细胞信号转导异常与疾病(2学时版).ppt

,The Southern Medical University,基本要求,掌握细胞信号转导的概念,;,熟悉细胞信号转导过程的分子基础,;,了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础。,第一节,细胞信号转导的基本理论,细胞信号转导,（Cell signal transduction）,Intercellular communication,Intracellular signal transduction,细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞内的转移。,细胞信号（,Cell signal,）：,引起细胞反应的各种刺激或环境变化。,Synthesis,Release,Transport,Binding,Signaling,Desensitization,Signaling cell,Cell signaling,Target cell,细胞信号转导的构成,细胞外信号分子,细胞内信号分子,细胞内效应分子,效应调节分子,细胞外信号过程,细胞内信号转导,受体,细胞信号转导的典型过程,配体与细胞膜受体的识别与结合；,跨膜信号传递；,细胞内蛋白级联的信号转导；,细胞反应；,信号终止。,细胞信号的种类,物理信号,电,磁场,光,声,辐射,热,力,渗透压,Integrin Signaling,a,b,ECM,Tal,a,b,Pax,Vin,FAK,Src,CAS,Actin Cytoskeleton,Tal,b,Pax,Vin,a,FAK,p,CAS,p,p,p,p,p,SH2,SH3,SH3,Grb2,Sos,Ras,ERK,SH2,SH3,SH3,Crk,JNK,SH3,SH2,kinase,Src or,Fyn,b,a,a,-actinin,a,-actinin,化学信号,小分子化学物质：,cAMP,、,cGMP,、,Ca,2+,、,IP3,、,DAG,激素：,GF,神经递质：,Ach,细胞因子：,TNF,、,IL-2,多肽：,Ang,II,生物信号,主要指,生物大分子的结构信号,蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；,多糖：细胞膜外存在糖皮层,，,由糖脂和糖蛋白组成；,脂类：,Caveolae,介导的信号；,核酸：遗传信号传递系统的基础。,特点：,多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域,;,当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应,;,受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高亲和力。,受体,（receptor）,概念：,一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。,细胞受体,分类,膜受体,离子通道型受体,G蛋白偶联型受体,具有酶活性的受体,核受体,甾体激素受体,Transmembrane receptors,酪氨酸激酶受体,，如,PDGF,受体、胰岛素受体、,EGF,受体、,FGF,受体；,酪氨酸磷酸酶受体,，如,T,细胞和巨噬细胞的,CD45,蛋白；,鸟嘌呤环化酶,(GC),受体,，,如心房肽受体,;,丝氨酸,/,苏氨酸激酶受体,，如,activin,和,TGF-,受体,;,非酶受体,，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。,G蛋白偶联受体,G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。,调节,AC,活性的,GPCR,：,第二信息,cAMP,兴奋性：,-,肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体,抑制性：,-,肾上腺素能受体,激活,PLC-,的,GPCR,：,第二信使,DAG,和,IP3,血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体,光子受体：,第二信使,cGMP,G,蛋白转导素,核受体,这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。,包括糖皮质激素受体、维生素,D,受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。,信号转导级联,p,p,p,磷酸酶,激酶,基因表达,DNA,合成激活,蛋白质合成改变,细胞骨架重排,离子通透性变化,细胞代谢酶变化,细胞反应,细胞信号的功能,细胞生长,细胞分裂,细胞分化,细胞凋亡,细胞应激适应,细胞功能协同,刺激,反应B,反应A,反应C,刺激B,反应,刺激A,刺激C,细胞信号网络,细胞信号的反馈调节,+,-,刺激,反应,刺激,反应,A,B,C,C,B,A,第二节,信号转导异常的病理生理学基础,理化因素,遗传因素,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,功能获得性突变,免疫因素,自身免疫病,内环境因素,一、信号转导异常的原因,生物学因素,生物因素,干扰细胞内信号转导通路,如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点,机械刺激,电离辐射,遗传因素,染色体异常,信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,如,TSHR,的失活性突变,TSH,抵抗征,功能获得性突变,如,TSHR,的,激活性突变,甲亢,理化因素,负显性作用,（,dominant negative effect,）：,某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突变体（dominant negative mutant)。,组成型激活突变,（constitutively activated mutation）,某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制,自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,重症肌无力；自身免疫性甲状腺病,抗受体抗体的产生机制尚不清楚,抗受体抗体的类型：,刺激型抗体,阻断型抗体,刺激型抗体,:,可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢进症。,阻断型抗体:,该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。,内环境因素,缺血、缺氧、炎症、创伤引起神经内分泌紊乱。,受体、信号转导障碍与疾病,受体、信号转导过度激活与疾病,多个环节细胞信号转导与疾病,三、细胞信号转导异常与疾病,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,（一）受体、信号转导障碍与疾病,受体数量减少,受体亲和力降低,受体阻断型抗体的作用,受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷,受体功能缺陷,受体后信号转导蛋白的缺陷,原因和机制：,AR减少和失活性突变,AIS（雄激素不敏感综合征）,可分为：,男性假两性畸形,特发性无精症和少精症,延髓脊髓性肌萎缩,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.遗传性胰岛素受体异常，,包括,受体合成减少,受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸,735,突变为丝氨酸,受体,PTK,（,酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸,1008,突变为缬氨酸,PTK,结构异常，使靶细胞对胰岛素反应丧失,2.,自身免疫性胰岛素受体异常,血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）,Insulin pathway,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于,编码Gs的基因突变,所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使,Gs处于持续激活状态,，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,信号转导通,路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,（二）受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达,某些信号转导蛋白组成型激活突变,刺激型抗受体抗体,（三）多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤,1.,促细胞增殖的信号转导过强,生长因子产生增多,多种肿瘤组织能分泌生长因子,受体的改变,某些生长因子受体表达异常增多,如多种肿瘤组织中发现有编码,EGFR,的原癌基因,c-erb-B,的扩增及,EGFR,的过度表达,突变使受体组成型激活,如多种肿瘤组织中证实有,RTK,的组成型激活,细胞内信号转导蛋白的改变,如小G蛋白Ras的基因突变,使Ras自身GTP酶活性下降,造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活,导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,细胞信号转导多选题,1,、细胞信号作用于细胞产生多种细胞反应，可能不包括下列哪项：,A,基因表达,B,蛋白质合成改变,C,细胞骨架重排,D,细胞溶酶体破裂,E,离子通透性变化,2.下列哪项是细胞信号转导的典型过程：,A配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。,B配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递和信号终止。,C跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。,D配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应。,E配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞基因表达、蛋白表达、骨架重组和信号终止。,3.细胞信号转导的生物学功能不包括下列哪一项：,A细胞分裂、生长,B细胞分化,C细胞凋亡,D细胞应激适应,E细胞坏死,5,.有关真核细胞的信号转导下列哪项叙述,是正确的：,A,一个细胞可对多种刺激产生反应。,B,一个细胞只能对一种刺激产生反应。,C,不同刺激不会产生同种反应。,D,有些真核细胞对任何刺激都不产生反应。,E,任何细胞对任何刺激的反应性都一样。,THANKS,