第四章单基因病(上).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章 单基因病（上）(monogenic disorder),南方医科大学医学遗传学教研室,熊 符,xiongfu,本章重点,1.掌握单基因遗传病、系谱、先证者、表现度、外显率等基本概念。,2.掌握系谱常用符号及系谱分析,3.掌握单基因疾病的各种遗传方式及其特点。,4.掌握影响单基因遗传病分析的因素。,5.了解单基因病发病风险的估计影响单基因病发病风险的因素。,6.了解常见的几种单基因遗传疾病。,遗传病,单基因病,多基因病,染色体病,OCA,如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为,主基因,(major gene)，其导致的疾病称为,单基因病,。,单基因病：,由致病主基因引起的遗传病。,单基因病,孟德尔遗传,(Mendelian inheritance),OMIM Statistics for March 7,2011,Autosomal,X-Linked,Y-Linked,Mitochondrial,Total,Gene with known sequence,12605,620,48,35,13308,Gene with known sequenceand phenotype,314,18,0,2,334,Phenotype description,molecular basis known,2725,236,4,28,2993,Mendelianphenotypeorlocus,molecular basis unknown,1632,134,5,0,1771,Other,mainly phenotypes withsuspected mendelian basis,1831,130,2,0,1963,Total,19107,1138,59,65,20369,单基因遗传,(monogenic inheritance),：,是指某种性状或疾病受一对基因的控制，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，又称孟德尔式遗传。,根据传递方式可分为：,常染色体显性、常染色体隐性、,X,连锁、,Y,连锁和线粒体遗传,等。,系谱分析(pedigree analysis),：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,系谱：,是指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,先证者(proband)：,是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,第一节 系谱与系谱分析法,先证者 家族所有成员（性别、发病情况、亲缘关系、婚姻、生育等）,用特定的系谱符号绘系谱图,回顾性分析,确定有否遗传因素的作用及其可能方式,对其他成员作出发病预测,系谱中常用的符号,常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance，AD),：常染色体(122号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传。,常染色体显性遗传的性状已达4458种,第二节 常染色体显性遗传病,1、完全显性(complete dominance),杂合子(Aa)、显性纯合子(AA)表型完全相同,显性完全表现，隐性基因被掩盖,占大多数，如：短指症、并指症、家族性多发性结肠息肉、齿质形成不全症、Huntington 舞蹈病,AD的类型,AD病杂合子与正常人婚配生育图解,短指症,假设决定短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则短指症患者基因型应为BB或Bb。显性基因B在杂合状态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为BB与Bb的患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb，而不是BB。,常染色体完全显性遗传典型系谱,一例并指症系谱,杂合子并指患者,(,Aa,),表现出和显性纯合子并指患者,(AA),完全相同的表型。,家族性多发性结肠息肉症,5,1,2,2,1,3,4,6,1,2,3,家族性多发性结肠息肉症的系谱,疾病中文名称,疾病英文名称,OMIM,染色体定位,家族性高胆固醇血症,familial hypercholesterolemia,143890,19p13.2,遗传性出血性毛细血管扩张,hereditary hemorrhagic telangiectasia,018730,9q34.1,遗传性球形红细胞症,elliptocytosis,130500,1p36.2-p34,急性间歇性卟淋症,porphyria,acute intermittent,176000,11q23.3,迟发性成骨发育不全症,osteogenesis imperfecta,type I,166200,17q21.31-q22,成年多囊肾病,polycystic kidney disease,adult,173900,16p13.3-p13.12,-,珠蛋白生成障碍性贫血,alpha-thalassemias,141800,16pter-p13.3,短指（趾）症A1型,brachydactyly,type A1,112500,2q35-q36,特发性肥大性主动脉瓣下狭窄,supravalvular aortic stenosis,185500,7q11.2,遗传性巨血小板病，肾炎和耳聋,Fechtner syndrome,153640,22q11.2,Noonan综合征,Noonan syndrome 1,163950,12q24.1,神经纤维瘤,neurofibromatosis,type I,162200,17q11.2,结节性脑硬化,tuberous sclerosis,191100,16p13.3，9q34,多发性家族性结肠息肉症,adenomatous polyposis of the colon,175100,5q21-q22,Peutz-Jeghers综合征,Peutz-Jeghers syndrome,175200,19p13.3,Von Willebrand病,Von Willebrand disease,193400,12p13.3,肌强直性营养不良,dystrophia myotonica 1,160900,19q13.2-q13.3,一些常染色体显性遗传病举例,常染色体完全显性遗传的特点,致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。,患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有,1/2,的可能性也为患者。,连续传递，,即通常连续几代都可以看到患者。,双亲无病时，子女一般不会患病,(,除非发生新的基因突变,),。,AD的常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型,患者(Aa）正常(aa)1/2患者(Aa）,1/2正常(aa),患者(Aa）患者(Aa)1/4患者(AA）,2/4患者(Aa),1/4正常(aa),2、不完全显性(incomplete dominance),杂合子(Aa)的表现型介于显性纯合子(AA)和隐性纯合子(aa)之间，,也称,半显性,(semidominance),。如：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全、对苯硫脲的尝味能力,AA,Aa,aa,纯合尝味者：(TT)：1/750000-1/3000000,杂合尝味者,(Tt)：1/50000左右,味盲(tt)：1/24000,人类对苯硫脲的尝味能力,PTC,尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律。,当尝味者,TT,与盲味者,tt,婚配时，其子女者将是杂合子尝味者,Tt,；,尝味者,Tt,与味盲者,tt,婚配时，则他们的子女是杂合子尝味者,Tt,和味盲者,tt,的可能性各为,1/2,；若两个杂合子尝味者,Tt,婚配，其子女中出现尝味者,TT,、,尝味者,Tt,和味盲者,tt,的可能性分别为,1/4,、,1/2,和,1/4,。,PTC尝味能力系谱,TT：尝味能力强,Tt：尝味能力较弱,tt：味盲者,软骨发育不全 Achondroplasia,FGFR3基因突变,一个软骨发育不全症系谱图,1,2,2,1,3,Aa aa AA,Aa Aa,18世纪西班牙画家委拉斯凯兹的名画：宫廷中的侏儒弄臣,3、不规则显性遗传（irregular dominant inheritance）,在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。,例：多指（趾），Marfan综合征,外显率,（penetrance）,是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。,完全外显:在若干个具有致病基因的个体中，每,一个体的致病基因均得到表达，此时外,显率为100,不完全外显（或外显不完全）:只部分个体的基因,得到表达,一个多指（趾）症的系谱,I,3,应患有多指而未表达出来,表现度,（expressivity）,是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。,例如：Marfan综合征,一种少见的结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。,Marfan syndrome,不规则显性的原因,环境因素,遗传背景,主基因-对表型有显著效应的基因，即控制单,基因性状形成的基因,修饰基因-某些基因对某一遗传性状并无直接,影响，但它可以加强或减弱与该性状有,关的主基因的作用。,4、共显性(codominance),杂合子中，一对等位基因没有显性和隐性的区别，它们的作用都完全表现出来。,如人类ABO血型、MN血型、人类白细胞抗原（HLA）等。,人类的ABO血型决定于第9号染色体上的一组复等位基因：I,A,、I,B,和i,复等位基因：,在群体中，一对特定的基因位点上的等位基因不是两个，而是3个或3个以上。但对每一个体来说，只能具有其中某两个。,血型(表型),抗原,基因型,A,A,I,A,I,A,，I,A,i,B,B,I,B,I,B,，I,B,i,AB,A，B,I,A,I,B,O,-,ii,双亲的血型,子女中可能出现的血型,子女中不可能出现的血型,A,A,A，O,B，AB,A,O,A，O,B，AB,A,B,A，B，AB，O,-,A,AB,A，B，AB,O,B,B,B，O,A，AB,B,O,B，O,A，AB,B,AB,A，B，AB,O,AB,O,A，B,AB，O,AB,AB,A，B，AB,O,O,O,O,A，B，AB,双亲和子女之间血型遗传的关系,MN血型,由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N型血。,MM M,型血,NN N,型血,MN MN,型血,带有致病基因的杂合子,(,Aa,),个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),1 2 3 4 5,1 2,1 2 3,40,42,45,21,32,5、延迟显性遗传（delayed dominant inheritance）,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱,6、从性显性遗传,(sex-influenced dominant inheritance),杂合体（Aa）显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。,血色素沉着症,早秃,杂合子Bb：男性表现斑秃,女性不表现,女性纯合子BB 才表现）,第三节 常染色体隐性遗传病,常染色体隐性遗传,(autosomal recessive inheritance,AR),：是指位于常染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传方式。,杂合体不发病，而是携带着致病基因向后代传递，称为携带者。,目前已知的此类遗传性状有1730种。,常见有：,先天性耳聋、白化病、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰状细胞贫血、地中海贫血、,囊性纤维化,等,AR病两携带者之间婚配生育图解,白化病发病机制,白化病婚配图解,Aa,Aa,A,a,A,a,AA,Aa,Aa,aa,正常人 正常人 正常人 患者,香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因,囊性纤维化,（cysticfibrosis，CF）,：,主要表现为外分泌腺的功能紊乱，有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症状，以呼吸系统损害最为突出。,病因,：CF基因突变纯合子，白种人中常见。,地贫纯合子,：致死性出生缺陷,重型地贫,出生后,1,年内发病,多于未成年前因严重贫血而夭折,输血和去铁治疗可维持,代价昂贵,病因：,基因纯合突变导致,链减少，未能与,链结合的,链不稳定，易发生沉淀，形成,4,，导致红细胞在骨髓或脾内破坏从而发生贫血。,一,种神经,性的肌肉,萎缩疾病,因脊髓的前角,运动神经,元退化，造成,身体近端部和四肢渐进性、对称性肌无,力、,肌萎缩,常染色体隐性遗传病,发病率为,1/6,000-1/10,000,携带率为,1/40-1/60,患者多因呼吸系统感染而死亡,脊肌萎缩症,Spinal Muscular Atrophy(SMA),研 究 背 景,SMA,的临床分型,类型,发病年龄,(,月,),最佳运动功能,死亡年齡,(岁),I,型,(严重,型,),0-6,不会坐,2,II,型,(中间,型,),2,III,型,(慢性,型,),18,曾经会,走,成人,Munsant:Workshop Report International SMA Collaboration,1991,Type I,Type II,Type III,Type II,Type III,一些常染色体隐性遗传病举例,疾病中文名称,疾病英文名称,OMIM,染色体定位,镰状细胞贫血,sickle cell anemia,603903,11p15.5,婴儿黑蒙性白痴,Tay-Sachs disease,272800,15q23-q24,-地中海贫血,beta-thalassemias,141900,11p15.5,同型胱氨酸尿症,homocystinuria,236200,21q22.3,苯丙酮尿症,phenylketonuria,261600,12q24.1,丙酮酸激酶缺乏症,pyruvate kinase deficiency of erythrocyte,266200,1q21,尿黑酸尿症,alkaptonuria,203500,3q21-q23,Friedreich家族性共济失调,Friedreich ataxia,208900,11q22.3,Bardet-Biedl综合征,Bardet-Biedl syndrome,209900,20p12,半乳糖血症,galactosemia,230400,9p13,肝豆状核变性,Wilson disease,277900,13q14.3-q21.1,粘多糖累积症I型,mucopolysaccharidosis type I,252800,4p16.3,先天性肾上腺皮质增生,adrenal hyperplasia,congenital,201910,6p21.3,血浆活酶前体缺乏症,PTA deficiency,264900,4q35,囊性纤维变性,cystic fibrosis,219700,7q31.2,血色素沉着症,hemochromatosis,235200,6p21.3,AR系谱特点：,1.,致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发病机会相等,携带者：带有致病基因而不发病的个体,2.系谱中常见散发或隔代遗传,3.患者双亲往往正常，但都是携带者。患者同胞中约1/4患病，其余正常者中约 2/3为携带者,4.近亲婚配时，子女发病率较随机婚配明显增高,AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型,携带者(Aa）携带者(Aa）1/4正常(AA）,2/4携带者(Aa）,1/4患者(aa),携带者(Aa）患者(aa)1/2携带者(Aa）,1/2患者(aa),患者(aa)患者(aa)均为患者(aa),AR遗传的典型系谱,常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）,亲缘系数和近亲结婚,选择偏倚的产生：,AR携带者生育n个子女都正常的概率为（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏检而造成患者比例偏大（1/4）,Weinberg先证者法校正公式,a(r-1),c=-,a(s-1),这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数,。,苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表,s,同胞总数,r,同胞患者数,a,先证者数,a(r-1)a(s-1),1 1 1 0 0,1 1 1 0 0,1 1 1 0 0,1 1 1 0 0,2 1 1 0 1,2 1 1 0 1,2 2 1 1 1,3 1 1 0 2,3 1 1 0 2,3 2 1 1 2,4 2 1 1 3,23 14 11 3 12,不校正：14/23=0.609 校正后：C=a(r-1)/a(s-1)=3/12=0.25,