有机合成01-绪论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 有机合成简史,一、创立阶段（1828-1900）,二、发展时期（1901-1960）,三、成熟阶段（1961至今）,创立阶段（1828-1900）,一、背景,*生命力论贝采利乌斯（19世纪上半叶世界化学权威，瑞典化学家）,*无机化学矿物质的化学,*有机化学动植物结构提取物的化学（实今天之天然产物化学）,*“生命力论”有机物只有从动植物（有生命力的地方）获得（唯心主义观点）。,二、1828年尿素的人工合成维勤（贝之学生，德国化学家）,*方法:,1、氯化铵溶液处理氰酸银法：,2、氨水分解氰酸铅法：,四、1854年贝特罗合成油脂类物质,*试管中甘油、脂肪酸的反应轰动一时的新闻，报纸标题“自然界被征服了”,*有机合成的创始人（有机合成之父），在著作合成有机化学（1860年）中提出有机化学的任务：“有单质合成化合物并从化学中彻底消除生命力学说。”,*法国化学家，后曾任巴黎科学院院长、法国教育部和艺术部部长、外交部长（侯德榜、副化工部部长）,五、其他合成实例,*1861年俄国布列特洛夫用石灰水和多聚甲醛作用首次合成糖类物质，再次冲击“生命力论”。,*1856年柏琴意外合成苯胺紫，首次人工合成染料，开辟了染料工业。,*1839年罗朗合成苦味酸，1846年意大利索布雷罗由甘油制得硝化甘油（1866年Nobel发明用硅藻土稳定的硝化甘油，即安全炸药），1891年赫普合成TNT（炸药）。,五、其他合成实例,*1876年Reimer、Tiemann由苯酚和氯仿合成水杨醛，开始了人工合成香豆素的生产；1879年雷姆森合成了糖精，开辟了香料及食品添加剂工业。,*1902年E.Fischer因对糖类和嘌呤衍生物的合成而获第二届Nobel奖。,发展时期（1901-1960）,*代表人物：,格林娜、Diels、Alder、Wittig、Ziegler、Natta,*黄鸣龙在美国研究甾类激素时成名（1946）,*应用促进发展,成熟阶段（1961至今）,一、生物活性蛋白质的人工合成,*中国：1965年、1981年,*上海有机所：中国最有名的有机化学研究机构，主办化学学报、Chin.J.Chem.、有机化学等三本SCI期刊,二、VB,12,的人工合成,维生素B12是一种水溶性,维生素，又称为,红色维生素,（red vitamin）或氰钴胺。,效用：,维生素B12能促进红血球的形成和再生，防止贫血；促进儿童发育，增进食欲；增强体力；维持神经系统的正常功能；能使脂肪、碳水化合物、蛋白质适宜地为体内所利用；消除烦躁不安；促使注意力集中，增进记忆力与平衡感。,二、VB,12,的人工合成,维生素B12,缺乏症：,恶性贫血、脑障碍。,食物来源：,在人类的饮食中，维生素B12的主要来源是动物性食物，因为植物性食物（除极少数外）都不含维生素B12。,富含维生素B12的,食物：,动物肝脏、牛肉、猪肉、蛋、牛奶、奶酪。,二、VB,12,的人工合成,维生素B12,缺乏症：,恶性贫血、脑障碍。,食物来源：,在人类的饮食中，维生素B12的主要来源是动物性食物，因为植物性食物（除极少数外）都不含维生素B12。,富含维生素B12的,食物：,动物肝脏、牛肉、猪肉、蛋、牛奶、奶酪。,二、VB,12,的人工合成,维生素B12研究史,1926年 Minot and Murphy发现生肝可以治疗恶性贫血症。,1934年,获生理学和医学诺贝尔奖。,1948年分离出B12,1956年Hodgkin用X射线结晶分析确定了他的结构。由于是第一个最复杂的大分子，,1964年,获的化学诺贝尔奖。,1972年，Woodward（,1965,年诺贝尔奖得主）等完成了B12的合成，并提出了分子轨道对称守恒原理,1981,二、VB,12,的人工合成,VB,12,的结构式,二、VB,12,的人工合成,他组织了19个国家的110位化学家，协同攻关，探索维生素B12的人工合成问题。在他以前，这种极为重要的药物，只能从动物的内脏中经人工提炼，所以价格极为昂贵，且供不应求。,维生素B12的结构极为复杂，伍德沃德经研究发现，它有181个原子，在空间呈魔毡状分布，性质极为脆弱，受强酸、强碱、高温的作用都会分解，这就给人工合成造成极大的困难。伍德沃德设计了一个拼接式合成方案，即先合成维生素B12的各个局部，然后再把它们对接起来。这种方法后来成了合成所有有机大分子普遍采用的方法。,伍德沃德合成维生素B12时，共做了近千个复杂的有机合成实验，历时18年，终于在他谢世前六年的1973年实现了，完成了复杂的维生素B12的合成工作。,二、VB,12,的人工合成,合成维生素B12过程中，不仅存在一个创立新的合成技术的问题，还遇到一个传统化学理论不能解释的有机理论问题。,Woodword-Hoffmann规则：合作完成，但1979年去世（如果伍德沃德还健在的话，他必是获奖人之一，那样，他将成为少数两次获得诺贝尔奖金的科学家之一），1981年仅霍夫曼因此项成就获诺贝尔奖。,1965年得主Woodword名言：有机合成的威力体现在“有机化学家在老的自然界旁边又建立起一个新的自然界”。,二、VB,12,的人工合成,相关内容见额外的PPT（网上下载）,Robert.B.Woodward,(1917-1979),美国著名有机化学家,1965年诺贝尔化学奖获得者,Roald Hoffmann,(1937-),量子化学家,1981年诺贝尔化学奖获得者,三、有机合成路线设计的理论化,*艾里亚斯詹姆斯科里，英文名Elias James Corey（1928年7月-），是美国著名有机化学家，有机合成化学领域的一代宗师，也是一个备受争议的人物。,*数百种重要天然产物和药物的合成,*有机合成理论：1964年，E.J.Corey1990年Nobel奖。,*计算机辅助有机合成：1967年，OCSS程序,三、有机合成路线设计的理论化,学术贡献：,有机合成化学的宗师级人物。在有机合成发展史上被公认为伍德沃德概念上的学术接班人。他的鼎盛时期被称为有机合成史上的“科里时代”。,他的最大贡献在于将“伍德沃德创立的合成艺术变为合成科学”，首先提出了系统化的逆合成概念，使得合成设计变成一门可以学习的科学，而不是带有个人色彩的绝学。,科里也是一个富有创造性的学者，发明了许许多多的试剂和方法（据统计有50种以上的重要试剂和合成方法）。很多方法已经成为现代有机合成的惯用方法。,三、有机合成路线设计的理论化,争议：,围绕科里的主要争议有两个。,第一是在他的科研组里先后有三个学生自杀，被指对待学生刻薄，给学生,施压过度,。,第二是他在2004年获得普莱斯利奖时公开宣称伍德沃德,剽窃,了他的思想而创立了“分子轨道对称守恒律”。,此外，很多人认为科里的逆合成分析不具有独创性，因为在他之前许多合成家已经在自觉不自觉地使用这种方法设计路线了。,但是，无论如何，科里对合成科学的贡献之巨大是毋庸置疑的。科里仍然是我们这个时代最伟大的合成家之一。,其他八卦,科里的祖辈是来自黎巴嫩的移民。他出生不久父亲就死了。科里的原名叫威廉，为了纪念,亡父,，他母亲把科里的名字改为埃利亚斯。,科里大学开始学的是,建筑,，后来被化学吸引，改学化学。,第二节 有机合成的作用,一、推动着有机化学的发展,有机化学三大内容：有机分析、有机合成、有机理论（高等有机化学选论）,二、其他学科的重要基础,树枝状大分子化学（国内川大、吉大有人做有机化学，1996，No.6：539-543）,三、应用领域精细化工中占重要地位,香料、洗涤剂、农药、医药、染料、化妆品等都离不开有机合成精细化工、中国医药工业杂志,第三节,有机合成化学的内容与分类,一、化合物合成研究,1、理论有机合成,（1）芳香性的研究：,*杜瓦苯,*18-轮烯,1、理论有机合成,（2）理论预言化合物的研究：,*结烷,1、理论有机合成,（3）高张力环化合物：,*窗格烃类,*柏拉图多面体：,哲学家 ,*正十二面体：理论的预言作用,2、天然产物（药物）合成,*Taxol：采集纯属偶然（挡路，土著用之消炎）药理作用特殊来源困难合成比赛1994年首次完成2000年后才上市,*抗癌药紫杉醇(Taxol)的故事 作者：玲珮玎珰 紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准 的第一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-Myers Squibb)公司于 1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该 公司该年度药物销售额的10%。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加 的原生森林中。1960年，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）与农业 部（the United States Department of Agriculture，USDA）成立了一个合作 项目：采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物。1962年8月，在USDA任职的植物学家巴克雷（Arthur Barclay）从华盛顿州的某个森林中收集 了7千克紫杉的枝叶和果实寄回了NCI。当时这种杉树还不太为人所知，这种籍籍 无名也使其显得不重要。它中等高度，树皮呈红紫色，其针状叶细而扁平，轻微 弯曲，不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中，掩映在 高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重，腐败缓慢，用途有限。在它的抗 癌作用被发现之前，林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧，或者打树桩当篱笆，把它当成一种“垃圾树”（trash tree)。1964年5月，这些紫杉样品的粗萃取物在肿瘤细胞测试中显示了中等程度的 活性。当时主管北卡“研究三角学院”（research triangle institute，RTI）分馏实验室的化学家华尔(Monroe Wall)，将研磨过的紫杉原料中复杂的化学组 分一一分离出来，使用生物活性测试为指导从中提取活性物质。他们反复尝试，不断试错，消耗了不少原料。仪器辅助以外，这样的工作需要超乎寻常的技巧、直觉和耐心，当然，还有运气。1966年9月，他们终于分离出了一个有活性的纯 化合物，并确定了其分子式为C47H51NO14，但是收率很低，只有万分之零点四。1967年6月，华尔将这个化合物命名为紫杉醇（taxol）。因为他们确信其包含一 个醇羟基，名字中的-ol指醇类；而tax-来自taxus，表明了它所来源植物的种类。1970年初，通过使用晶体的X光衍射技术和核磁共振技术，华尔与同事瓦尼（mansukh wani）终于完全解析了紫杉醇的结构式。他们发现其结构骨架与从其 它各种taxus杉树中得到的几种化合物的基本结构相似，都属于taxane环状体系，它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环，再一个四元环，环上缀了 个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立体中心，多个功能团，如是复杂，是一种只 有自然界才能调制出的“怪物”。1971年5月，他们在美国化学会杂志（Journal of the American Chemical Society，JACS）上发表通讯报道了这个初显抗肿 瘤活性的天然化合物；相形其它各种taxus杉树中得到的化合物，只有紫杉醇显 示了这一独特生物活性。他们的发现引起了全球科学家乃至其他一些人士的关注。对于生物学家和病理学家们，他们好奇有个天然化合物有抗癌作用，想知道 其作用机理。1979年，纽约叶史瓦大学（Yeshiva University）的分子药理学家 霍尔维茨（Susan B.Horwitz）发现紫杉醇的抗癌机理独特，有别于在此之前发 现的其它抗癌试剂。细胞有丝分裂时会形成大量管状构造物作为子细胞的骨架，在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解，完成细胞分裂。她发现紫杉醇能促 进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，从而使细胞被“固定”在分裂过程而死亡。这 个新发现吸引了更多生物学家将紫杉醇作为生物医学的一个研究工具，探索细胞 活性的未知领域。化学家们则被这个有机分子精巧复杂的结构所吸引，想向造出这个分子的大 自然挑战，找到实验室里的人工合成方法。这种从头合成，可以从药物化学角度 解释这个分子的作用机理；紫杉醇溶解性很差，不易口服，在使用一段时间后肿 瘤细胞对其有阻抗作用，合成研究可以将之改良得到毒性更小和药效更好的药物。一直到1992年时，大约有30多个研究小组在研究紫杉醇的合成。因为紫杉醇在天 然来源中的含量很小，所以通过合成批量快速便宜地生产又是一种实际的驱动力。1993年底，斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化 学家尼克劳（K.C.Nicolaou）和佛罗里达州立大学（Florida State University）的化学家侯尔顿(Robert Holton）分别宣布独立完成了紫杉醇的全合成。侯尔 顿使用樟脑为起始原料，历经30多步合成到最终产物紫杉醇，产率2%。尼克劳使 用相似的起始化合物，而后也是30多步，但路线完全不同，得到紫杉醇的产率只 有0.05%。两者都无法商业化批量生产。在细胞测试阶段，所用紫杉醇量较小，所以紫杉的消耗量也小。刚发现紫杉 醇的活性时，华尔用了21千克紫杉树皮和枝叶。到1966年底，华尔的需求达到了 170千克。每13千克干样中大约只能萃取出半克纯化过的紫杉醇，简直是从大海 捞针一样。起初巴克雷鉴定树种，收集枝叶样品，还只是一个植物学家的行为，后来所需原料树量越来越大，从7千克到170千克，已经超越了植物学的范畴。NCI为得到更多的样品，不得不与管理森林和土地的政府部门打交道。1980年，当紫杉醇进入到动物活体实验阶段，对其需求更达到了10吨。短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年 老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克 树皮。紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到 分离萃取出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元。因为天然紫杉醇难以得到，NCI在1983年才开始人体临床试 验，直到1989 年NCI也才得到了不足3千克紫杉醇。1983年的第一期临床试验结 果很好，1989年约翰斯霍普金斯（Johns Hopkins）的研究人员发现紫杉醇对 其他化疗失败的卵巢癌患者可达到30%的缓解率，虽然平均缓解期只有四个月，但传统上这类患者已无其他有效疗法。这些结果让紫杉醇名声大噪，昔日的“垃 圾树”紫杉也跟着声名鹊起。为了得到紫杉醇救治癌症病人，砍伐树木，导致树 木死亡。救人还是保树，这成了一个问题。环保主义者因为紫杉醇而开始关注和推崇紫杉树，鼓吹生物多样性和保护原 生森林。他们强烈抨击损害杉树来救人性命，又拉动媒体和政客，“发现”原来 紫杉还是一种濒临灭绝的斑点猫头鹰的栖息所。他们将自己描绘成原生森林和珍 稀动物的保护者，在与科学家及其病人们这些“破坏者”“战斗”。八十年代末 期到九十年代初期，关于紫杉醇和紫杉的新闻报道比比皆是，完全超越了科研范 畴，而成了敏感的政治事务。NCI不堪其扰，而且因为财力和能力有限，1989年，第二期临床试验时，NCI 向私有公司招标，合作开发将紫杉醇上市，其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交 出去。BMS以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作，承诺每年给临床试验提供25千 克紫杉醇，这大约需要砍掉3万8千棵树，可以用来治疗一万多名病人。因为政府 出台了新的伐木政策，BMS不得不积极寻找其它得到紫杉醇的办法。Taxus杉树家 族中另有一种浆果紫杉（Taxus baccata），从它的叶子中分离得到的一种化合 物，结构与紫杉醇的相关近似，堪称紫杉醇的近亲。侯尔顿教授发现了一个半合 成方法，经过四步有机合成转换反应可以将之变成紫杉醇，产率高达80%。这个 半合成的方法使得大量产出这个抗癌药成为可能。这个紫杉醇的前体化合物在浆 果紫杉叶子中的含量甚丰，而且这种杉树在欧洲非常普通常见，叶子被摘取后可 以重生，不会损害树木本身。环保主义者们终于无话可说，偃旗息鼓。在研究这 种有机转换的过程中，还发现了一个比紫杉醇溶解性更好，活性是其2.7倍的化 合物，后来被开发成了药物多西紫杉醇（Taxotere）。1992年底，在5个月内，FDA批准了使用紫杉醇治疗其它疗法无效的卵巢癌病 人，1996年又批准它用于治疗晚期乳腺癌患者。后来还被批准用于治疗非小细胞 肺癌和卡波济氏肉瘤。现在，BMS采用植物细胞发酵技术来批量生产紫杉醇，药 物价格基本由BMS确定。NCI-USDA的植物筛选项目曾经是一个野心勃勃的项目，但这个项目只存在了二十余年，尽管数十几万种植物被筛选，1981年，在这个项 目结束时，没有任何植物产品到达临床试验阶段，后来也就一个被批准上市的紫 杉醇而已。紫杉醇，BMS的第三大盈利药物，其前面二十多年的研究开发，花了 三千多万，全都由政府机构和公众买了单。,2、天然产物（药物）合成,*Taxol：采集纯属偶然（挡路，土著用之消炎）药理作用特殊来源困难合成比赛1994年首次完成2000年后才上市,*抗癌药紫杉醇(Taxol)的故事 作者：玲珮玎珰 紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准 的第一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-Myers Squibb)公司于 1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该 公司该年度药物销售额的10%。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加 的原生森林中。1960年，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）与农业 部（the United States Department of Agriculture，USDA）成立了一个合作 项目：采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物。1962年8月，在USDA任职的植物学家巴克雷（Arthur Barclay）从华盛顿州的某个森林中收集 了7千克紫杉的枝叶和果实寄回了NCI。当时这种杉树还不太为人所知，这种籍籍 无名也使其显得不重要。它中等高度，树皮呈红紫色，其针状叶细而扁平，轻微 弯曲，不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中，掩映在 高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重，腐败缓慢，用途有限。在它的抗 癌作用被发现之前，林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧，或者打树桩当篱笆，把它当成一种“垃圾树”（trash tree)。1964年5月，这些紫杉样品的粗萃取物在肿瘤细胞测试中显示了中等程度的 活性。当时主管北卡“研究三角学院”（research triangle institute，RTI）分馏实验室的化学家华尔(Monroe Wall)，将研磨过的紫杉原料中复杂的化学组 分一一分离出来，使用生物活性测试为指导从中提取活性物质。他们反复尝试，不断试错，消耗了不少原料。仪器辅助以外，这样的工作需要超乎寻常的技巧、直觉和耐心，当然，还有运气。1966年9月，他们终于分离出了一个有活性的纯 化合物，并确定了其分子式为C47H51NO14，但是收率很低，只有万分之零点四。1967年6月，华尔将这个化合物命名为紫杉醇（taxol）。因为他们确信其包含一 个醇羟基，名字中的-ol指醇类；而tax-来自taxus，表明了它所来源植物的种类。1970年初，通过使用晶体的X光衍射技术和核磁共振技术，华尔与同事瓦尼（mansukh wani）终于完全解析了紫杉醇的结构式。他们发现其结构骨架与从其 它各种taxus杉树中得到的几种化合物的基本结构相似，都属于taxane环状体系，它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环，再一个四元环，环上缀了 个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立体中心，多个功能团，如是复杂，是一种只 有自然界才能调制出的“怪物”。1971年5月，他们在美国化学会杂志（Journal of the American Chemical Society，JACS）上发表通讯报道了这个初显抗肿 瘤活性的天然化合物；相形其它各种taxus杉树中得到的化合物，只有紫杉醇显 示了这一独特生物活性。他们的发现引起了全球科学家乃至其他一些人士的关注。对于生物学家和病理学家们，他们好奇有个天然化合物有抗癌作用，想知道 其作用机理。1979年，纽约叶史瓦大学（Yeshiva University）的分子药理学家 霍尔维茨（Susan B.Horwitz）发现紫杉醇的抗癌机理独特，有别于在此之前发 现的其它抗癌试剂。细胞有丝分裂时会形成大量管状构造物作为子细胞的骨架，在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解，完成细胞分裂。她发现紫杉醇能促 进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，从而使细胞被“固定”在分裂过程而死亡。这 个新发现吸引了更多生物学家将紫杉醇作为生物医学的一个研究工具，探索细胞 活性的未知领域。化学家们则被这个有机分子精巧复杂的结构所吸引，想向造出这个分子的大 自然挑战，找到实验室里的人工合成方法。这种从头合成，可以从药物化学角度 解释这个分子的作用机理；紫杉醇溶解性很差，不易口服，在使用一段时间后肿 瘤细胞对其有阻抗作用，合成研究可以将之改良得到毒性更小和药效更好的药物。一直到1992年时，大约有30多个研究小组在研究紫杉醇的合成。因为紫杉醇在天 然来源中的含量很小，所以通过合成批量快速便宜地生产又是一种实际的驱动力。1993年底，斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化 学家尼克劳（K.C.Nicolaou）和佛罗里达州立大学（Florida State University）的化学家侯尔顿(Robert Holton）分别宣布独立完成了紫杉醇的全合成。侯尔 顿使用樟脑为起始原料，历经30多步合成到最终产物紫杉醇，产率2%。尼克劳使 用相似的起始化合物，而后也是30多步，但路线完全不同，得到紫杉醇的产率只 有0.05%。两者都无法商业化批量生产。在细胞测试阶段，所用紫杉醇量较小，所以紫杉的消耗量也小。刚发现紫杉 醇的活性时，华尔用了21千克紫杉树皮和枝叶。到1966年底，华尔的需求达到了 170千克。每13千克干样中大约只能萃取出半克纯化过的紫杉醇，简直是从大海 捞针一样。起初巴克雷鉴定树种，收集枝叶样品，还只是一个植物学家的行为，后来所需原料树量越来越大，从7千克到170千克，已经超越了植物学的范畴。NCI为得到更多的样品，不得不与管理森林和土地的政府部门打交道。1980年，当紫杉醇进入到动物活体实验阶段，对其需求更达到了10吨。短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年 老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克 树皮。紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到 分离萃取出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元。因为天然紫杉醇难以得到，NCI在1983年才开始人体临床试 验，直到1989 年NCI也才得到了不足3千克紫杉醇。1983年的第一期临床试验结 果很好，1989年约翰斯霍普金斯（Johns Hopkins）的研究人员发现紫杉醇对 其他化疗失败的卵巢癌患者可达到30%的缓解率，虽然平均缓解期只有四个月，但传统上这类患者已无其他有效疗法。这些结果让紫杉醇名声大噪，昔日的“垃 圾树”紫杉也跟着声名鹊起。为了得到紫杉醇救治癌症病人，砍伐树木，导致树 木死亡。救人还是保树，这成了一个问题。环保主义者因为紫杉醇而开始关注和推崇紫杉树，鼓吹生物多样性和保护原 生森林。他们强烈抨击损害杉树来救人性命，又拉动媒体和政客，“发现”原来 紫杉还是一种濒临灭绝的斑点猫头鹰的栖息所。他们将自己描绘成原生森林和珍 稀动物的保护者，在与科学家及其病人们这些“破坏者”“战斗”。八十年代末 期到九十年代初期，关于紫杉醇和紫杉的新闻报道比比皆是，完全超越了科研范 畴，而成了敏感的政治事务。NCI不堪其扰，而且因为财力和能力有限，1989年，第二期临床试验时，NCI 向私有公司招标，合作开发将紫杉醇上市，其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交 出去。BMS以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作，承诺每年给临床试验提供25千 克紫杉醇，这大约需要砍掉3万8千棵树，可以用来治疗一万多名病人。因为政府 出台了新的伐木政策，BMS不得不积极寻找其它得到紫杉醇的办法。Taxus杉树家 族中另有一种浆果紫杉（Taxus baccata），从它的叶子中分离得到的一种化合 物，结构与紫杉醇的相关近似，堪称紫杉醇的近亲。侯尔顿教授发现了一个半合 成方法，经过四步有机合成转换反应可以将之变成紫杉醇，产率高达80%。这个 半合成的方法使得大量产出这个抗癌药成为可能。这个紫杉醇的前体化合物在浆 果紫杉叶子中的含量甚丰，而且这种杉树在欧洲非常普通常见，叶子被摘取后可 以重生，不会损害树木本身。环保主义者们终于无话可说，偃旗息鼓。在研究这 种有机转换的过程中，还发现了一个比紫杉醇溶解性更好，活性是其2.7倍的化 合物，后来被开发成了药物多西紫杉醇（Taxotere）。1992年底，在5个月内，FDA批准了使用紫杉醇治疗其它疗法无效的卵巢癌病 人，1996年又批准它用于治疗晚期乳腺癌患者。后来还被批准用于治疗非小细胞 肺癌和卡波济氏肉瘤。现在，BMS采用植物细胞发酵技术来批量生产紫杉醇，药 物价格基本由BMS确定。NCI-USDA的植物筛选项目曾经是一个野心勃勃的项目，但这个项目只存在了二十余年，尽管数十几万种植物被筛选，1981年，在这个项 目结束时，没有任何植物产品到达临床试验阶段，后来也就一个被批准上市的紫 杉醇而已。紫杉醇，BMS的第三大盈利药物，其前面二十多年的研究开发，花了 三千多万，全都由政府机构和公众买了单。,2、天然产物（药物）合成,*Taxol：采集纯属偶然（挡路，土著用之消炎）药理作用特殊来源困难合成比赛1994年首次完成2000年后才上市,*抗癌药紫杉醇(Taxol)的故事 作者：玲珮玎珰 紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准 的第一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-Myers Squibb)公司于 1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该 公司该年度药物销售额的10%。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加 的原生森林中。1960年，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）与农业 部（the United States Department of Agriculture，USDA）成立了一个合作 项目：采集和筛选植物样品以发现可能有药用价值的天然化合物。1962年8月，在USDA任职的植物学家巴克雷（Arthur Barclay）从华盛顿州的某个森林中收集 了7千克紫杉的枝叶和果实寄回了NCI。当时这种杉树还不太为人所知，这种籍籍 无名也使其显得不重要。它中等高度，树皮呈红紫色，其针状叶细而扁平，轻微 弯曲，不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中，掩映在 高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重，腐败缓慢，用途有限。在它的抗 癌作用被发现之前，林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧，或者打树桩当篱笆，把它当成一种“垃圾树”（trash tree)。1964年5月，这些紫杉样品的粗萃取物在肿瘤细胞测试中显示了中等程度的 活性。当时主管北卡“研究三角学院”（research triangle institute，RTI）分馏实验室的化学家华尔(Monroe Wall)，将研磨过的紫杉原料中复杂的化学组 分一一分离出来，使用生物活性测试为指导从中提取活性物质。他们反复尝试，不断试错，消耗了不少原料。仪器辅助以外，这样的工作需要超乎寻常的技巧、直觉和耐心，当然，还有运气。1966年9月，他们终于分离出了一个有活性的纯 化合物，并确定了其分子式为C47H51NO14，但是收率很低，只有万分之零点四。1967年6月，华尔将这个化合物命名为紫杉醇（taxol）。因为他们确信其包含一 个醇羟基，名字中的-ol指醇类；而tax-来自taxus，表明了它所来源植物的种类。1970年初，通过使用晶体的X光衍射技术和核磁共振技术，华尔与同事瓦尼（mansukh wani）终于完全解析了紫杉醇的结构式。他们发现其结构骨架与从其 它各种taxus杉树中得到的几种化合物的基本结构相似，都属于taxane环状体系，它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环，再一个四元环，环上缀了 个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立体中心，多个功能团，如是复杂，是一种只 有自然界才能调制出的“怪物”。1971年5月，他们在美国化学会杂志（Journal of the American Chemical Society，JACS）上发表通讯报道了这个初显抗肿 瘤活性的天然化合物；相形其它各种taxus杉树中得到的化合物，只有紫杉醇显 示了这一独特生物活性。他们的发现引起了全球科学家乃至其他一些人士的关注。对于生物学家和病理学家们，他们好奇有个天然化合物有抗癌作用，想知道 其作用机理。1979年，纽约叶史瓦大学（Yeshiva University）的分子药理学家 霍尔维茨（Susan B.Horwitz）发现紫杉醇的抗癌机理独特，有别于在此之前发 现的其它抗癌试剂。细胞有丝分裂时会形成大量管状构造物作为子细胞的骨架，在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解，完成细胞分裂。她发现紫杉醇能促 进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，从而使细胞被“固定”在分裂过程而死亡。这 个新发现吸引了更多生物学家将紫杉醇作为生物医学的一个研究工具，探索细胞 活性的未知领域。化学家们则被这个有机分子精巧复杂的结构所吸引，想向造出这个分子的大 自然挑战，找到实验室里的人工合成方法。这种从头合成，可以从药物化学角度 解释这个分子的作用机理；紫杉醇溶解性很差，不易口服，在使用一段时间后肿 瘤细胞对其有阻抗作用，合成研究可以将之改良得到毒性更小和药效更好的药物。一直到1992年时，大约有30多个研究小组在研究紫杉醇的合成。因为紫杉醇在天 然来源中的含量很小，所以通过合成批量快速便宜地生产又是一种实际的驱动力。1993年底，斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化 学家尼克劳（K.C.Nicolaou）和佛罗里达州立大学（Florida State University）的化学家侯尔顿(Robert Holton）分别宣布独立完成了紫杉醇的全合成。侯尔 顿使用樟脑为起始原料，历经30多步合成到最终产物紫杉醇，产率2%。尼克劳使 用相似的起始化合物，而后也是30多步，但路线完全不同，得到紫杉醇的产率只 有0.05%。两者都无法商业化批量生产。在细胞测试阶段，所用紫杉醇量较小，所以紫杉的消耗量也小。刚发现紫杉 醇的活性时，华尔用了21千克紫杉树皮和枝叶。到1966年底，华尔的需求达到了 170千克。每13千克干样中大约只能萃取出半克纯化过的紫杉醇，简直是从大海 捞针一样。起初巴克雷鉴定树种，收集枝叶样品，还只是一个植物学家的行为，后来所需原料树量越来越大，从7千克到170千克，已经超越了植物学的范畴。NCI为得到更多的样品，不得不与管理森林和土地的政府部门打交道。1980年，当紫杉醇进入到动物活体实验阶段，对其需求更达到了10吨。短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年 老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克 树皮。紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到 分离萃取出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元。因为天然紫杉醇难以得到，NCI在1983年才开始人体临床试 验，直到1989 年NCI也才得到了不足3千克紫杉醇。1983年的第一期临床试验结 果很好，1989年约翰斯霍普金斯（Johns Hopkins）的研究人员发现紫杉醇对 其他化疗失败的卵巢癌患者可达到30%的缓解率，虽然平均缓解期只有四个月，但传统上这类患者已无其他有效疗法。这些结果让紫杉醇名声大噪，昔日的“垃 圾树”紫杉也跟着声名鹊起。为了得到紫杉醇救治癌症病人，砍伐树木，导致树 木死亡。救人还是保树，这成了一个问题。环保主义者因为紫杉醇而开始关注和推崇紫杉树，鼓吹生物多样性和保护原 生森林。他们强烈抨击损害杉树来救人性命，又拉动媒体和政客，“发现”原来 紫杉还是一种濒临灭绝的斑点猫头鹰的栖息所。他们将自己描绘成原生森林和珍 稀动物的保护者，在与科学家及其病人们这些“破坏者”“战斗”。八十年代末 期到九十年代初期，关于紫杉醇和紫杉的新闻报道比比皆是，完全超越了科研范 畴，而成了敏感的政治事务。NCI不堪其扰，而且因为财力和能力有限，1989年，第二期临床试验时，NCI 向私有公司招标，合作开发将紫杉醇上市，其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交 出去。BMS以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作，承诺每年给临床试验提供25千 克紫杉醇，这大约需要砍掉3万8千棵树，可以用来治疗一万多名病人。因为政府 出台了新的伐木政策，BMS不得不积极寻找其它得到紫杉醇的办法。Taxus杉树家 族中另有一种浆果紫杉（Taxus baccata），从它的叶子中分离得到的一种化合 物，结构与紫杉醇的相关近似，堪称紫杉醇的近亲。侯尔顿教授发现了一个半合 成方法，经过四步有机合成转换反应可以将之变成紫杉醇，产率高达80%。这个 半合成的方法使得大量产出这个抗癌药成为可能。这个紫杉醇的前体化合物在浆 果紫杉叶子中的含量甚丰，而且这种杉树在欧洲非常普通常见，叶子被摘取后可 以重生，不会损害树木本身。环保主义者们终于无话可说，偃旗息鼓。在研究这 种有机转换的过程中，还发现了一个比紫杉醇溶解性更好，活性是其2.7倍的化 合物，后来被开发成了药物多西紫杉醇（Taxotere）。1992年底，在5个月内，FDA批准了使用紫杉醇治疗其它疗法无效的卵巢癌病 人，1996年又批准它用于治疗晚期乳腺癌患者。后来还被批准用于治疗非小细胞 肺癌和卡波济氏肉瘤。现在，BMS采用植物细胞发酵技术来批量生产紫杉醇，药 物价格基本由BMS确定。NCI-USDA的植物筛选项目曾经是一个野心勃勃的项目，但这个项目只存在了二十余年，尽管数十几万种植物被筛选，1981年，在这个项 目结束时，没有任何植物产品到达临床试验阶段，后来也就一个被批准上市的紫 杉醇而已。紫杉醇，BMS的第三大盈利药物，其前面二十多年的研究开发，花了 三千多万，全都由政府机构和公众买了单。,2、天然产物（药物）合成,*Taxol：采集纯属偶然（挡路，土著用之消炎）药理作用特殊来源困难合成比赛1994年首次完成2000年后才上市,*国内状况：,（1）西南（云南）：分布盗砍（2002年8月云南旅游见闻）,（2）华中理工大学：细胞培养生产Taxol有重大进展（1991年起研究）,（3）黑龙江：人工繁育红豆杉成功，野生的东北红豆杉树龄百年方能开花结果、而人工的小树当年即可开花结果，但Taxol含量与百年老树别无二致！（羊城晚报，1997.4.18，第一版）,2、天然产物（药物）合成,Taxol国内状况：,（4）广州：1997年中山大学，有对云南红豆杉得取、分离、测定的报道；化学系结构化学教研室，构效关系的研究化学研究热点问题之一。,其他,热点问题,：,C60（C60