心脑血管疾病一级预防药物阿司匹林的抵抗讲解.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,阿司匹林的研究历史,血小板的生理功能和血栓形成,抗血小板药物的分类及作用机制,阿司匹林抵抗的概念和机制,阿司匹林的临床效益,阿司匹林的药理学知识,阿司匹林抵抗的临床意义,阿司匹林抵抗的争议,阿司匹林抵抗的应对策略,part-1,part-2,part-3,part-4,part-5,part-6,part-7,part-8,part-9,Part-1,Part-1,阿司匹林的研究历史,阿司匹林心血管临床应用的研究历史,目前，阿司匹林是临床广泛应用的抗血小板药物之一。也是防治心脑血管事件最佳药物之一。,20,世纪,70,年代，,Vane,提出并论证了阿司匹林（,aspirin,）可通过抑制前列腺素,(PG),生成来抑制血小板聚集。现在人们已逐渐达成共识。已有百年历史的阿司匹林除具镇痛、抗炎、解热功效外，尚有抗血小板聚集的功能。,2002,年抗栓实验协作组（,Antiplatelet Trialists Collaboration,ATC,）曾发表了一项荟萃分析，该分析共纳入,287,项随机临床试验，结果表明服用阿司匹林的心脑血管患者，可分别使其心脑血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低,23,，且在不同类型高危患者中使用阿司匹林者均可获益。,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,血栓素,A,2,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,氯吡格雷,阿司匹林,动脉粥样硬化-血栓形成：进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破裂血栓形成,心肌梗死,缺血性卒中,/,短暂缺血发作,下肢缺血,无临床症状,心血管病死亡,年龄增长,稳定性心绞痛,间歇性跛行,不稳定心绞痛,血栓形成是心脑血管事件的发病基础,血栓形成有三个主要因素：,1,、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）,2,、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）,3,、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）,1,、血管壁改变,促凝剂前体变化（即,VWF,，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）,血 栓,动脉粥样硬化,血管痉挛,血管内膜增生、,内皮细胞损伤、功能障碍,高血压,ET,/,NO,2,、血液成分改变,高纤维蛋白原血症,吸烟、感染,血液的可溶性成分,（即纤维蛋白原）,被激活的血小板,血液的细胞成分,（即血小板）,血液成分,血栓,3,、血流改变,血液粘稠、缓慢、涡流形成,高脂血症,高粘血症,脂质代谢紊乱,血流经静脉瓣后形成涡流,血小板粘集形成血栓的头部,血小板粘集形成珊瑚状的小梁,小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部,血管内皮损伤,激活,内源性,ADP,释放,TXA2,花生四烯酸,磷脂酶,血小板膜磷脂,纤维蛋白原,血小板聚集,粘附于内皮,下胶原纤维,VWF,血小板膜糖蛋白,b,（,GPb,）,血小板膜糖蛋白,b,、,a,形成复合物,（,GPb/,a,）,纤维蛋白受体,血小板,凝血酶系统,血管收缩,内源性,5-HT,多巴胺,肾上腺素,血栓形成,阿司匹林,(),潘生丁,(),抗栓,b/a(),阿司匹林,(),Part-3,Part-3,抗血小板药物的分类及作用机制,抗血小板药物的分类,抗血小板药物的分类,抑制血小板花生四烯酸代谢的药物包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA,2,合成酶抑制剂，TP（TXA,2,/PGH,2,）受体拮抗剂等,常根据其作用机制将其分为：,（,1,）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物；,（,2,）阻碍ADP介导血小板活化的药物；,（,3,）血小板膜GPb/a受体拮抗剂；,（,4,）凝血酶抑制剂；,（,5,）其他。,抗血小板药物机制,抑制作用,促进作用,PGI,2,、,PGE,1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5,AMP,PDE,西洛他唑,Ca,2+,Ca,Ca,2+,Ca,贮藏颗粒,释放,ADP,，,5-HT,等二次聚集,膜磷脂,花生四烯酸,PGG,2,(H,2,),TXA,2,诱导血小板聚集,引起血管收缩,血栓素,合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素,A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板,活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶,氯吡格雷,普拉格雷,活性代谢物,x,替格瑞洛,坎格雷洛,GP IIb/IIIa,拮抗剂,x,x,Adapted from:Curr Opin Cardiol 2008,23:302308,Part-4,Part-4,阿司匹林的药理学知识,抑制环氧化酶1（COX,1,），阻碍,AA,演变成,TXA,2,。（,COX,1,能将花生四烯酸转化为前列腺素H,2,，血小板和血管内皮素又将之转化为,前列腺素,和,血栓素A,2,。,）,抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成;,抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性,ADP,、,5-HT,等释放。,A,C,B,环氧酶抑制剂,阿司匹林的药理作用,口服单剂量,ASA,其抗血小板作用可持续,7,天，接近血小板平均生,存期（,7-10,）天。循环的血小板每日更新约,10%,，因此停用阿,司匹林后需,5-6,天才能使患者,50%,的血小板功能恢复正常。,ASA,的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新,的血小板占到整体的,10%,时，血小板功能即可恢复正常，所以,ASA,需每日持续服用。,ASA,抑制与血小,板功能,阿司匹林口服后吸收迅速，大约,30-40,min,血浆浓度达到高峰，,服药,1,小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需,3-4,h,血浆,浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速,效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,ASA,的,血药浓度,早晨服药组的,PGI,2,水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。,夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间,PGI,2,处于较高水平，,ASA,早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。,ASA,服药时间,的选择,阿司匹林用量,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板,更差,阿司匹林剂量 研究数,OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率,200mg 3.7%,200mg 2.8%,100mg 1,.9,%,Any aspirin,65 23,（,P,.0001,）,一级预防,阿司匹林,阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代,ACS,阿司匹林,+,氯吡格雷,PCI,脑卒中,阿司匹林,+,缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物预防心血管疾病,二级预防急性期,二级预防长期用药,阿司匹林,+,氯吡格雷,Part-5,Part-5,阿司匹林的临床效益,ATC,荟萃分析,(n=135 000),阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,0,0.5,1.0,1.5,2.0,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间）,阿司匹林,vs.,对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林一级预防：汇总分析,（致死和非致死的心肌梗死）,*Silent MIs included.,The relative risk,p-value and 95%CI are from Mantel-Haenszel method.,冠心病患者预防性使用阿司匹林的效益,BMJ 2002,324:71-86,阿司匹林二级预防的效益,ATC,汇总分析,任何严重血管事件减少,1/4,非致死性心肌梗死减少,1/3,非致死性脑卒中减少,1/4,心脑血管病死亡率降低,1/6,对其他原因死亡无不良影响,BMJ 2002,324:7186,CLARITY：Primary End-point 3491 patients with STEMI 30%,CR,诊断标准,ADP,诱导的血小板聚集率,：,10%,P,选择素,(CD62p),阳性率：,10%,目前尚无统一的诊断标准！,常见文献对抗血小板药物抵抗的定义,“临床阿司匹林抵抗”的可能原因,患者服药依从性差,阿司匹林剂量太小,同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬,血小板经其他途径激活,血小板加速更新,血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性,非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GP,IIb,-,III,a,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP2C19,3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多,多为单基因研究,目前仍无确切证据,ADP,受体,P2Y,12,ADP,受体,P2Y,1,抗血小板药物抵抗的可能机制,治疗反应性,下 降,依从性差,/,剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因素,女性,糖尿病,吸烟,代谢综合征,急性冠脉综合征,既往心血管事件,肝肾功能异常,血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质,细胞因子,血管反应性,血小板数量,血小板功能,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用,布洛芬与阿司匹林,NEJM 2001;345:1809-17,Lancet 2003;361:573-4,ASA,与,COX-1,不可逆结合，阻断,AA,生成,TXA,2,；布洛芬与,COX-1,可逆结合，减弱,ASA,的作用,ASA+,布洛芬,(,存活率下降,),ASA,抗血小板药物抵抗的可能机制,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀,辛伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用,他汀与氯吡格雷,氯吡格雷,CYP2C19,活性代谢产物,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,CYP2C19,代谢,竞争性抑制,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用,PPI,与氯吡格雷,Part-7,Part-7,阿司匹林抵抗的临床意义,CR,发生率及临床意义,Meta,分析,25,项研究,3688,例冠脉支架术后病人,CR,发生率,21%(95%,CI,:17%25%),亚急性血栓,OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11,临床缺血事件,OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P0.00001,心肌坏死,OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.07,所有事件,OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P 70,300 mg Clopidogrel,600 mg Clopidogrel,D,Aggregation(5,M,ADP-induced Aggregation)at 24 Hours,Patients(%),Resistance=28%(300 mg),Resistance=8%(600 mg),Michelson AD,et al.J Thromb Haemost 2005,3:1309-1311,国际血栓与止血学会科学与标准化委员会血小板学组,除研究外，目前不宜在患者中检测阿司匹林“抵抗”，也不应根据这类试验来改变治疗方案。,关于抗血小板药物“反应的多样性”,“,ASA,抵抗,”,或,“,氯吡格雷抵抗,”,的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现,服用,ASA,和,/,或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况,服用,ASA,和,/,或氯吡格雷时不建议联合,NSAIDs,包括选择性,COX-2,抑制剂和非选择性,NSAIDs,氯吡格雷可与所有的他汀合用,Part-9,Part-9,阿司匹林抵抗的应对策略,抗血小板药物抵抗的应对策略,AR,CR,去除外因,替代治疗,加大剂量,(,负荷量、维持量,),三联治疗,(,加用西洛他唑等,),其他抗血小板药,(,西洛他唑,普拉格雷等,),抗凝治疗,(LMWH,等）,强化治疗,停用拮抗药物,(,布洛芬、,PPI,等,),戒烟、消炎、控制血糖等,总体思路：,P,=0.041,P,=0.56,N=129,N=126,PCI,术前氯吡格雷负荷量,300mg vs 600mg,Circulation 2005;111:2099-2106,增加氯吡格雷负荷量：,ARMYDA-2,研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,30,天,MACE,减少而血肿未增加,氯吡格雷,600mg,PCI,Day0,氯吡格雷,75mg/d,氯吡格雷,150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：,光学比浊法,及,VerifyNow,增加氯吡格雷维持量：,ISAR-CHOICE-2,研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,150mg/d,氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP,诱导的血小板聚集率,P2Y12,作用单位,(VerifyNow),ISAR-CHOICE-2,结果：,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：,阿司匹林,+,氯吡格雷,+,西洛他唑,双联,三联,三联,双联,降低,P2Y12,反应单位,增加血小板抑制率,p=0.011,(%),Han YL.TCT 2007,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：,1,年主要终点事件（减少）,经,CYP3A4,代谢,起效较氯吡格雷快,抗血小板作用是氯吡格雷的,10,倍,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：,普拉格雷,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：,普拉格雷（,TIMI44,）,与氯吡格雷,600mg,负荷剂量相比，普拉格雷,60mg,有更强的血小板抑制能力,CVD/MI/CVA,Major Bleeding,HR 0.80,(0.69-0.93),p=0.003,HR 0.81,(0.72-0.90),p=0.0001,HR 0.82,(0.69-0.97),p=0.02,HR 1.37,(0.95-1.99),p=0.09,HR 1.27,(0.99-1.63),p=0.06,HR 1.19,(0.83-1.72),p=0.34,N=12844,N=6461,N=5743,CLOPIDOGREL,PRASUGREL,TIMI38,普拉格雷优于氯吡格雷且更安全,阿司匹林治疗建议,NSTE-ACS,所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量,150,300mg,，维持剂量为,75,100,mg,长期治疗,ACS,患者拟行,CABG,术前不建议停药,STEMI,患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林,150,300mg,嚼服，随后每天,75,150mg,长期治疗,建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益,/,风险比良好的所有临床情况,长期使用阿司匹林的剂量为,100mg/d,（,75150mg/d,）,阿司匹林价格低、使用方便、疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率,Part-2,Part-2,血小板的生理功能和血栓形成,血小板的生理功能,纤维蛋白原,激活的,Gpllb/llla,血小板,脂核,胶原,Gpla/lla,粘附,von Willebrand,von Willebrand,因子,/Gplb,粘附,凝血酶,ADP,5,羟色胺,血栓素,A,2,1,3,2,4,血小板,4,因子,CD 40,配体,thrombospondin,组织生长因子,血小板粘附,血小板聚集,血小板释放、分泌,血小板凝块,