第六章芳胺类药物的分析(一).ppt

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求,1、掌握胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法,2,、,熟悉典型药物中主要特殊杂质的来源及检查方法,3、了解典型药物的结构特征和主要理化性质,芳胺类药物分为两类,芳伯氨基未被取代,芳伯氨基被酰化,一、芳胺类药物的检验技术,（一）基础知识,对位有取代,（,1,）性状描述,1.,对氨基苯甲酸酯类,1),白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦,，,随后有麻痹感,;,2),在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷中微溶，在乙醚中几乎不溶,;,3),熔点：,154157,盐酸普鲁卡因,（,2,）结构特点与化学性质,1.,对氨基苯甲酸酯类,盐酸普鲁卡因,芳香第一胺,酯键,叔胺氮原子,共轭结构,盐酸丁卡因,酯键,叔胺氮原子,共轭结构,苯佐卡因,芳香第一胺,酯键,共轭结构,2.,酰胺类,（,1,）性状描述,药物名称,外观,溶解度,物理常数,对乙酰氨基酚,白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦,在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶,熔点：,168172,盐酸利多卡因,白色结晶性粉末；无臭，味苦，继有麻木感,在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，在乙醚中不溶,熔点：,7579,盐酸布比卡因,白色结晶性粉末；无臭，味苦,在乙醇中易溶，在水中溶解，在三氯甲烷中微溶，在乙醚中几乎不溶,醋氨苯砜,白色至微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味,在乙醇中极微溶解，在水、乙醚、稀盐酸或氢氧化钠试液中几乎不溶,2.,酰胺类,（,2,）,结构特点与化学性质,药物名称,结构特点,化学性质,对乙酰氨基酚,酚羟基,酰胺,三氯化铁反应,水解性：,水解产生,对氨基酚,，可发生重氮化,-,偶合反应,盐酸利多卡因,叔胺,酰胺,共轭结构,弱碱性,空间位阻，不易水解,紫外特征吸收,盐酸布比卡因,叔胺,酰胺,共轭结构,弱碱性：,与重金属离子发生沉淀反应,空间位阻，不易水解,紫外特征吸收,醋氨苯砜,酰胺,共轭结构,水解性：,水解产生,对氨基酚,，可发生重氮化,-,偶合反应,紫外特征吸收,对乙酰氨基酚,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,醋氨苯砜,（二,）,鉴别,1.,重氮化,-,偶合反应,（,1,）盐酸普鲁卡因、苯佐卡因鉴别,分子中都有,芳香第一胺,结构，在,盐酸,溶液中，可直接与,亚硝酸钠,发生重氮化反应，生成,重氮盐,，再与,碱性,-,萘酚,偶合生成有色的,偶氮染料,。,分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。,Ar-NH,2,HCl,NaNO,2,重氮盐,OH,-,-萘酚,橙黄猩红色,生成偶氮染料,如盐酸普鲁卡因的鉴别：,供试品,50 mg,，加稀盐酸,1 ml,，煮沸，放冷，加,0.1 mol/L,亚硝酸钠溶液数滴，再滴加,碱性,-,萘酚,数滴，,生成,猩红色沉淀,。,盐酸普鲁卡因,ChP,（,2015,）,鉴别,（,1,）本品显芳香第一胺类的鉴别反应,取供试品约,50mg,，加稀盐酸,1m1,，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加,0.1mo1/L,亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性,-,萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,重氮化-偶合反应,（,2,）对乙酰氨基酚鉴别,对乙酰氨基酚具有,潜在芳香第一胺结构,，在酸性溶液中加热水解生成芳香第一胺结构，也可发生重氮化,-,偶合反应。,（,3,）盐酸丁卡因鉴别,其结构为,芳香仲胺,，不能发生重氮化,-,偶合反应，但可在酸性溶液中与亚硝酸钠反应，生成,N-,亚硝基化合物的,乳白色沉淀,，可与芳香第一胺结构的同类药物区别。,盐酸丁卡因虽,无芳伯氨基,，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与,NaNO,2,反应生成,N,亚硝基化合物的乳白色沉淀,。,（二,）,鉴别,2.,水解反应,本类药物具有,芳酸酯,，可在碱性条件下水解，利用其水解产物进行鉴别。,水解反应举例,盐酸普鲁卡因+,NaOH,普鲁卡因,油状物,对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇,（使湿润的红色石蕊试纸变蓝色）,对氨基苯甲酸钠+,HCl,对氨基苯甲酸（白色）,（白色沉淀）,具体的化学反应：,COOCH,2,CH,2,N(C,2,H,5,),2,苯佐卡因+,NaOH,乙醇,乙醇+,I,2,+,NaOH,CHI,3,（,碘仿臭气，黄色沉淀）,水解产物反应,水解反应举例,盐酸普鲁卡因,遇氢氧化钠试液即生成白色沉淀，加热变成油状物（普鲁卡因）；继续加热则水解，产生二乙氨基乙醇碱性气体，能使湿润的红色石蕊试纸变成蓝色，同时生成可溶于水的对氨基苯甲酸钠，溶液放冷，加盐酸酸化，即生成对氨基苯甲酸的白色沉淀。,3.,三氯化铁反应,对乙酰氨基酚分子结构中具有,酚羟基,，可与三氯化铁发生显色反应，而使溶液呈蓝紫色。,4.,重金属离子反应,盐酸利多卡因分子中具有,芳酰胺结构,，在碳酸钠试液中，可与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，此有色物转溶于三氯甲烷中显黄色。,4.,重金属离子反应,盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因和苯佐卡因等，在同样条件下不发生此反应。,5.,氯化物反应,盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因的水溶液显氯化物的鉴别反应。,6.,分光光度法,（,1,）紫外,-,可见分光光度法（,2,）红外分光光度法,7.,高效液相色谱法,中国药典2015年版盐酸普鲁卡因的制剂盐酸普鲁卡因注射液采用高效液相色谱法鉴别。,（三）杂质检查,1.,盐酸普鲁卡因的杂质检查,（,1,）溶液的澄清度,（,2,）酸度,（,3,）对氨基苯甲酸,利用药物与杂质在溶解行为上的差异，检查水中不溶物。,盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,杂质来源：水解产生、脱羧、氧化,采用,TLC,法中的杂质对照品法进行检查。,（三）杂质检查,2.,对乙酰氨基酚的杂质检查,（,1,）乙醇溶液的澄清度与颜色,（,2,）对氨基酚及有关物质,（,3,）对氯苯乙酰胺,（,1,）乙醇溶液的澄清度与颜色,生产工艺中：,Fe,粉作还原剂,，带入成品中，致使,乙醇溶液,产生浑浊；,中间体,对氨基酚,的有色氧化产物，在乙醇中显,橙红色或棕色,。,（,2,）对氨基酚及有关物质,不同的生产工艺所带入的杂质也有所不同；,中间体、副产物及分解产物；,中国药典现行版采用高效液相色谱法检查,对氨基酚及有关物质,。,其限量为对氨基酚不得超过,0.005%,；杂质总量不得超过,0.5%,。,中国药典中,对乙酰氨基酚,的口服制剂及注射液如何控制对氨基酚的限量？,（,3,）对氯苯乙酰胺,中国药典现行版采用高效液相色谱法检查,对氯苯乙酰胺,。,以,对氯苯乙酰胺,标准品作为对照品，按外标法以峰面积计算，含,对氯苯乙酰胺,不得超过,0.005%,。,（四）含量测定,Ch.P,中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法 。,Ar-NH,2,;Ar-NHCOR,均可采用此法。,即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，也可用本法测定。,1.,亚硝酸钠滴定法,Ar-NHCOR +H,2,O,H,+,Ar-NH,2,+NaNO,2,+2HCl,Ar-N,2,+,Cl,-,+NaCl +2H,2,O,（,1,）亚硝酸钠滴定法的原理,（,2,）测定主要条件：,加,KBr,增加反应速度,重氮化的反应历程为：,NaNO,2,+HCl,HNO,2,+NaCl,HNO,2,+HCl,NOCl +H,2,O,K,HCl,重氮化的反应历程为：,控速步骤,HBr +KCl,HNO,2,+HBr,NOBr +H,2,O,K,HBr,K,HBr,比,K,HCl,大300倍,生成,NOBr,量大得多,加快反应速度,KBr +HCl,重氮化的反应历程为：,加过量,HCl,加速反应：,重氮化速度加快；,重氮盐在酸性介质中稳定；,防止生成氨基偶氮化合物。,Ar-N,2,+,Cl,-,+H,2,N-Ar Ar-N=N-NH-Ar +HCl,一般摩尔比为,Ar-NH,2,:HCl=1:2.56 。,室温（10-30）条件下滴定:,温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍,但太高,可使,Ar-N,2,+,Cl,-,+H,2,O,Ar-OH+N,2,+HCl,滴定速度及方式：先快后慢,滴定管尖端插入液面下滴定,（3）指示终点的方法,实验装置见书,P171),电位法、,永停滴定法,、外指示剂法和内指示剂法,VV,验装置见书,P171),永停滴定法 溶液 检流计,终点前：无过量,HNO,2,无电流,终点时：有过量,HNO,2,有电流（使指针偏离零永停在某一位置）,VV,2.,非水溶液滴定法,3.,酸碱滴定法,4.,紫外,-,可见分光光度法,案例分析,小李同学按中国药典,2015,年版规定的方法测定盐酸普鲁卡因含量，取供试品两份，,0.6g,，精密称定后分别为,0.6089g,、,0.5918g,，按照永停滴定法，在,15-25,用亚硝酸钠滴定液（,0.1013mol/L,）滴定。分别消耗亚硝酸钠滴定液,21.94ml,和,21.23ml,。,中国药典,2015,年版规定，本品按干燥品计算，含盐酸普鲁卡因不得少于,99.0%,。已知每,1ml,亚硝酸钠滴定液,（,0.1mol/L,）相当于,27.28mg,的盐酸普鲁卡因，通过计算判断该供试品的含量是否符合规定。,此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中常含有降解产物,对氨基苯甲酸,；可以苯甲酸为内标同时测定两者的含量，该法简单准确。,色谱条件：色谱柱为,BondapakC,18,300mm4mm,流动相为甲醇1,HAc(40:60);,UV,检测器250,nm,。,HPLC,法,1.,采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）,A.,苯巴比妥,B.,盐酸丁卡因,C.,苯佐卡因,D.,醋氨苯砜,E.,盐酸去氧肾上腺素,相关练习题,2.,下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）,A.,乙酰水杨酸,B.,对氨基水杨酸钠,C.,对乙酰氨基酚,D.,普鲁卡因,E.,苯佐卡因,3.,亚硝酸钠滴定法中，加,KBr,的作用是（）,A.,添加,Br,B.,生成,NO,+,Br,，加快反应速度,C,生成,HBr,D.,生成,Br,2,E.,抑制反应进行,95,：,75,中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）,A.,电位法,B.,永停法,C.,外指示剂法,D.,内指示剂法,E.,自身指示剂法,相关练习题,5,：,127,亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（）,A.,自身指示剂法,B.,内指示剂法,C.,永停法,D.,外指示剂法,E.,电位法,相关练习题,例,1.ChP,（,2000,）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（）,A.,自身指示终点法,B.,电位法指示终点,C.,永停滴定法,D.,氧化还原指示剂法,E.,酸碱指示剂法,相关练习题,例,2.,以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸（）,A.,盐酸普鲁卡因,B.,盐酸普鲁卡因胺,C.,注射用盐酸普鲁卡因,D.,盐酸普鲁卡因胺片,E.,盐酸普鲁卡因注射液,相关练习题,例,3.,盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）,A.,强酸,B.,加入适量溴化钾,C.,室温（,10,30,）下滴定,D.,滴定管尖端深入液面,E.,永停法指示终点,相关练习题,1,：,133,盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（）,A.,重氮化,偶合反应,B.,羟肟酸铁盐反应,C.,氧化反应,D.,磺化反应,E.,碘化反应,相关练习题,