口服药及胰岛素.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,Company,Logo,高血糖的诊断,糖尿病,空腹血糖受损,空腹血糖,(mmol/L),OGTT 2,小时血糖,(mmol/L),7.0,7.8 11.1,6.1,5.6,正常血糖,糖耐量低减,糖 尿 病,IFG,+IGT,我国每,10,名成人即有,1,例糖尿病患者,全国,14,省市糖尿病流行病学调查,(n=46,239),Yang W,et al.,N Engl J Med.2010;362(12):1090-101.,糖尿病患病率,9.7%,2,型糖尿病自然病程,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,血浆,葡萄糖,水平,相应的,细胞,功能,患糖尿病的年数,Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.,正常血糖,高血糖加速,细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258,细胞功能,(%),诊断后年数,UKPDS,-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6,100,80,60,40,20,0,HOMA_B%,(,调整胰岛素敏感性）,23,12,8,5,100,中华内分泌代谢杂志,，,2008,，,24,（,3,）：,256,260,。,口服,降糖,药物分类,1.,促进胰岛素分泌的药物,-,降血糖药物,磺脲类 非磺脲类,-,格列奈类,2.,提高胰岛素敏感性的药物,二甲双胍,胰岛素增敏剂,-,格列酮类,3.,抑制肠道葡萄糖吸收,-,葡萄糖苷酶抑制剂,4.,以肠促胰岛素为基础的治疗,DPP-,抑制剂,口服降糖药物适应症,用于治疗,2,型糖尿病,饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者,2,型糖尿病出现以下情况，则应采用,胰岛素治疗,：,酮症酸中毒,高渗性非酮症性昏迷,合并感染、创伤或大手术,妊娠,使用口服降糖药，血糖控制不满意者,降血糖药物,胰岛素促泌剂,1.,磺脲类药物,2.,非磺脲类药物,磺脲类降糖药作用机制,药物,胰岛,B,细胞磺脲受体,抑制依赖,ATP,的,K,通道,使之关闭,细胞内,K,+,正电荷,细胞膜去极化,使电压依赖的,Ca,+,通道开放,细胞外,Ca,+,进入到细胞内,刺激胰岛素分泌,常用磺脲类降糖药,长效类,(24h),：,格列本脲,格列齐特缓释片,格列美脲,格列吡嗪控释片,中效类,(10-16h),：,格列齐特,短效类,(8-10h),：,格列吡嗪,格列喹酮,去极化,Ca,+,K,ATP,+,Ca,+,65,kDa,(,格列美脲),ATP,结合位点,Kir 6.2,SUR 1,140 kDa(,传统磺脲类,),不同的与磺脲类受体的结合位点,亚莫利,促进胰岛素的分泌,与其他,磺脲类,药物不同，,亚莫利,与,胰腺,细胞,磺脲类受,体,的,65,kDa,亚单位结合,亚莫利,同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗,1%to 2%,+,+,HbA,1c,降低,作用,于,胰岛素抵抗,作用,于,胰岛素分泌,1%to 2%,传统,磺脲类药物,0/+,+,1%to 2%,双胍,类,+,0,0.9 to 1.7%,格列奈,类,0,+,0.5%to 1.3%,格列,酮类,+,0,0.5%to 1%,-,糖苷酶,抑制剂,0,0,亚莫利,亚莫利,依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌,(mol/L),血糖浓度,(mmol/L),胰岛素,分泌,量,*,(,U/islet/45min),0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利,血药浓度,*,分离,的人胰岛,亚莫利,生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,3,片,治疗,方案,维持,*,治疗,加强,治疗,达美康,缓释片,早餐时一次服用,2,片,4,片,达 美 康,或其他格列齐特普通片,早,晚,1,片,1,1,/2,片,1,片,1,1,/2,片,2,片,2,片,=,达美康,80mg/,片,达美康缓释片,30mg/,片,每日一次服药（,5-20 mg,，,5mg/,片）,格列吡嗪控释片,(,瑞易宁,),长效类,优降糖（格列本脲）,长效,半衰期长（,12hrs,），作用持续,24hrs,，每日,1-2,次,不安全,最易导致难以纠正的低血糖昏迷,最不安全的降糖药,剂量,每日最大剂量,6,片（,2.5mg/,片），用至,4,片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰岛素治疗,强效,应用最广泛（农村）的口服降糖药疗效突出，价格便宜,常用磺脲类降糖药,-,短效类,药物,格列吡嗪,格列喹酮,每日剂量,(mg),2.5-30,15-180,服药次数,(,次,/,日,),1-3,1-3,达峰时间,(hr),1-3,2-3,半衰期,(hr),2-4,3,维持时间,(hr),8-12,8,清除途径,90%-,尿,10%-,粪,5%-,尿,95%-,粪,磺脲类药物降糖的特点,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,FPG250mg/dl,、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、,ICA,或,GADA,阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,磺脲类降糖药,禁忌症,1,型糖尿病,急性并发症,(,酮症酸中毒、高渗性昏迷等,),应激状态（外伤、手术、感染、心梗等）,肝、肾功能损害,妊娠、哺乳期妇女,磺脲类药物过敏,磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长,(3.4%),。达美康为,3.1%,，糖适平为,1.0%,，美吡达为,0.59%,，格列美脲为,1.0%,。,体重增加,胃肠道反应：恶心、腹胀,(,少见,),肝功损害：少见,皮疹：少见,血液系统损害：白血球、血小板减少,(,少见,),非磺脲类促泌剂,格列奈类,格列奈类,瑞格列奈：,0.5 mg,4 mg 3/,日,(,餐前服,),最大剂量为,16mg/,日,那格列奈：,120mg 3/,日,(,餐前服,),磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈,(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（,65 kD,）,格列本脲（,140 kD,）,Kir 6.2,生理性的胰岛素分泌,朱禧星,.,现代糖尿病学 第一版,Polonsky KS et al,N Engl J Med 1996,胰岛素,(mU/,L,),10,20,30,40,50,60,70,0,06,:,00,09,:,00,12,:,00,15,:,00,18,:,00,21,:,00,24,:,00,03,:,00,06,:,00,时 间,正常游离胰岛素,(,平均,),进餐,进餐,进餐,0,50,100,150,200,250,300,0,30,60,90,120,150,180,DM,NGT,0,50,100,150,200,250,300,350,0,30,60,90,120,150,180,Pratley RE et al:Diabetologia 44:929-945;2001,OGTT,时早期胰岛素分泌的特点,时间,(,分,),血糖,(mg/dl),时间,(,分,),胰岛素,(,U/ml),早相胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生,直接作用于肝脏，抑制肝糖输出,抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏,抑制胰高糖素分泌,减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移,减轻后期的高胰岛素血症,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001,Laaksonen,DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.,Poitout,V,et al.,Annu,Rev Med 1996;47:69-83.,Caumo A,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep;287(3):E371-85,.,Kashyap,S,et al.Diabetes.2003 Oct;52(10):2461-74.,Festa,A,et al.Circulation 2003;108;1822-1830;,早相胰岛素分泌受损的后果,早时相胰岛素分泌受损,瑞格列奈的药理特点,起效快：,15,分钟,作用时间短：,1,小时达峰,代谢快：半衰期仅,1,小时，,4,小时基本代谢清除,8%,通过肾排泄，,92%,通过肠道排泄,模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降,低血糖发生少，不影响体重,Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,唐力,快速恢复,胰岛素第一时相分泌,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,给药后时间,(h),唐力,120 mg,安慰剂组,n=8,钳夹,给药,瑞格列奈,2 mg,P,0.05,唐力,vs,瑞格列奈,血浆胰岛素浓度（,uU/m,）,*,*,*,*,T2DM,患者，给药后,20,分钟,，那格列奈组胰岛素分泌即显著增加,唐力,高度选择性作用，有良好的心脏安全性,唐力,对胰岛,细胞高度选择性作用，显示出良好的心脏安全性,药物,胰岛,细胞,冠状动脉细胞,比值（冠脉,/,细胞）,唐力,7.40.2M,2.31.2mM*,311,格列苯脲,16.60.3nM,46.817.8nM,3,瑞格列奈,5.01.4nM,82.614.5nM*,17,*,P,0.01 *,P,1.5mg/dl(,男性,),、,1.4mg/dl(,女性,),(CCr7.0%),口服降糖药治疗继发失效,难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,病程相对不长,Polonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.,时间,(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆,葡萄糖,(mg/dL),糖尿病,(,未治疗,),正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆,葡萄糖,(mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,与,2,型糖尿病患者相比，,对照组,24,小时血糖谱,(P0.001).,Adapted from Polonsky KS et al.,N Engl J Med.,1988;318:1231-1239.,0,血浆葡萄糖,(mg/dl,),血浆葡萄糖,(,mmol/L,),来得时,降低空腹血糖的同时降低餐后血糖,200,100,时间,(h),400,300,0,6,6,10,14,18,22,2,2,型糖尿病,(,治疗后,),正常人,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,空腹血糖正常化,-,全天血糖控制的基础,胰岛素补充治疗的方法及原则,继续使用口服降糖药物,晚,10,点后使用中效或长效胰岛素,初始剂量为,0.2 units/kg,监测血糖,3,日后调整剂量，每次调整量在,2-4 units,空腹血糖控制在,4-8 mmol/L(,个体化,),补充胰岛素治疗的方案,睡前联合,NPH,（中效胰岛素）或长效胰岛素方案,无需住院治疗,小剂量,血浆胰岛素水平升高轻微,体重增加轻微,降低空腹血糖，加强口服药疗效,早餐前、睡前两次,NPH,注射方式,空腹高血糖的原因,药物作用在夜间减弱,“黎明”现象,Somogyi,现象,降低空腹血糖的措施,除外低血糖反应,增加夜间药物的作用,减少晚餐中过多的脂肪摄入,甘精胰岛素作用曲线,来得时,:,简单的初次给药剂量方案,原先口服降糖药,原先,NPH Qd,原先,NPH Bid,预混胰岛素,起始剂量,10 IU/,天,起始剂量同原先使用,NPH,起始剂量为原,NPH,总量的,70,%,-80,%,按其中,NPH,剂量及注射次数计算,Lepore M,et al.Diabetes,2000,49:2142-2148,一针一片，平稳降糖,一项为期,24,周、开放性、单组研究,入选了,100,例口服降糖药物治疗失败的日本,2,型糖尿病患者,(HbA,1c,：,8.0-11.0%,，,FPG140mg/dl),给予亚莫利,3mg/,天,(,早晨,)+,甘精胰岛素,(,睡前,),初始剂量,6IU/,天，并滴定至,FPG 72-100mg/dL,治疗,基线 终点,早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前,3AM,血糖（,mg/dl,）,（,2h,）,（,2h,）,（,2h,）,250,200,150,100,50,0,169.1,237.1,172.8,231.3,175.4,234.9,219.3,167.5,96.8,168.3,110.3,199.4,152.7,209.7,187.4,121.3,Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(1):97-102.,一针一片，全面降糖,Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(1):97-102.,-1.5%,P0.0001,-88.3mg/dl,P0.0001,-112.6mg/dl,P120mg/dL,）,随机接受甘精胰岛素或,NPH,胰岛素联合格列美脲,3mg/,天治疗,24,周,-0.6,-0.2,0,NPH,胰岛素,+,格列美脲,（,n=223,）,甘精胰岛素,+,格列美脲,（,n=220,）,0.99%,HbA,1c,自基线下降（,%,）,-1.0,-8.0,-0.4,0.77%,P=0.0319,Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;76(1):111-8.,胰岛素替代治疗,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌,(pmol/min),正常,2,型糖尿病,胰岛素,分泌模式,Polonsky KS,et al.N Engl J Med,1996;334:777,0,胰岛素替代治疗,口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）,胰岛,B,细胞胰岛素分泌的进行性减退,血糖控制需更严格,出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗,出现严重并发症,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗,糖尿病病程长，内生胰岛功能较差；,停用口服降糖药，改为胰岛素替代；,胰岛素替代后，如果日剂量需求大（,IR,状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,胰岛素用量估计,1,型糖尿病,0.3-0.5U,/kg/,日,2,型糖尿病,0.5-1.0 U/kg/,日,剂量分配,替代治疗方案（,1,）,两次注射,/,日,两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素,（诺和灵,30R,优泌林,70/30,诺和灵,50R,R+N,）,优点：简单,注意点：,1,）早餐后,2h,血糖满意时,11Am,左右可能发生低血糖,2,）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药,3,）晚餐前,NPH,用量过大，可能导致前半夜低血糖,4,）晚餐前,NPH,用量不足，可导致,FPG,控制不满意,每日注射两次预混胰岛素治疗的特点,Brange et al,1999,正常,Premixed Ins Bid,三次注射,/,日,早餐前 午餐前 晚餐前,R R R+NPH,接近生理状态,注意点：,量大时,12Am-3Am,低血糖,NPH,晚餐前,量小时,FBG,控制不好,替代治疗方案（,2,）,替代治疗方案（,3,）,四次注射,/,日,R R R NPH,睡前,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前,RI 25,30%RI15,20%RI 20,25%NPH20%,目前临床上常使用的方案,符合大部分替代治疗,替代治疗方案（,4,）,五次注射,/,日,R R R,三餐前,NPH 8Am,左右,NPH,睡前,两次,NPH,占,30,50,日剂量，三次,R,占其余部分,是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（,5,）,胰岛素类似物,应用胰岛素类似物的,两次,治疗方式,诺和锐,30,（门冬胰岛素,30,）早餐前 晚餐前,应用胰岛素类似物的,三次,治疗方式,诺和锐,30,（门冬胰岛素,30,）早餐前 午餐前 晚餐前,应用胰岛素类似物的,四次,治疗方式,诺和锐或优泌乐 三餐前,来得时 睡前,峰值更高、起效更快,更好控制,餐后血糖,速效部分回落更快,与中效部分叠加更少,低血糖,发生率更低,全天时间,(,小时,),血浆胰岛素,(mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐,30,人胰岛素,30R,诺和锐,30,比人胰岛素,30R,更好地,模拟生理性胰岛素分泌,诺和锐,30,每日两次的应用方法,未使用胰岛素的患者,已使用胰岛素的患者,开始使用诺和锐,30,，早餐前和晚餐前各,6,单位，皮下注射,全天胰岛素总量不变，早餐前和晚餐前各占,50%,，皮下注射,根据空腹血糖和晚餐前血糖调整诺和锐,30,的剂量,目标为,HbA,1c,6.5%,每周调整一次诺和锐,30,剂量,空腹或晚餐前血糖,调整晚餐前或空腹胰岛素剂量,mmol/l,mg/dl,4.5,10.0,180,+6U,诺和锐,30,剂量调整简单,1-2-3,研究,诺和锐,30,可使,77%,的患者血糖达标,HbA,1c,6.5%,(AACE,IDF goal),HbA,1c,7.0%,(ADA goal),HbA,1c,达标率（,%,）,Garber et al.,Diabetes Obes Metab 2006;8:5866,中国诺和锐,30 2,针、,3,针对比研究,HbA,1c,显著下降,HbA,1c,(%),Time(weeks),基线,:Tid:9.6%,Bid:9.5%,终点,:Bid:7.0%,Tid:6.7%,HbA,1c,=7.0,Tid,改变,:2.82%,Bid,改变,:2.52%,诺和锐,30 Bid,诺和锐,30,Tid,Yang wenying et al.Diabetes Care 2008;31:852-856,符合生理需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌,基础,餐时胰岛素,McCall AL.In:Leahy JL,Cefalu WT,eds.Insulin Therapy.New York,NY:Marcel Dekker,Inc;2002:193-222.,Bolli GB et al.Diabetologia.1999;42:1151-1167.,胰岛素,水 平,(mU/L),时间,(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制,部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似,另一部分研究显示诺和锐餐后,15,分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前,15,分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射,对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,替代治疗（,5,）,胰岛素泵治疗,胰岛素泵能模拟正常人体胰腺的胰岛素分泌模式，,持续,24,小时向患者体内输入微量胰岛素。,两种给药方式：,基础输注率,大剂量：餐前大剂量,矫正大剂量,平稳控制血糖，减少血糖波动和变异，从而减少,低血糖,的发生风险,能减少胰岛素用量，避免大剂量使用导致的体重增加,通过缩短血糖达标时间，加强糖尿病患者围手术期的血糖控制,持续皮下胰岛素输注（,CSII,）的特点,指南建议,CSII,适应症,CSII,是胰岛素强化治疗的一种形式，更接近生理性胰岛素分泌模式，在控制血糖方面优于多次皮下注射且低血糖发生的风险小,需要胰岛素泵来实施治疗,主要适用人群有：,1,型糖尿病患者；,计划受孕和已孕的糖尿病妇女；,围手术期,感染,需要胰岛素强化治疗的,2,型糖尿病患者,中国糖尿病指南,2010,年版,胰岛素的强化治疗,胰岛素强化治疗：基于血糖强化达标的替代治疗,血糖“达标”意味着,:,HbA,1,c,6.5%,FBG 110mg/dL,2h PPG 11.1mmol/l,即应该开始胰岛素治疗,静脉滴注短效人胰岛素,起始剂量,0.1 IU/Kg/h,，每小时监测血糖，如果,1,小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增,血糖控制目标：,7,10,（,mmol/l,）,应激性高血糖,高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大,一旦血糖降低到,10mmol/l,左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降,2,型糖尿病治疗路径图,2010,年中国,2,型糖尿病防治指南推荐,目标值,血糖,(mmol/L),空腹,3.9-7.2mmol/L(70-130mg/dl),非空腹,10.0mmol/L(180mg/dl),HbA1c(%),7.0,血压,(mmHg),1.0mmol/L(40mg/dl),女性,1.3mmol/L(50mg/dl),TG(mmol/L),1.7mmol/L(150mg/dl),LDL-C(mmol/L),未合并冠心病,2.6mmol/L(100mg/dl),合并冠心病,1.8mmol/L(70mg/dl),体重指数,(BMI,，,kg/m,2,),24,尿蛋白,/,肌酐比值,男性,2.5mmol/L(22mg/dl),女性,3.5mmol/L(31mg/dl),尿蛋白排泄率,20,g/min(30mg/d),主动有氧活动,(,分钟,/,周,),150,小 结,针对不同患者选择合适的胰岛素治疗方案,血糖监测是胰岛素治疗的必须,胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进,胰岛素治疗强调个体化,Thank You!,