第四讲-细胞信号传递.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,生物的进化,地球上的生命起源是有规律的；,生命的起源，是通过化学途径实现的；,病毒是处于非生命向生命转化的中间阶段，已具备部分生命的特征；,原核生物细胞核区的DNA成环状，有一处附着在质膜上，DNA还没有与组蛋白结合；,真核生物的细胞是由原核细胞进化而来，质膜的内折与DNA的复制，导致细胞核的形成；,单细胞体系向多细胞生物进化，经过20亿年的时间，就是建立细胞间的联络系统细胞间通讯。,概 述,单细胞生物,直接作出反应,多细胞生物,通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,细胞信息传递方式,通过相邻细胞的直接接触,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为,信息物质,一、细胞间信息物质,定义,细胞间信息物质(,extracellular signal molecules),是,由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，,又称作第一信使。,化学性质,*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）,*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）,*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）,*脂酸衍生物（如前列腺素）,*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神经递质,又称突触分泌信号(,synaptic signal,),特点,由,神经元细胞,分泌；,通过,突触间隙,到达下一个神经细胞；,作用时间较短。,例如：,乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类,（二）内分泌激素,又称内分泌信号(,endocrine signal,),特点,由特殊分化的,内分泌细胞,分泌；,通过,血液循环,到达靶细胞；,大多数作用时间较长。,例如,胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按内分泌激素的化学组成分为,含氮激素,如,肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素,如,性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位：,胞内受体激素:,甲状腺素、类固醇激素,胞膜受体激素:,除甲状腺素外其他的含氮激素,（三）局部化学介质,又称,旁分泌信号(paracrine signal,特点,由体内某些,普通细胞,分泌；,不进入血循环，通过,扩散作用,到达附近的靶细胞；,一般作用时间较短。,例如,生长因子、前列腺素等。,（四）气体信号,例如,*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生,NO,*血红素单加氧酶氧化血红素产生的,CO,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为,自分泌信号,(autocrine signal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,二、细胞内信息物质,定 义,细胞内信息物质(intracellular signal molecules),第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,化学性质,无机离子：如,Ca,2+,脂类衍生物：如,DAG,、,Cer,糖类衍生物：如,IP,3,核苷酸：如,cAMP、cGMP,信号蛋白分子,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca,2+,、DAG、IP,3,、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger),细胞间信息物质影响细胞功能的途径,种类,信息物质,受体,引起细胞内的变化,神经递质,乙酰胆碱、谷氨酸、,氨基丁酸,质膜受体,影响离子通道关闭,生长因子,类胰岛素样生长因-1、表皮生长因子、血小板衍生生长因子,质膜受体,引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达,激素,蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素,类固醇激素、甲状腺素,质膜受体,胞内受体,同上,调节转录,维生素,维生素A、维生素D,胞内受体,同上,目 录,受 体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称,配体,(ligand),。,受体的定义,是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,根据细胞定位,一、受体的分类、一般结构与功能,存在于,细胞质膜,上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：,离子通道受体,，,G蛋白偶联受体,和,单跨膜受体,。,（一）膜受体(membrane receptor),目 录,1.环状受体 配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体,2.G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs),又称七个跨膜,螺旋受体/蛇型受体,(serpentine receptor),G蛋白偶联受体的结构,矩型代表,-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,目 录,受体结构的特点,*,受体的N端可,有不同的,糖基化。,*,受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。,*,胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。,*,C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。,*,受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。,G蛋白,(guanylate binding protein),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由,、,三个亚基组成。,有两种构象：,非活化型,；,活化型,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,目 录,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,信息传递过程中的蛋白,此类受体的信息传递可归纳为,激素,受体,蛋白,酶,第二信使,蛋白激酶,酶或其他功能蛋白,生物学效应,3.单个跨膜,螺旋受体,含TPK结构域的受体,EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子,PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,目 录,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体,insulin growth factor receptor,IGF-R,表皮生长因子受体,(epidermal growth factor receptor,EGF-R),。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,目 录,自身磷酸化,(autophosphorylation),当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(,catalytic receptor,)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(,tyrosine protein kinase,TPK,)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,*,受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。,*,胞外区为配体结合部位。,*,胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH,1,Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,受体结构,*,该受体的下游常含有,SH,2,结构域,能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合,SH,3,结构域,能与富含脯氨酸的肽段结合,PH结构域(,pleckstrin homology domain),识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合,还能与带电的磷脂结合,TGF的,型和型受体,目 录,4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体,胞外,胞内,膜受体,可溶性受体,PKH,GC,GC,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构,PKH：激酶样结构域,GC：鸟苷酸环化酶结构域,目 录,受体的结构,（二）胞内受体(intracellular receptor),位于,细胞浆和细胞核,中的受体，全部为DNA结合蛋白,。,高度可变区,位于N端，具有转录活性,DNA结合区,含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,核受体结构示意图,目 录,相关配体,类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,功 能,多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,二、受体作用的特点,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,特定的作用模式,可逆性,配体浓度,受体饱和度（）,配体受体结合曲线,三、受体活性的调节,磷酸化与脱磷酸化作用,膜磷脂的代谢的影响,酶促水解作用,蛋白的调节,信息的传递途径,Signal Transduction Pathway,一、膜受体介导的信息传递,cAMP,-,蛋白激酶途径,Ca,2+,-依赖性蛋白激酶途径,cGMP,-,蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子,途径,TGF-,途径,（一）cAMP-蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白，,腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase，AC),，cAMP，,蛋白激酶 A,(protein kinase A，PKA),1.cAMP 的合成与分解,PPi,ATP,AC,Mg,2+,cAMP,5,-AMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Mg,2+,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),2cAMP的作用机理,PKA的激活,R 调节亚基 C 催化亚基,目 录,R,R,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R：调节亚基,C：催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,3PKA的作用,对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,磷酸化酶激酶,磷酸化酶激酶,ATP,磷酸化酶,磷酸化酶,ATP,PPi,磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶,H,2,O,PPi,PKA,抑制物,a,抑制物,b,ATP,磷蛋白磷酸酶,PPi,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活,蛋白,激活,AC,ATP,cAMP,PKA,目 录,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为,cAMP应答元件,(cAMP response element,CRE),。,可与,cAMP应答元件结合蛋白,(,cAMP response element bound protein,CREB),相互作用而调节此基因的转录。,(2)对基因表达的调节作用,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,蛋 白 磷 酸 化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA结合域,细胞膜,核 膜,结构基因,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,蛋白质,（二）Ca,2+,依赖性蛋白激酶途径,1.Ca,2+,磷脂依赖性蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),磷脂酶C(phospholipase C,PLC),甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP,3,),(1)DAG，IP,3,的生物合成和功能,PIP,2,PLC,DAG +IP,除,PLC,能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG。,磷脂酰胆碱(PC),磷脂酸(PA)+胆碱,DAG,磷脂酶D,(PLD),DAG，IP,3,的 功 能,DAG,：在磷脂酰丝氨酸和Ca,2+,协同下激活PKC,IP,3,：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca,2+,释放,(2)PKC 的结构与生理功能,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C,1、,C,2、,C,3、,C,4,)和可变区（），分为,调节域,和,催化域,。,C,1,：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位,C,2,：Ca,2+,结合部位,调节域,C,3,：ATP 结合部位,C,4,：结合底物并进行磷酸化转移的场所,催化域,分 类,Ca,2+,依赖型,：,，,，,Ca,2+,非依赖型,：,、,调节域,催化域,C,1,C,2,C,3,C,4,，,C,1,C,3,C,4,、,C,3,C,4,C,1,调节基因表达,PKC 对基因的活化分为,早期反应,和,晚期反应,。,*PKC的生理功能,调节代谢,活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。,靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,目 录,2.Ca,2+,钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,受体、G蛋白、PLC、IP,3,、Ca,2+,、钙调蛋白、CaM激酶,(Ca,2+,CaM激酶途径),钙调蛋白(calmodulin,CaM),有四个Ca,2+,结合位点。与Ca,2+,一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。,组成,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(protein kinase G，PKG),组成,cGMP的合成和降解,GTP,G,Mg,2+,PPi,cGMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Ca,2+,或 Mg,2+,5,-GMP,使有关蛋白或酶类的,丝、苏氨酸,残基磷酸化,PKG的功能,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GC,G蛋白,GTP,cGMP,激素,R,胞 膜,*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,（四）酪氨酸蛋白激酶途径,(tyrosine protein kinase,TPK),酪氨酸蛋白激酶,分 类,受体型TPK（位于细胞质膜上）,如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（,erb-B、kit、fins,等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）,如底物酶JAK和原癌基因（,src、yes、ber-abl,等）编码的TPK,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB,2,(growth factor receptor bound protein 2,）,SH,2,域,(,src,homology 2 domain,),细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因,src,编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合,。,组成：催化性受体，GRB,2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统,SH2,SH3,SOS(son of sevenless,),富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白,：原癌基因产物，类似与G蛋白的G,亚基,Raf蛋白,：,具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统(,mitogen-activated protein kinase,),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,目 录,细胞外信号,EGF、PDGF,等,具,PTK,活性的受体,GRB,2,P,SOS,P,Ras-GTP,P,Raf,调节其他蛋白活性,MAPKK,MAPK,P,P,P,细胞核,反式作用因子,调控基因表达,细胞膜,二聚化,目 录,2.JAKs-STAT途径,*非催化性受体,*JAKs(janus kinases),*信号转导子和转录激动子,(signal transductors and activators of transcription，STAT),组成,干扰素诱导JAK、STAT复合体,核内转移及调节基因转录机制,目 录,（五）核因子,B途径,核因子,B,(,nuclear factor-,B,NF-,B),TNF,Cer,等激酶系统,病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等,PKA、PKC,等,激活,NF-,B,NF-,B,的激活过程示意图,目 录,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,（六）TGF-途径,SMAD,最早被证实的TR-激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp(Mad)和C elegans(Sma)两个基因的名字的融合。,已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类,受体调节的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs),共同的偶配体SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs),抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs),二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体,核内受体,胞浆内受体,配体,类固醇激素,甲状腺激素,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,目 录,信息传递的交叉联系,Cross Talk of Signal,Transduction Pathways,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径,2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用,3.一种信息分可作用于几条信息传递途径,信息传递与疾病,Signal Transduction and Diseases,*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,*非胰岛素依赖型糖尿病：,胰岛素受体减少或功能障碍,*其他:,如霍乱和白日咳 的发病与G蛋白的异常有关,细胞信号转导的规律与特点,细胞信号转导过程中信号的发生与终止,细胞信号转导过程中的级联放大效应,信号转导系统的通用性,细胞信号转导系统的复杂性,细胞信号转导研究的主要发展趋势,从单一分子、单一通路研究向多通路、规模化研究发展,从定性研究向定量研究发展,单纯生物学实验研究向计算机模拟研究的发展,从体外研究向体内研究的发展,从基础研究向应用研究发展,复习思考题,列举细胞间信息分子的种类,试述配体与受体作用的特点,试述肾上腺素调节血糖浓度的机理,说明细胞信号转导的规律与特点,试述细胞信号转导研究的主要发展趋势,名词解释,信息分子,受体,第一信使,第二信使,第三信使,PKA,PKC,