂时,应作相应的药理毒理试验,增溶,操作法,增溶剂的种类及常用品种,非离子表面活性剂 吐温类,普郎尼克类（,Pluronic F-68）,泊洛沙姆（,Poloxamer，,国产）,关于羟丙基,-,环糊精,助溶剂的,应用技术,用于复方中药成分助溶未见报道,概念 机理络合、复盐、缔合,助溶剂 有机酸及其盐、酰胺类、,无机盐、多聚物等,潜溶剂（,Cosolvent）,应用技术,概念 机理,常用潜溶剂 乙醇 甘油 丙二醇等,pH,调节剂(成盐)的,应用技术,复方中应注意的问题,避免顾此失彼,稳定剂的,应用技术,物理、化学、生物学稳定性,pH,调节剂及其应用,pH,调节剂的作用与化学稳定性(水解、氧化),、,药物溶解性、药效、生理适应性关系,常用,pH,调节剂种类及应用方法,种类 酸、碱 缓冲溶液,方法 预测原液,pH,据目的选,pH,调节剂,注意 避免过调,抗氧剂选择与应用,作用(种类),氧化电位低的强,还原剂,阻止、延缓氧化过程的,阻滞剂,协同剂与螯合剂,常用品种,亚硫酸盐类、,VitC、,半胱胺酸等,抗坏血酸棕榈酸酯、,-,生育酚等,酒石酸、柠檬酸、,VitC,等,依地酸二钠（,EDTA-Na2）、,二巯基丙醇等,防腐剂、矫味、矫臭剂的选择与应用,防腐剂是指能防止或抑制病源微生物发育生长,的化学药品。广泛用于各种类型液态药剂中，,以保证制剂的生物学稳定性,原则：,由于防腐剂一般无生理作用的专一性，应严格,控制应用范围，在能用药剂学其它方法满足药,剂无菌或达微生物限度要求时，一般不用或少,用抑菌剂。,选用方法：,应考虑 用量与药液,pH,值间的关系,油水分配系数,制剂中其它附加剂对防腐剂的影响,复合防腐剂的应用及安全使用等问题,液态剂型矫味、矫臭,宜充分重视制剂的色、香、味,对药物顺应性的极积意义,2.中药混悬剂,中药用,辅料的应用技术,中药混悬剂研发的现状与意义,含义,混悬剂是指难溶性固体药物以0.5,m,以上微粒分散在液体分散介质中形成的,多相液态制剂。,现状,主动设计为混悬剂者少，溶液剂因,浸出方法、溶解度差异、各组分相互作用、,灭菌或贮存影响，,由溶液型变成胶体型直至,混悬型,。,如中药合剂、糖浆剂、多数口服液，一些流浸,膏、酊剂，严重者明显沉淀，甚至结块，极影,响质量和用药安全。,对策,应据所含组分理化性质，用药剂量，经预试，,开发、研究为混悬剂,。,再据混悬剂的特点与质量,要求 进行辅料选择 工艺研究与质量评价,避免目前实际上存在的的由于液态制剂性状界,定不明，使研制与质控者均难以把握的现状得以,改善,为此，主要通过,合理的应用助悬剂、润湿剂、,絮凝与反絮凝剂三种混悬剂的稳定剂来达到。,助悬剂的选用,概念,（,Suspending Agents）,是指能,增加混悬剂,分散介质粘度，阻止微粒下沉的物质。,应用,一般宜通过流变学参数测定，选择,具塑,性或假塑性，并兼具触变性的助悬剂为最理想,；,用量应适宜，过多会使体系粘稠不易再分散,单用不能得到理想的结果，宜与混悬剂的其它,稳定剂配合使用,通常是,在絮凝与反絮凝系统中加适宜助悬剂,以满足混悬剂的全面质量要求,润湿剂的应用,药物不能被润湿很难制备成稳定混悬剂,复方中药混悬剂的半成品疏水性很强的少见,中药有效成分不少具有疏水性如大黄素、葫芦素等,常用润湿剂,一类是,表面张力小能与水混溶的液体,如乙醇、甘油等，此类润湿效果不佳,另一类是表面活性剂，有很好的润湿效果,宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂,外用 阴离子型：肥皂、月桂醇硫酸钠等,阳离子型：新洁尔灭等,非离子型：司盘类,内服 非离子型：吐温类，普流罗尼类等。,絮凝剂与反絮凝剂的应用,絮凝剂、反絮凝剂均是,调整混悬剂,Zeta,电位的电解质。,亲水胶和阴离子型高分子化合物低浓度时，也是有效的絮凝剂,絮凝与反絮凝实质是由微粒间的引力与斥力平衡发生变化所致。而斥力、引力大小的变化与双电层电荷密切相关，若所加电解质能中和电荷，则起絮凝作用；若所加电解质增加了电荷,则起到了反絮凝的作用。可见,电解质既可作絮凝剂又可作反絮凝剂,。,中药混悬剂稳定剂的综合应用,混悬剂是热力学与动力学均不稳定体系，为达稳定作用，应充分考虑用药目的与影响稳定性的众多因素，采取综合稳定措施。,如在混悬型中药合剂中,同时加反絮凝剂与助悬剂，,高分子亲水胶的存在使单个存在的微粒不易聚结，粘度增大，下沉缓慢，若成型工艺上能保持在不沉降粒径，即可保持较好的稳定状态。,总之，中药混悬剂稳定剂使用是个复杂问题，影响因素多，因其自身成分复杂,一般稠度较大,是否加稳定剂,如何加需要借助混悬剂有关稳定性理论通过试验探索。,3.中药乳剂中药用辅料的应用技术,乳剂组成与作用,组成,乳剂成型三要素：,油、水、胶（乳化剂,）,两种互不相溶的液体加乳化功而形成的多相液态制剂,。,作用,乳剂可作为药物的载体,复方中药制剂，处方含挥发油，需作液体制剂，,乳剂是最适宜的剂型。,据药物性质可溶于油、水或混悬于其中制成含药乳,因此,，,乳剂中药用辅料的应用的关键是,乳化剂及乳化稳定剂的选用与作用机理。,乳化剂的作用机理,乳化剂,在油、水两相间起到了,降低界面张力,形成界面膜,形成电屏障等作用,可能常常是三种作用的综合体现,辅助乳化剂,则是通过,增加粘度,与乳化剂形成复合凝聚膜,而增强乳剂的稳定性,乳化剂的选用,乳剂类型,常用二种：,O/W、W/O,选用原则与方法,了解乳化剂与乳剂类型间关系,乳化剂的,HLB,值可决定乳剂的类型,即制备,O/W,型乳剂应选用,HLB,值818的乳化剂,W/O,型 38,相体积比、盐浓度和附加剂,的影响,宜审慎,固体粉末乳化剂,乳化剂的,HLB,值只涉及以天然或合成的表面活,性剂作乳化剂者,固体粉末,和未记载有,HLB,值者，,由与任一相的亲合力大小决定,亲水者为,O/W,型，亲油者为,W/O,型,油所需,HLB,值的测定的作用,可增加选择乳化剂的,灵活性,，选相反类型的混,合乳化剂利于,形成稳定,的复合膜,调节,乳剂,稠度和柔润性,可通过计算预知,一个使用相反类型非离子型乳化剂的乳剂处方,是何种类型,乳化剂的类型及常用品种,乳化剂一般分为三种类型：,合成乳化剂,本类多为合成表面活性剂，少数为半合成高分子化,合物。此类乳化剂发展快、种类多，具显著降低界,面张力作用，多形成单分子膜。表面活性剂作乳化,剂的又分为三种：,阳离子型乳化剂,如 洁尔灭、新洁尔灭等,阴离子型乳化剂,如 肥皂类、月桂醇硫酸钠、,十二烷基苯磺酸钠等,非离子型乳化剂,如 司盘、吐温类，,聚氧乙烯脂肪酸酯、醚类，普流罗尼类,泊洛沙姆，等,天然乳化剂,为复杂的高分子化合物，亲水性强，粘度大，对乳剂,稳定有