抗组胺药+口服降糖药-(1).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,组胺和抗组胺药,掌握,H,1,受体和,H,2,受体阻断药,熟悉组胺的生理作用,组胺受体的分类、分布及其效应,组胺（,Histamine,）,体内自体活性物质。体内组胺来自于组氨酸脱羧基生成；药用组胺则是人工合成，由咪唑环和乙基胺侧链组成。,主要在皮肤黏膜局部的肥大细胞、血液中嗜碱性细胞内合成、贮存和释放。,通过组胺,受体,发挥作用，广泛参与胃酸分泌、过敏反应、炎症和免疫调节等。,组胺及其类似物无临床应用价值，但其受体拮抗剂（抗组胺药）则广泛应用于皮肤黏膜的过敏反应等。,组胺受体的分类、分布和功能,嗜酸性、嗜中性细胞,和,CD,4,T,细胞,调节血细胞和细胞因子生成,觉醒反应,中枢,收缩加强、心率加快,扩 张,心室、窦房结,血管,减弱心肌收缩力、传导减慢,心房、房室结,调节皮肤黏膜过敏反应，包括,血管扩张、通透性增加,渗出增加、局部水肿,皮肤血管、毛细血管,胃酸分泌,胃壁细胞,H,2,调节递质和肽类物质释放,中枢与外周神经末梢,H,3,收 缩,支气管平滑肌、胃肠平滑肌、子宫平滑肌,H,1,效应,分 布,受体,H,4,第一节,H,1,受体阻断药,按是否具有中枢镇静作用，,H,1,受体阻断药分为第一代和第二代药物。,第一代：,苯海拉明,Diphenhydramine,，苯那君,异丙嗪,Promethazine,，非那根,曲吡那敏,Pyribenzamine,，扑敏宁,氯苯那敏,Chlorpheniramine,，,扑尔敏,第二代：,西替利嗪,Cetirizine,，仙特敏,氯雷他定,Loratadine,阿司咪唑,Astemizole,，,息斯敏,阿伐斯汀,Acrivastine,，新敏乐,第一代具有强弱不等的中枢镇静作用,第二代不具有中枢镇静作用,【,体内过程,】,口服吸收良好，,23h,血药浓度达高峰。,第一代药效持续,46h,，第二代药效持续,12h,以上。,第一代易进入中枢，具有中枢镇静作用。大部分经肝微粒体酶代谢，经肾排泄。第二代不易进入中枢。,阿司咪唑、特非拉丁经肝微粒体酶代谢后方能发挥作用，原形药无作用，但能导致严重的尖端扭转型心律失常。已撤市。,第二代药物西替利嗪、氯雷他定，分别是羟嗪和特非拉定的活性代谢物，无致心律失常作用。,【,不良反应,】,CNS,反应,：第一代多见镇静、嗜睡、乏力。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。,消化道反应,：口干、厌食、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状。,其它反应：偶见粒细胞减少和溶血性贫血,第二节,H,2,受体阻断药,H,2,受体阻断药,主要用于消化性溃疡的治疗,代表药：,西咪替丁（,Cimetidine,）,雷尼替丁,（,Ranitidine,）,法莫替丁（,Famotidine,）,尼扎替丁（,Nizatidine,）,罗沙替丁（,Roxatidine,）,【,药理作用,】,竞争性抑制胃粘膜壁细胞,H,2,受体,，减少因进食、组胺、胃泌素和迷走神经兴奋以及低血糖等诱导的胃酸分泌。,对夜间基础胃酸分泌的抑制作用最强。,因减少夜间胃酸分泌，对十二指肠溃疡有愈合作用。,【,临床应用,】,胃、十二指肠溃疡,无并发症的胃,-,食道反流症,应激性溃疡的预防,*,该类药物口服吸收迅速，半衰期,14h,，但药效可持续,68h,。,原形和代谢物经肾排泄，肝、肾功能不良者，应调整剂量。,西咪替丁明显抑制肝药酶活性,，可减弱其他经肝代谢药物如华法林、苯妥英钠等的代谢。,胰岛素和口服降糖药,掌握胰岛素的作用、机制、应用和不良反应,掌握磺酰脲类作用、作用机制和不良反应,熟悉双胍类药物的作用和应用,引言,血糖调控,血浆葡萄糖（血糖）水平受胰岛素、胰高血糖素等激素的调控。,简言之，胰岛素降低血糖，胰高血糖素等升高血糖，使机体血糖维持动态平衡。,血糖水平的调节,引言,糖尿病,糖尿病（,Diabetes mellitus,）是一组以血浆葡萄糖（血糖）水平升高为特征的代谢性疾病群。,血糖升高因胰岛素分泌缺陷和,/,或胰岛素作用缺陷所致,。,血糖浓度升高，超过肾糖阈（,180 mg/100 ml,）时，葡萄糖从尿排出。,糖尿病,临床症状,三多,-,多饮、多食、多尿,一少,-,体重减少,并发症,急性严重代谢紊乱,感染性并发症,慢性并发症,大血管病变如心、脑血管疾病,小血管病变如糖尿病肾病、视网膜病变,神经系统并发症,CNS,并发症如脑卒中等,PNS,病变如疼痛、麻木、运动 神经,损害等,糖尿病足等等,分型,胰岛素依赖型糖尿病，,1,型,非胰岛素依赖型糖尿病，,2,型,其他特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,糖尿病酮症酸中毒,正常胰岛的反应,I,型糖尿病,II,型糖尿病,治疗原则,：以控制血糖为核心，积极防治并发症。,不能治愈，但能控制，综合治疗。,除饮食控制、体育锻炼外，主要采用,胰岛素和口服降糖药,。,新近发展：胰岛素增敏药,餐时血糖调节药,胰岛细胞移植,糖尿病的治疗,第一节 胰岛素,胰岛素的分泌,胰岛素分泌的调控,胰岛素的生理、药理作用,胰岛素的作用机制,胰岛素的临床应用,胰岛素的不良反应,胰岛素的分泌,胰岛素的分泌,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。,细胞占胰岛细胞总数的,25%,，分泌,胰高血糖素,；,细胞约占,60%,，分泌,胰岛素,。,细胞数量较少，分泌,生长抑素,。,胰岛素,（,insulin,）,是小分子酸性蛋白质，由,51,个氨基酸残基构成两条多肽链（,A,链,21aa,、,B,链,30aa,），其间再通过两个二硫键相联，人胰岛素分子量为,56KD,，由胰岛素原裂解,C,肽得来。,药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到。,60,年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的牛结晶胰岛素，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。目前可通过重组,DNA,技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素,链第,30,位丙氨酸替换成苏氨酸而获得人胰岛素。,胰岛素的来源和化学,人胰岛素原的氨基酸排列,猪胰岛素氨基酸排列,人胰岛素氨基酸排列,葡萄糖转运体,(,GLUT2,),和葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力较低，激活,GLUT2,的葡萄糖浓度为,5 mmol/L,，当血糖水平超过餐后水平，葡萄糖可被快速转运进入,b,细胞，葡萄糖激酶可启动糖酵解，该酶对血糖变化最敏感范围为,4,6 mmol/L,。,胰岛素分泌的离子调控,血糖浓度增加至,5.5 mmol/L,时,GLUT-2,和葡萄糖激酶可被激活，有氧糖酵解,ATP/ADP,比值升高，产生的,ATP,可以抑制,K,ATP,通道，减少,K,+,外流，使细胞膜去极化，激活电压依赖性的,Ca,2+,通道，促进胰岛素的释放。,胰岛素分泌的离子调控,当血糖水平降至,5 mmol/L,以下，经,GLUT2,转运进入,细胞的葡萄糖减少，,GLUT2,活性的降低导致葡萄糖激酶活性降低，有氧糖酵解速率和,ATP,产生减少，,ATP,对,K,ATP,通道的抑制作用解除，膜电位恢复到静息状态，,Ca,2+,通道关闭，胰岛素释放减少。,胰岛素分泌的离子调控,代谢作用,（,1,）糖代谢,（,2,）脂肪代谢,胰岛素的药理作用,降低血糖：,促进葡萄糖摄取、利用,促进糖原合成和储存,促进葡萄糖的氧化酵解,抑制糖原分解和异生,促进脂肪合成和贮存,促进脂肪合成、抑制分解，,减少游离脂肪酸和酮体生成,抑制脂肪酶，脂肪分解减慢,增加脂肪合成酶活性，促进,脂肪合成、贮存,代谢作用,（,3,）蛋白质代谢,（,4,）钾离子转运,胰岛素的药理作用,胰岛素对于蛋白质代谢非常重要。它可以促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，,促进蛋白质的合成，同时抑制蛋白质分解。,与生长素有协同作用。,激活,Na,+,-K,+,-ATP,酶，促进,K,+,内流，增加细胞内的,K,+,浓度，,降低血钾,。,促生长作用,其他作用,胰岛素的药理作用,胰岛素的结构域胰岛素样生长因,子（,insulin-like growth factor,IGF,）,相似，胰岛素可与,IGF,受体结合，发,挥,促生长作用,。,胰岛素促生长作用还与其促进蛋,白质及脂肪的合成有关。,胰岛素能引起,交感神经兴奋和骨骼肌血管扩张,，可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。,胰岛素的作用机制,通过胰岛素受体发挥作用,胰岛素受体是由,2,个,亚单位和,2,个,亚单位经二硫键连接组成的大分子蛋白复合物。,亚单位,由,719,个氨基酸残基组成，分子量,135KD,，完全裸露在细胞外，,是受体识别、结合胰岛素的主要部位,；,亚单位,由,620,个氨基酸残基组成，分子量为,90KD,，是一种跨膜蛋白，其胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。,胰岛素受体,胰岛素与受体,亚单位结合后迅速激活,亚单位酪氨酸蛋白激酶活性，,亚单位发生自身磷酸化，进一步使胰岛素受体底物（,IRS,）酪氨酸残基发生磷酸化。由此启动细胞内其他活性蛋白发生磷酸化连锁反应，进而产生生物效应。如：使葡萄糖转运蛋白（,glucose transporter,）从细胞内转位刀细胞膜，增强对葡萄糖的转运等，使葡萄糖摄取、利用增加；糖异生减少，最终使血糖降低。,胰岛素与其受体的亲和力受激素类物质影响。糖皮质激素降低亲和力，生长激素则轻度增加亲和力。,胰岛素的作用机制,胰,岛,素,的,作,用,机,制,易被蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药,皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短,在肝、肾灭活，肝、肾功能不良者药物灭活时间延长,起效快，可用于重症患者抢救。,胰岛素的体内过程,普通胰岛素作用持续时间短，为了延长胰岛素的作用时间，可,制成中效及长效制剂,。用,碱性蛋白质,与之结合，使等电点提高到,7.3,，接近体液的,pH,值，再加入微量,锌,使之稳定，这类制剂经皮下及肌肉注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。,所有中、长效制剂均为混悬液，不可静注,。,胰岛素制剂,分类,药物,注射途径,作用时间（,h,）,给药时间,开始,高峰,维持,短效,正规胰岛素,静脉,立即,0.5,2,急救,皮下,0.51,23,68,餐前,0.5h,，,34,次,/,日,中效,低精蛋白锌胰岛素,皮下,24,812,1824,早餐或晚餐前,1h,，,12,次,/,日,珠蛋白锌,胰岛素,皮下,24,610,1218,长效,精蛋白锌,胰岛素,皮下,36,1618,2436,早餐或晚餐前,1h,，,1,次,/,日,胰岛素制剂及作用时间,1.,糖尿病（对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效）,胰岛素的替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。目前主,要用于：,胰岛素依赖型（,I,型）糖尿病人；,口服降糖药未,能良好控制的,II,型糖尿病及重度,II,型糖尿病（非胰岛素依赖,型糖尿病）；,糖尿病人合重症感染、甲状腺功能亢进、消,耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况；,糖尿病酮症酸,中毒或高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时。,胰岛素的临床应用,胰岛素的临床应用,2.,细胞内缺钾,将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为,GIK,）,可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，又可减少缺血心肌中的游,离脂肪酸，可防治心肌梗塞时的心律失常。,4.,治疗某些精神分裂症,用大剂量胰岛素使精神病人产生短暂的低血糖昏迷,3.,能量合剂,胰岛素与,ATP,及辅酶,A,组成能量合剂用于急性肝炎、肝,硬化、肾炎、心衰等病人的辅助治疗,1.,低血糖症,：,胰岛素过量所致，,是最重要，也是最常见的不良反应。,胰岛素用量过大、未按时进食或运动量过大所致。饥饿、出汗、,心悸、焦虑、震颤等，严重者出现低血糖性休克，需及时抢救。,及时补充葡萄糖纠正。,注意鉴别诊断低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性,糖尿病昏迷等。,2.,过敏反应,胰岛素具有抗原性，,较多见，一般反应轻微，,偶可引起过敏性休克。使用高纯度或人胰岛素。,胰岛素的不良反应,3,.,胰岛素耐受（胰岛素抵抗）,应用胰岛素后未出现明显低血糖反应即胰岛素耐受。通常,将患者每日用量超过,200 U,时称为胰岛素抵抗现象。,急性耐受,：可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起。,血中,抗胰岛素物质如糖皮质激素增多；,游离脂肪酸和酮体妨碍葡,萄糖的摄取利用；,胰岛素与受体结合减少。,慢性耐受,：,体内产生抗胰岛素受体抗体；,胰岛素受体水平,下降，胰岛素与受体亲和力下降；,葡萄糖转运系统异常，,妨碍胰岛素正常发挥作用。,胰岛素的不良反应,4.脂肪萎缩,胰岛素注射部位皮下组织脂肪萎缩。高纯度胰岛素可减少,该反应。,5.,反应性高血糖,胰岛素使用致低血糖反应时，可代偿性使生长激素、肾上,腺素、胰高血糖素和糖皮质激素等分泌增加而引起高血糖，甚,至出现糖尿和酮尿。容易误认为是胰岛素使用不足导致的高血,糖而得不到正确处理。护理上须重视。,胰岛素的不良反应,第二节 口服降糖药,控制血糖、综合治疗糖尿病的重要环节。,治疗,II,型糖尿病的主要药物。,磺酰脲类（,sulfonylureas,）,双胍类（,biguanides,）,胰岛素增敏剂（,insulin sensitizer,）,葡萄糖苷酶抑制药等,常用药物,第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁）,氯磺丙脲,第二代：格列本脲（优降糖）：作用最强,格列吡嗪（美吡哒）,格列美脲（佳和洛）,格列喹酮（糖适平）,第三代：格列齐特（达美康）:作用温和，抗血小板,磺酰脲类,1.,降血糖作用,对正常人及胰岛素功能尚存的糖尿病病人均有降血糖作,用。对严重糖尿病病人或完全切除胰腺的糖尿病病人无效。,磺酰脲类的药理作用及机制,促进胰岛,b,细胞释放胰岛素发挥作用,磺酰脲类与胰岛,b,细胞的受体结合，抑制与之相偶联的,K,AT,P,通道，阻滞,K,外流，使膜去极化，电压门控钙通道开放，钙内流增加，触发胞吐作用促使胰岛素释放。,增强胰岛素的作用,磺酰脲类抑制,胰岛素代谢，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强胰岛素受体的数目和亲和力。,抑制胰高血糖素的分泌,磺酰脲类使胰岛素和生长抑素释放增加，间接抑制了胰高血糖素的分泌。,2.,抗利尿作用,格列苯脲、氯磺丙脲促进抗利尿激素的分泌并增强其作,用发挥抗利尿作用，可用于尿崩症。,3.,影响凝血功能,第三代磺酰脲类如格列齐特抑制血小板黏附、刺激纤溶,酶原合成，恢复纤溶酶活性等，可预防和减轻糖尿病人易凝,血和血管栓塞等问题。,磺酰脲类的药理作用及机制,临床应用,不良反应,磺酰脲类的临床应用及不良反应,1、用于胰岛功能尚存的、非胰岛素依赖型糖尿病，且经饮食控制无效者,2、氯磺丙脲可治疗尿崩症,3,、大多数病人最终需用胰岛素治疗,1、胃肠反应：恶心、呕吐、厌食、胃痛等，偶见肝损伤、胆汁郁积性黄疸,2、中枢神经系统症状：眩晕、共济失调等,3、过敏反应：皮疹、红斑等,4、低血糖症：药物过量引起持续性低血糖。,双胍类,常用药物,甲福明（二甲双胍）,苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）,明显降低糖尿病病人血糖，正常人无效,作用机制：,促进组织对葡萄糖的摄取；,增加肌肉组织中糖的无氧分解；减少葡萄糖在肠道的吸收；减少肝糖异生；改善胰岛素与其受体的亲和力；拮抗胰高血糖素等的作用。,降脂作用,降低低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇,【,药理作用,】,【,临床应用,】,【,不良反应,】,1.,严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵此一反应发生率高达,50%,，发生后死亡率也较高,2.,常见胃肠道症状：恶心、呕吐，口中金属味,3.,大剂量引起吸收不良，导致,V,B12,和叶酸缺乏，可致巨幼红细胞性贫血,双胍类,用于轻、中度,2,型糖尿病，特别是胰岛素耐受的肥胖病人。,经饮食控制无效，胰岛素每天需要量少于,20,单位。,与胰岛素或磺酰脲类合用治疗中、重度糖尿病。,