治疗药物浓度监测与给药方案.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一节 治疗药物监测,一、概述,治疗药物监测（TDM）,综合药代动力学原理、新的分析技术及微机的特点进行血药浓度和其他体液药物浓度的测定。,又称为临床药代动力学监测（CPM）,目的：,设计或调整给药方案，为临床合理用药服务，实现药物的最佳治疗效果，尽可能减少药物毒性。,传统的治疗方法用相同剂量对不同病人造成药效差异原因：,(1)个体差异（年龄、性别、体重、对药物代谢的类型、遗传）,(2)药物剂型、给药途径、生物利用度,(3)疾病情况(肝、肾功能状况),(4)合并用药（药物相互作用）,上述情况未能很好理解和掌握，则导致临床用药疗效不理想。,TDM工作内容：,测定血液中或其他体液中药物浓度，观察疗效；,必要时根据药代动力学原理调整给药方案。,3.进行TDM的原则,是否使用了适合其病症的的最佳药物？,药效是否不易判断？,血药浓度与药效之间是否适用于病情？,药物对于某病症的的有效范围是否很窄？,药动学参数是否因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测？,疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？,血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？,二、TDM工作的开展：,1.TDM实验室建立,2.工作关系,病人,医生,实验室（测定、数据处理）,结果解释,了 解 情 况,提出请求,实验室工作关系图,3 实验室工作内容,血药浓度测定;,数据处理;,对结果的解释;,临床药代动力学研究。,4 TDM的咨询服务,向临床提供合适的抽血时间、病人可接受的的治疗浓度范围、影响所报告浓度的病理因素、药代动力学参数和和测定结果的精确度。,其次还推荐有效治疗方案。,如剂量大小、剂型、给药间隔、下一步合适的抽血时间、预期的血药浓度范围和治疗中有可能影响血清浓度的的病理变化因素等,一般将其分为二类：,一类：只进行简单测定和报告测定值；,二类：除上面工作外，还帮助医生解释结果和进行个体化给药方案设计。,三、血药浓度与药理效应的关系,一般而言，血药浓度直接关系药理效应强弱，并与之成正比。,致死作用,中毒作用,有效作用,无作用,作用强度,最小有效浓度,最小中毒量,最小致死量,致死量,耐量,有效量,无效量,中毒量,四、有效血药浓度范围,有效血药浓度范围（,therapeutic range）:,指最低有效浓度（MEC）与最低毒副反应浓度（MTC）之间的血药浓度范围,。,目前临床常进行TDM及给药方案调整的药物,药物类别,具体药物,强心苷类,洋地黄毒苷，的高辛,抗心律失常药,普鲁卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮,抗癫痫药,苯妥因钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，酰胺咪嗪，扑米酮，乙琥 胺，卡马西平,三环类抗抑郁,阿米替林，去甲阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪,抗躁狂药,锂盐,抗哮喘药,茶碱,氨基糖苷类,庆大霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，链霉素,其他抗生素,氯霉素，万古霉素,抗肿瘤药,甲氨喋呤,免疫抑制药,环孢素,抗风湿药,水杨酸,五、常用的TDM方法,1.采血时间,单剂量给药，选择血药浓度平稳时取血,反复给药情况下应待血药浓度达稳态后采血，多在下一次给药前进行；,用于设计给药方案时,当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可随时采血；,2.需测定的物质,原形药物浓度,游离药物的监测,活性代谢产物,对映体的监测,3.血药浓度测定方法,高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫法，放射免疫法,六、关于血药浓度的解释,(一)重视病人资料的收集：,1 年龄,2 体重、身高；,3 合并用药；,4 剂量；,5 病史、用药史、诊断、肝肾功、血浆蛋白含量；,（二）应注意的问题：,血药浓度范围，病人依从性，其他疾病影响，合并用药的影响，特殊病人群体。,第二节 给药方案,一、给药方案：,指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔时间、疗程等。,考虑要素：,目标血药浓度范围；,药代动力学参数的确定；,二、简单方法介绍：,（一）稳态血药浓度给药方案,1.,多次给药,与稳态血药浓度(,C,ss,),等量多次给药，在4-5个半衰期接近,Css,。此时给药速度与消除速度相等,且每日或单位时间内药物消除量与给药量相等。,立即达到稳态血药浓度的负荷剂量给药方案,如果要使血浆药物浓度迅速达到坪值，以充 分发挥疗效，可在首次给药时剂量加倍，此 时的剂量为,负荷剂量（DL）,。,iv给药时，负荷剂量(DL)给予法：,A,ss,=C,ss,vd,=RA/ke,=RA/(0.693/t,1/2,),=1.44t,1/2,RA,式中A,SS,为当时的血药浓度；RA为给药速度；,C,ss,为稳态血药浓度。,上述结果表示，应在第一个半衰期内将1.44倍的药物量首先推注给予病人。,体内A,ss,是Dm与残留量的和：,DL=Dm/(1-e,-ket,),C,ss,=Dm+A,ss,e,-ket,例：某药,t,=,1h，Vd=0.2L/kg,，,给一,50kg,病人静脉滴注，欲立即到达并维持有效血药浓度,120mg/L,，,求负荷量与维持量,。,【,解,】,负荷量的计算,：,按公式,：,A,ss,=C,ss,Vd,，,A,SS,（,即负荷量,）,=CVd,=120mg/L0.2L/kg50kg,=1.2g,维持量的计算:,按公式：,A,SS,=1.44t,RA,RA,（,给药速度即维持量）,=A,SS,/1.44t,=1.2g/1.441h,=0.83g/h,=830mg/60min,=13.8mg/min,或按公式,：,RA,（给药速度）,=,AK,（,消除速度,）,=,1.2g0.693/1h,=,0.83g/h,=,830mg/60min,=13.8mg/min,即首剂静脉注射,1.2g,，,然后按,13.8mg/min,静脉滴注维持。,每次给药按相等间隔时间（,t,1/2,）、相等剂量给予时,负荷剂量(DL)给予法：,DLDm/(1-e,-0.693,)=D/0.5=2D,表示第一次给药时应给予常用剂量的2倍。,（,二）达稳态后的调整目标浓度方法,1 稳态一点法,血药浓度达Css后，采一次血样而调整剂量。,此时可分别在峰时取或谷时取。,或想知道Css浓度情况，可在给药后,1.44t,1/2,时取。,如给药间隔时间=8，t,1/2,=6,则为1.08h。,如此时血药浓度与目标浓度相差较大，则应作给药剂量调整：,D,=,DC,C,D：原剂量；C,：目标浓度；D,：效正剂量；,C：测得浓度。,例：给某病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，3天后达到C,ss,，服药前采血，其浓度为4g/ml,求该病人的合适剂量？,解：茶碱的有效浓度范围低值应在7g/ml，因此，设C,8g/ml，原剂量 D=1003,则：D,=10038/4=600mg,600mg3=200mg,所以：该病人应改为200mg/次，每8h一次。,该方法目前认为较粗糙。因未考虑清除率因剂量变化而变等因素。,（二）重复一点法,个体参数偏离时，给予病人2次试验剂量，每次给药后采血1次，用下公式计算两个重要参数：消除速率常数（K）；,表观分布容积（Vd）；,K,Vd=,C,1,ln,C,2,-C,1,D e,-k,C,1,C,1,、C,2,分别为第一次和,第二所测血药浓度值，,D 为试验剂量，,为给药间隔时间。,例：一病人静脉注射某药剂量为100mg，6h后采血，然后立即给予第二次剂量100mg，同样在第二次给药后6h采血，测得C,1,和 C,2,分别为1.65g/ml和2.5 g/ml，,求：K 和 Vd。,解：C,1,1.65 g/ml，C,2,2.5 g/ml,=6h,K=0.111/h Vd=31.14L,1.65,ln,2.5-1.65,6,100e,-0.1116,1.65,多点法,：,在病人身上取得5点以上的血样，测得血药浓度，用传统的药代动力学参数求算方法，用计算机求得个体参数，然后用求得的药动学参数调整给药方案。,该方法精确可靠。但采集血样太多，同时费时、费钱。,（三）肾衰时的参数修正,KK(-1)Fu,K,和,K,：肾衰和正常时的消除速率常数,CL,cr,和,CL,cr,：,肾衰和正常时的肌酐清除率,Fu,：药物经尿排泄分数,Cl,Cr,Cl,Cr,肌酐清除率(,CL,cr,)：,单位时间内机体消除肌酐的能力，以血浆容积表示。,血清肌酐浓度决定于内生肌酐,Vd/F,，及其生成速率(,K,f,)与消除速率(,Ke,)。,Vd/F,值小，则浓度高，,K,f,值大或和,Ke,值小则浓度也高。但该数据在一定时期较为恒定，因而，肌酐清除率可反映肾小球的滤过率。,肌酐清除率可用下式计算：,Cl,cr,(ml/min/1.73)=,Cr,s,、Cr,u,分别为血清及尿肌酐浓度；,V,u,：,尿液容积；,BSA：,体表面积,许多药物对Cr,s,有影响：,皮质类固醇、多巴胺、异丙肾上腺素、地高辛、阻断剂等可增加其清除率；,噻嗪类利尿剂降低其清除率；,胍乙啶先使其降低，后又使之恢复正常。,Cr,u,(mg/ml)V,u,(ml/24h),Cr,s,(mg/dl),100ml,dl,24h,1440min,1.73m,2,BSA,给药方案设计实例：,3位慢性心力衰竭患者，根据性别、年龄、体重身高及血清肌酐清除率计算,CLcr,进而计算地高辛的全身清除率(,CL,dig,)以及每日维持量。最后与以医师实际处方剂量及,TDM,报告讨论比较。,3,位患者基本情况,性别,男,男,女,年龄,58,28,60,体重kg,55,60,45,身高cm,168,170,154,血清肌酐清除率mg%,1.5,2.0,2.2,肌酐清除率,L/24h,70,74,29,地高辛清除率L/h,5.0,5.2,2.8,维持剂量mg,ad,计算量,0.226,0.236,0.122,处方量,0.25,0.125,0.25,血清地高辛浓度ng/ml,3.0,0.9,4.0,(1)女性病人,LBW(kg),计算：,LBW=45.4kg+,(身高cm-152.4cm),=47.2kg,LBW,为校正的瘦体重，男性一般采用,50kg,计，女性则采用,45.4kg,计。,CL,cr,(ml/min)=,=44.58ml/min,=2.68L/h,=64.19L/24h,实测值为29L/24h，说明肾功能明显下降。,2.3kg,2.54cm,(140-年龄(岁)LBW(kg)0.85,72(Cr,s,(mg/dl),因为：CL,dig,全身清除率为地高辛肾清除率(,CL,R，Dig,)及肾外清除率(,CL,NR,Dig,)之和。,则：,CL,R，Dig,按下式计算：,CL,R，Dig,=1.303CL,cr,=,1.303 44.58,=58.08ml/min,CL,NR,Dig,主要指肝清除率，正常值定为40,ml/min,，,因而：,Cl,dig,=58.08+40,=98.08ml/min,所以，对该例的,CL,Dig,估算结果为,78.08ml/min,，即,5.88Lh,。,而该病人的实测值为,2.8L/h，说明该病人肝肾功能明显下降，清除地高辛能力降低。,每日维持量(,Dm,)计算公式：,Dm=C,ss,av,CL,dig,/F,C,ss,av,为平均稳态血浓，本例规定为1.0,ng/ml,；,=24h.F=0.53,则：,Dm=0.001mg/L2.7L/h24/0.53,=0.122mg/24h,该例医师处方为,0.25mg/24h，按TDM计算结果，应调整为0.122mg/24h；,TDM,报告本例实测,C,ss,av,=4.0ng/ml,已超过中毒血药浓度水平，应立即停药。,C,ss,av,过高系地高辛排泄受阻所致。,