儿童及青少年骨成熟度对大脑皮质髓鞘发育的影响.pdf

基金项目国家重点研发计划项目(Y F C ).第一作者贾凤林(),女,四川绵阳人,硕士,主治医师.研究方向:妇儿影像学.E m a i l:j i a f e n g l i n c o m 通信作者曲海波,四川省华西第二医院放射科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,.E m a i l:w i n d o w s q h b c o m 收稿日期 修回日期 专论I m p a c t o fb o n em a t u r i t yo nc e r e b r a l c o r t i c a lm y e l i n a t i o nd e v e l o p m e n t i nc h i l d r e na n da d o l e s c e n t sJ I AF e n g l i n,L I A OY i,N I NGG a n g,ZHANGL u,ZHANGY u j i n,ZHANGH o n g d i n g,S UN H u a i q i a n g,Q UH a i b o(D e p a r t m e n t o fR a d i o l o g y,K e yL a b o r a t o r yo fB i r t hD e f e c t sa n dR e l a t e dD i s e a s e s o f W o m e na n dC h i l d r e n,M i n i s t r yo fE d u c a t i o n,D e p a r t m e n t o fO p e r a t i o nM a n a g e m e n ta n dE v a l u a t i o n,W e s tC h i n aS e c o n dU n i v e r s i t yH o s p i t a l,S i c h u a nU n i v e r s i t y,C h e n g d u ,C h i n a;M a g n e t i cR e s o n a n c eC e n t e r,W e s tC h i n aH o s p i t a l,S i c h u a nU n i v e r s i t y,C h e n g d u ,C h i n a)A b s t r a c tO b j e c t i v eT oe x p l o r et h ei m p a c to fb o n em a t u r i t yo nt h ed e v e l o p m e n to fc e r e b r a lc o r t i c a lm y e l i n a t i o ni nc h i l d r e na n da d o l e s c e n t s M e t h o d sT o t a l l y c h i l d r e na n da d o l e s c e n t sw h ou n d e r w e n tb o n ea g ea s s e s s m e n ta n dh i g hr e s o l u t i o nMRe x a m i n a t i o no fb r a i nw e r ep r o s p e c t i v e l ye n r o l l e da n dd i v i d e d i n t o l o wb o n ea g eg r o u p(n),n o r m a l b o n ea g eg r o u p(n)o rh i g hb o n ea g eg r o u p(n)T h ec o r t i c a lm y e l i nc o n t e n to f b r a i nr e g i o n sw e r ec h a r a c t e r i z e db ye v a l u a t i n gT W/T Wr a t i o A f t e ra d j u s t i n gf o r i n f l u e n c ef a c t o r ss u c ha sg e n d e ra n da g e,al i n e a rr e g r e s s i o nm o d e lw a su s e dt oa n a l y z et h ei m p a c to fb o n ed e v e l o p m e n ts t a t u so nc o r t i c a lm y e l i ns h e a t hd e v e l o p m e n ti nv a r i o u sb r a i nr e g i o n s R e s u l t s A f t e ra d j u s t i n gf o r g e n d e r a n da g e,s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s o fT W/T Wr a t i ow e r e f o u n d i nb r a i nr e g i o n s a m o n gg r o u p s(a l lP )I nh i g hb o n ea g eg r o u p,T W/T Wr a t i oo f t h e l e f t i s t h m u sc i n g u l a t e,r i g h t l a t e r a l o r b i t o f r o n t a la n dr i g h t s u p r a m a r g i n a l c o r t e xw e r el o w e r,w h i l eo ft h el e f tc a u d a lm i d d l ef r o n t a la n dr i g h t l a t e r a lo c c i p i t a lc o r t e xw e r eh i g h e r t h a nt h o s ei nn o r m a lb o n ea g eg r o u p(a l lP )T W/T W r a t i oo ft h el e f tc e n t r a lp o s t e r i o ra n db i l a t e r a le n t o r h i n a l c o r t e x i n l o wb o n ea g eg r o u pw a sh i g h e r t h a nt h o s e i nn o r m a l b o n ea g eg r o u p(a l lP )C o n c l u s i o n B o n em a t u r i t yc o u l d i m p a c t t h ed e v e l o p m e n to f c o r t i c a lm y e l i n a t i o n i nm u l t i p l eb r a i nr e g i o n sa n de x h i b i t r e g i o n a lh e t e r o g e n e i t y,a n dt h e i n f l u e n c eo fh i g hb o n ea g eo nc o r t i c a lm y e l i n a t i o nd e v e l o p m e n tm i g h tb em o r ec o m p l e x K e y w o r d sc e r e b r a l c o r t e x;a g ed e t e r m i n a t i o nb ys k e l e t o n;m a g n e t i cr e s o n a n c e i m a g i n g;p r o s p e c t i v es t u d i e sD O I:/j i s s n 儿童及青少年骨成熟度对大脑皮质髓鞘发育的影响贾凤林,廖怡,宁刚,张露,张毓瑾,张洪丁,孙怀强,曲海波(四川大学华西第二医院放射科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,运营管理与评价部,四川 成都 ;四川大学华西医院磁共振中心,四川 成都 )摘要目的观察骨成熟度对儿童及青少年大脑皮质髓鞘发育的影响.方法前瞻性纳入 名接受骨龄及脑部高分辨率MR检查的儿童及青少年,根据骨龄与实际年龄分为骨龄偏低组(n)、正常组(n)及偏高组(n);计算 个脑区T W/T W比值,以之表征脑皮质髓鞘含量;对性别、年龄等因素加以校正后,采用线性回归模型分析骨发育状态对各脑区皮质髓鞘发育的影响.结果组间个脑区皮质T W/T W比值差异有统计学意义(P均 );骨龄偏高组左侧扣带回峡部、右侧眶额部皮质外侧及右侧缘上回皮质T W/T W比值低于,而左侧额中回上部、右侧枕外侧T W/T W比值高于骨龄正常组(P均 );骨龄偏低组左侧中央后回、双侧内嗅区皮质T W/T W比值高于骨龄正中国医学影像技术 年第 卷第期C h i nJM e dI m a g i n gT e c h n o l,V o l ,N o常组(P均 ).结论骨成熟度影响多个脑区皮质髓鞘发育,并具有区域异质性;骨龄偏高对皮质髓鞘发育的影响可能更为复杂.关键词大脑皮质;年龄测定,骨骼;磁共振成像;前瞻性研究 中图分类号R ;R 文献标识码A 文章编号 ()神经发育过程中,皮质结构成熟和建立连接对于支持、实现认知和行为功能至关重要;近年相关研究已不再局限于评估皮质发育程度,而是关注更具体的皮质结构量化指标,特别是皮质内髓鞘.已有研究结果显示,骨可能是潜在的新型内分泌器官,可通过骨细胞和骨髓分泌的多种生物活性细胞因子直接作用于中枢神经系统而调节脑功能和个体行为,使得骨与脑的关系成为近年神经科学领域的研究热点.人体发育过程中,骨骼形态及干骺端闭合时机具有一定规律性,并可利用骨龄加以描述.相比生物学年龄,骨龄更能反映个体成熟度,现已广泛用于监测儿童生长发育、筛查和诊断多种儿童内分泌疾病,以及评估疗效、文体部门选才和法医学鉴定等 .本研究观察骨成熟度对大脑皮质髓鞘发育的影响.资料与方法 研究对象前瞻性纳入 年 月 年月 名于四川大学华西第二医院接受骨龄检查的儿童及青少年,男 名、女 名,年龄岁个月 岁个月、平均()岁.纳入标准:年龄 岁,右利手;长期生活于四川省;完成 D高分辨率MR检查.排除标准:图像质量不符合要求,影响评估 骨 龄 或 计 算 脑 皮 质T W/T W比 值;左手或脑结构异常;影响生长发育的慢性疾病史及遗传病史;曾接受生长激素、促性腺激素释放激素类似物和性激素类等制剂治疗;神经和精神疾病.本研究通过院医学伦理委员会批准(K ),检查前监护人均签署知情同意书.仪 器 与 方 法采 用S i e m e n s A X I OMA R I S T O S V X/岛津R A D s p e e dP r o D R仪拍摄左手正位X线片,使中心线位于第三掌骨基底部处,显示 包 括 全 部 腕 骨、掌 指 骨 及 桡、尺 骨 远 端.采 用P h i l i p sA c h i e v e a TMR扫描仪、通道相控阵头部线圈,以 D快速梯度回波(t u r b of i e l de c h o,T F E)序列采集颅脑高分辨率T W I,参数:T R m s,T E m s,F A ,分 辨 率 mm mm mm;以 D快速自旋回波(t u r b os p i ne c h o,T S E)序列采集高分辨率T W I,参数:T R m s,T E m s,E T L ,分辨率 mm mm mm.图像分析采用人工智能骨龄辅助评价系统(上海初 云 医 疗 科 技 有 限 公 司 与 本 院 合 作 开 发)以T a n n e r Wh i t e h o u s e方法基于左手X线片评估骨龄,系统自动计算得出相应百分位数;根据骨龄百分位数将 名P P 者纳入骨龄偏低组、名P P 者为纳入骨龄正常组,将 名P P 者纳入骨龄偏高组.采 用 人 类 脑 连 接 组 计 划(H u m a n C o n n e c t o m eP r o j e c t,HC P)的P r e F r e e S u r f e r、F r e e S u r f e r和P o s t F r e e S u r f e r预 处 理 脚 本 计 算D e s i k a n K i l l i a n y T o u r v i l l e图谱所示 个脑区的皮质T W/T W比值,用以描述其髓鞘值变化 ,并以w b_V i e w后处理软件可视化T W/T W比值存在差异的脑区.统计学分析采用P A SW S t a t i s t i c s 统计分析软件.以检验比较组间性别比例,采用t检验比较组间年龄差异.对性别、年龄加以校正后,采用线性回归模型分析骨发育状态对各脑区皮质髓鞘发育的影响.P 为差异有统计学意义.结果骨龄偏低组、正常组及偏高组平均年龄分别为()岁、()岁及()岁,组间年龄分布无统计学差异(t ,P );男性在其中分别占、及名,组间性别比例存在统计学差异(,P ).对性别、年龄因素加以校正后,组间个脑区皮质T W/T W比值差异有统计学意义(P均 ),见图及表;其中骨龄偏高组左侧扣带回峡部、右侧眶额部皮质外侧及右侧缘上回皮质T W/T W比值低于、而左侧额中回上部及右侧枕外侧皮质T W/T W比值高于骨龄正常组(P均 );骨龄偏低组左侧中央后回、双侧内嗅区皮层皮质T W/T W比值高于骨龄正常组(P均 ),见表.讨论G L A S S E R等提出T W/T W比值可作为衡量髓鞘的半定量指标,消除MR相关图像强度偏差,提高髓鞘对比度与噪声比;以自定义算法将T W与T W信号强度的比值映射至皮质表面并生成髓鞘图谱中国医学影像技术 年第 卷第期C h i nJM e dI m a g i n gT e c h n o l,V o l ,N o图校正性别、年龄后,可视化图示组间T W/T W比值存在差异的脑区(黄色区域)表校正性别、年龄后,骨龄偏低或偏高与骨龄正常的儿童及青少年之间T W/T W比值存在差异脑区的线性回归结果脑区变量回归系数标准误t值P值左侧扣带回峡部骨龄偏低 骨龄偏高 左侧中央后回骨龄偏低 骨龄偏高 左侧额中回上部骨龄偏低 骨龄偏高 左侧内嗅区骨龄偏低 骨龄偏高 右侧内嗅区骨龄偏低 骨龄偏高 右侧枕外侧皮质骨龄偏低 骨龄偏高 右侧眶额部皮质外侧骨龄偏低 骨龄偏高 右侧缘上回骨龄偏低 骨龄偏高 能够反映皮质髓鞘结构信息 .T W/T W比值与认知功能相关,且可能随构成脑髓磷脂的水分子和组织大分子变化而改变,进而反映与神经元、轴突增殖和完整性相关的各种细胞的结构变化.髓鞘主要与脑白质有关,而皮质灰质同样含有髓鞘纤维.与有髓白质的成熟过程相同,皮质髓鞘化过程可能对神经发育及认知、行为功能进化具有重要作用.灰质主要由神经元细胞体和树突组成,亦包含有髓轴突;这些轴突的髓鞘各不相同,部分髓鞘不完全,其有髓鞘段与长的无髓鞘束穿插存在,其他轴突则可完全缺乏髓鞘.目前对于皮质髓鞘的形成模式及机制仍未完全明了.相比白质髓鞘,皮质髓鞘的形成模式、程度和时间均有所不同,其形成在出生至青春期早期较为快速,此后趋缓但仍持续至 岁后,岁皮质髓鞘含量开始下降.既往研究 表明,初级感觉皮质髓鞘形成早于高级皮质、边缘区和岛叶皮质.G R Y D E L AN D等 开展跨度近 年的横截面观察,发现髓鞘形成高峰期呈双峰分布:初级感觉区在青春期前达到最高点,而联想皮质区至青春期后达到最高点.一般而言,负责最高认知功能的皮质区域所含髓鞘较少,需要更多时间才能完成髓鞘形成过程.现有大量数据 表明,髓鞘形成受环境因素影响,并非完全取决于内在遗传程序.骨细胞特异性蛋白是由骨骼分泌的生物活性细胞因子,也有少量在其他器官中表达 ;骨骼可经外周循环“远距离”分泌生物活性细胞因子,通过血脑屏障调节中枢神经系统功能和代谢.J I ANG等 报 道,来 源 于 年 轻骨细胞的胞外囊泡可进入脑内并改善阿尔茨海默病(A l z h e i m e r sd i s e a s e,A D)小鼠的认知功能,抑制其分泌将加重A D小鼠认知功能损害,由此揭示了“骨脑轴”信息传递参与A D调控.骨髓由多种类型细胞和网状结缔组织及其衍生细胞共同构成,这些衍生细胞可迁移至中枢神经系统,影响神经精神疾病进程;骨龄异常时,骨细胞和骨髓分泌的各种生物活性细胞因子也可能发生变化,并通过“骨脑轴”影响其对中枢神经系统的调节作用.本研究发现皮质髓鞘发育变化并非与骨龄发育状态一致,而是呈现出更加复杂的变化:骨龄偏高时,不同脑区之间皮质髓鞘化程度存在差异,左侧额中回上部、右侧枕外侧皮质T W/T W值高于正常,而左侧扣带回峡部、右侧眶额部皮质外侧、右侧缘上回皮质T W/T W值低于正常;骨龄偏低时,左侧中央后回、双侧内嗅区皮质T W/T W值高于骨龄正常时,提示骨龄发育异常可能影响多个脑区的皮质髓鞘发育,尤以骨龄发育处于偏高状态时影响脑区更多.额中回后部是书写中枢;枕外侧皮质为视觉皮质;中央后回为体感皮质,主要用于接收躯体感觉信息;内嗅区皮质则是内颞叶记忆系统的重要组成部分,与公认的记忆中中国医学影像技术 年第 卷第期C h i nJM e dI m a g i n gT e c h n o l,V o l ,N o枢 海马有着丰富的纤维联系.各脑区皮质髓鞘发育受骨龄发育影响有所不同,但以T W/T W值高于骨龄正常时为主,包括左侧额中回上部、右侧枕外侧皮质、左侧中央后回及双侧内嗅区皮质,提示上述脑区皮质髓鞘发育可能加快而影响其相应功能.扣带回峡部、眶额部皮质外侧同属边缘系统,参与调解本能和情感行为及学习过程和记忆;缘上回为听觉性语言中枢,主要功能为分辨语音、形成语义及语言接受.本研究个T W/T W比值存在显著统计学差异的脑区中,骨龄偏高时,左侧扣带回峡部、右侧眶额部皮质外侧及右侧缘上回皮质T W/T W比值低于骨龄正常时,提示上述脑区皮质髓鞘发育可能减慢而影响其功能.上述个脑区中,除内嗅区外,其他脑区均仅单侧发生改变,可能与双侧大脑发育不对称有关.综上,骨龄发育状态发生偏差可能对多个脑区的皮质髓鞘发育产生不同影响,且偏高状态骨龄影响脑区更多并具有区域异质性,可能与皮质髓鞘复杂的发育轨迹、调控机制及骨脑轴共同作用有关.但骨龄只是骨成熟度的量化指标之一,且儿童及青少年骨骼生长发育受多种激素共同调控.未来应开展更全面、深入的研究,进一步探索骨成熟度影响脑皮质髓鞘发育的机制.参考文献 D E ON IS C D E AN D C r d R EME R J e ta l 敭C o r t i c a lm a t u r a t i o n a n d m y e l i n a t i o n i n h e a l t h y t o d d l e r s a n d y o u n gc h i l d r e n J 敭N e u r o i m a g e 敭 Z HA O Y S UO Y YAN G Z e t a l 敭I n s p i r a t i o n f o r t h ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to fn e u r o p s y c h i a t r i c d i s o r d e r s N e wi n s i g h t f r o mt h eb o n e b r a i n a x i s J 敭B r a i nR e sB u l l 敭 李亚璞 刘戈力敭儿童骨龄评估和临床研究进展 J 敭国际儿科学杂志 敭 MA R T I NDD W I TJ M HO C H B E R GZ e ta l 敭T h eu s eo fb o n ea g ei nc l i n i c a lp r a c t i c e P a r t J 敭H o r m R e sP a e d i a t r 敭 C R E OAL S CHWE NK W F n d 敭 B o n ea g e Ah a n d yt o o l f o rp e d i a t r i cp r o v i d e r s J 敭 P e d i a t r i c s e 敭 G L A S S E R MF v a nE S S E NDC敭M a p p i n gh u m a nc o r t i c a l a r e a si nv i v o b a s e d o n m y e l i n c o n t e n ta sr e v e a l e d b y T a n d T w e i g h t e dMR I J 敭 JN e u r o s c i 敭 G L A S S E R M F S O T I R O P OU L O SSN W I L S ONJA e ta l 敭T h em i n i m a lp r e p r o c e s s i n gp i p e l i n e sf o rt h eH u m a nC o n n e c t o m eP r o j e c t J 敭N e u r o i m a g e 敭 Y UA NS L I U M K I MS e t a l 敭 C y t o m y e l o a r c h i t e c t u r eo f c o r t i c a lg r a ym a t t e ra n ds u p e r f i c i a lw h i t em a t t e r i ne a r l yn e u r o d e v e l o p m e n t M u l t i m o d a lMR I s t u d y i np r e t e r mn e o n a t e s J 敭 C e r e bC o r t e x 敭 S U IY V MA S UR KA R A V RU S I N E K H e ta l 敭C o r t i c a lm y e l i np r o f i l ev a r i a t i o n s i nh e a l t h ya g i n gb r a i n AT w T wr a t i os t u d y J 敭N e u r o i m a g e 敭 N O R B OM LB R OK I C K I J A L NA E SD e t a l 敭M a t u r a t i o no fc o r t i c a lm i c r o s t r u c t u r ea n dc o g n i t i v ed e v e l o p m e n ti nc h i l d h o o da n da d o l e s c e n c e AT w T wr a t i oMR Is t u d y J 敭H u mB r a i nM a p p 敭 T OMA S S YGS B E R G E R DR C HE N H H e ta l 敭D i s t i n c tp r o f i l e so fm y e l i nd i s t r i b u t i o na l o n gs i n g l ea x o n so fp y r a m i d a ln e u r o n si nt h e n e o c o r t e x J 敭S c i e n c e 敭 F L E T C HE RJL MAK OW I E C K IK C U L L E N C L e ta l 敭O l i g o d e n d r o g e n e s i sa n dm y e l i n a t i o nr e g u l a t ec o r t i c a ld e v e l o p m e n t p l a s t i c i t ya n dc i r c u i t f u n c t i o n J 敭 S e m i nC e l lD e vB i o l 敭 N O R B OM LB R OK I C K I J A L NA E SD e t a l 敭M a t u r a t i o no fc o r t i c a lm i c r o s t r u c t u r ea n dc o g n i t i v ed e v e l o p m e n ti nc h i l d h o o da n da d o l e s c e n c e AT w T wr a t i oMR Is t u d y J 敭H u mB r a i nM a p p 敭 G R Y D E L AN DH V R T E SPE V A F e ta l 敭W a v e so fm a t u r a t i o na n ds e n e s c e n c ei n m i c r o s t r u c t u r a lMR Im a r k e r so fh u m a nc o r t i c a lm y e l i n a t i o no v e r t h e l i f e s p a n J 敭 C e r e bC o r t e x 敭 G L A S S E R MF G O YA L M S P R E U S ST M e ta l 敭T r e n d sa n dp r o p e r t i e s o fh u m a n c e r e b r a lc o r t e x C o r r e l a t i o n s w i t hc o r t i c a lm y e l i n c o n t e n t J 敭N e u r o i m a g e P t 敭 T I MML E RS S I MON SM敭 G r e ym a t t e rm y e l i n a t i o n J 敭G l i a 敭 F I E L D S R D敭 Wh i t e m a t t e r i n l e a r n i n g c o g n i t i o n a n dp s y c h i a t r i cd i s o r d e r s J 敭T r e n d s N e u r o s c i 敭 F O R B E ST A GA L L O V敭A l lw r a p p e du p E n v i r o n m e n t a le f f e c t so n m y e l i n a t i o n J 敭T r e n d s N e u r o s c i 敭 L I J S A R O S II C A T T L E Y R C e t a l 敭D k k m e d i a t e di n h i b i t i o no f W n ts i g n a l i n gi nb o n er e s u l t si no s t e o p e n i a J 敭B o n e 敭 MO S I A L OUI S H I KHE LS L I UJM e t a l 敭MC R d e p e n d e n ts u p p r e s s i o no f a p p e t i t eb yb o n e d e r i v e dl i p o c a l i n J 敭N a t u r e 敭 J I ANGYL WAN G Z X L I U X X e ta l 敭T h ep r o t e c t i v ee f f e c t s o f o s t e o c y t e d e r i v e d e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e s a g a i n s tA l z h e i m e r s d i s e a s ed i m i n i s h e dw i t ha g i n g J 敭 A d vS c i W e i n h e 敭 C O R B A L L I SMC敭E v o l u t i o no fc e r e b r a la s y mm e t r y J 敭P r o gB r a i nR e s 敭中国医学影像技术 年第 卷第期C h i nJM e dI m a g i n gT e c h n o l,V o l ,N o