二甲双胍与2型糖尿病患者结直肠肿瘤发病风险的Meta分析.pdf

基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目（）作者简介：石朝阳（），男，硕士，主治医师，主要从事脓毒症及重症消化系统疾病研究。：二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠肿瘤发病风险的 分析石朝阳，周全博，丁显飞（郑州大学第一附属医院综合重症监护室，河南 郑州 ；郑州大学第一附属医院结直肠外科，河南 郑州 ）摘要目的系统评价二甲双胍与型糖尿病患者结直肠肿瘤（腺瘤和癌）发病风险之间的相关性。方法计算机检索建库以来至 年 月 、万方和中国知网等数据库，按照纳入和排除标准筛选所有关于 型糖尿病患者服用二甲双胍与结直肠肿瘤发病风险之间相关性的研究，进行 分析。结果在评价文献质量的基础上共纳入了符合标准的 项研究，其中包括队列研究 项、病例对照研究 项。分析结果显示：服用二甲双胍者较未服用二甲双胍者结直肠腺瘤发病风险降低 （，：），结直肠癌发病风险降低了 （，：）。结论二甲双胍的使用可能降低 型糖尿病患者结直肠肿瘤的发病风险。关键词结直肠肿瘤；二甲双胍；分析；型糖尿病 ：中图分类号 文献标识码 文章编号 （）：，（，；，）（），（，：）（，：）；结直肠癌是全球主要肿瘤之一，也是全球恶性肿瘤死亡的主要原因之一 。结直肠癌在我国的发病率和死亡率均位居前 位，且结直肠癌的发病是多基因、多步骤、多途径的过程，与饮食习惯、结直肠息肉、结直肠腺瘤、结直肠炎症性肠病等密切相关，由此可见，目前急需新的预防策略来降低这种疾病的负担 。结直肠癌是由结直肠腺瘤发展而来，因此寻找降低结直肠腺瘤发病率的方法也至关重要 。研究 发现结直肠肿瘤的发病率与型糖尿病具有明显的相关性。结直肠肿瘤的化学预防已引起越来越多的关注，人类已对多种药物进行研究 。有研究 表明，二甲双胍可能降低糖尿病患者的总体恶性肿瘤发肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期病率，包括降低结直肠肿瘤的发病率，提高结直肠肿瘤患者的总体生存期。多项研究 已经表明二甲双胍的使用与降低结直肠肿瘤的发病风险和死亡率有关，但是不同作者的研究却得出了相反的结论。为了进一步证实二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠肿瘤发病风险之间的相关性，本研究对二甲双胍与结直肠肿瘤的发病关系进行了系统评价，以期为结直肠肿瘤的诊治提供科学依据。资料与方法 检索策略从 、万方和中国知网等数据库中按照主题词 自由词的方式进行检索，检索时间为建库以来至 年月，英文检索策略为：（“”“”“”“”“”“”“”“”“”“”）（“”“”“”“”“”“，”“”“，”）。中文检索关键词包括：“结直肠”“腺瘤”“癌”“二甲双胍”“糖尿病”。检索所有关于 型糖尿病使用二甲双胍作为降糖药与结直肠肿瘤患者发病率相关性的研究。对综述性文献中的参考文献进行二次检索。纳入标准和排除标准 纳入标准）研究类型：随机对照实验、队列研究、病例对照研究；）研究对象：经过肠镜检查并确诊为结直肠肿瘤且口服二甲双胍作为降糖药的 型糖尿病患者；）纳入文献类型不限；）语言包括中英文；）文献提供效应量 和 或提供原始数据；）干预措施为是否使用二甲双胍；）结局为结直肠肿瘤的发病风险。排除标准）动物研究及实验室研究（非临床）；）无法获取全文的文献，综述及学术会议论文；）信息不全，无法获得有效的 和 。文献筛选由 名研究者独立检索文献，阅读题目及摘要，根据纳入和排除标准对文献进行初步评价，然后查阅全文进行最终确定是否纳入该研究，意见不一致时咨询第三方进行再次评判，决定是否采用。资料提取资料提取由 名研究者独立完成，意见不一致通过小组讨论解决。需要提取的主要信息包括：）作者、发表日期及国籍等；）研究方法；）不服用二甲双胍的糖尿病患者总人数及服用二甲双胍的糖尿病患者总人数，组中患结直肠肿瘤的人数、种族、年龄、性别、校正因素等；）研究期限；）结局及效应指标；）方法学质量评价的指标。统计学处理采用 进行 分析。发病率效应量为 值，以 表示。如果合并值 且 不与 重叠，则提示二甲双胍是结直肠肿瘤的危险因素，即糖尿病患者口服二甲双胍不能降低结直肠肿瘤的发病风险；若 ，则结果相反。值被用于分析解释混杂变量。异质性检验采用 检验和 验检，若 或 ，则各研究结果之间存在异质性。若无统计学异质性，则采用固定效应模型进行分析；若各研究间存在显著异质性，则寻找异质性原因，并尝试用亚组分析解释，若仍无法解释，则采用随机效应模型进行分析。检验水准 。结果 纳入研究的基本特征通过相关数据库获得 篇相关文献，通过其他资源获得 篇相关文献，剔除重复文献后获得 篇相关文献，阅读文章题目或全文，按照纳入和排除标准共筛选出 篇文献，其中 篇研究了二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠腺瘤发病风险之间的相关性 ，另外 篇研究了二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠癌发病风险之间的相关性 。在资料提取过程中，若文献同时提供了校正前和校正混杂因素后的 值，则采用校正后的 值，因为校正后的结果考虑到了混杂因素 较校正前分析更为精确。纳入的所有研究对象均为 型糖尿病患者，且有确切的结直肠肿瘤发病率的 值或相关数据，其中队列研究 项、病例对照研究 项。纳入研究的基本特征见表 、。纳入研究的质量评价采用纽卡斯尔 渥太华量表（，）对纳入的队列研究、病例对照研究进行质量评价 ，包括 个部分共 个条目，具体包括研究对象选择、组间可比性和结果评价。对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则，满分为 颗星，分以上属于高质量文献：本文纳入的 篇队列研究及 篇病例对照研究评分均 分，属高质量文献，均可纳入 分析，评分结果见表 、。表 纳入研究的基本特征及质量评价（研究终点为结直肠腺瘤）作者种族研究类型研究期限纳入人数（干预组 对照组）性别（男 女）暴露或发病人数（干预组 对照组）（）评分 高加索人 队列研究 年至 年 （）亚洲人病例对照 年至 年 干预组：；对照组：（）亚洲人队列研究 年至 年 干预组：；对照组：（）高加索人 队列研究 年至 年 （）亚洲人队列研究 年至 年 干预组：；对照组：（）亚洲人队列研究 年至 年 干预组：；对照组：（）亚洲人队列研究 年至 年 干预组：；对照组：（）高加索人 队列研究 年至 年 （）亚洲人队列研究 年至 年 干预组：；对照组：（）高加索人 队列研究 年至 年 干预组：；对照组：（）表 纳入研究的基本特征及质量评价（研究终点为结直肠癌）作者种族研究类型研究期限纳入人数（干预组 对照组）性别（男 女）暴露或发病人数（干预组 对照组）（）评分 亚洲人队列研究 年至 年 （）高加索人 病例对照 年至 年 干预组：；对照组：（）亚洲人队列研究建库至 年 干预组：；对照组：（）高加索人 病例对照 干预组：；对照组：（）高加索人 病例对照 年至 年 干预组：；对照组：（）亚洲人队列研究 年至 年 干预组：；对照组：（）高加索人 病例对照 干预组：；对照组：（）分析结果最终 项研究纳入了荟萃分析，研究时限横跨 年至 年，研究人群主要来自美国、韩国和中国台湾。项研究分析了二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠腺瘤发病风险的相关性，在结直肠腺瘤中，服用、未服用二甲双胍患者中发病率合并值表现出中度的异质性（，）。进行亚组分析后，异质性仍显著，后进行敏感性分析发现 项研究对合并结果影响最大 ，剔除后进行效应值合并，异质性较低（，）。采用固定效应模型进行合并分析，森林图提示二甲双胍治疗可降低 型糖尿病患者的结直肠腺瘤发病风险约 （，：）。项研究分析了二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠癌发病风险的相关性，在结直肠癌研究分析中，服用、未服用二甲双胍患者中发病率合并值表现出重度的异质性（，）。进行亚组分析发现异质性明显降低但仍未消除，故采用随机效应模型进行合并分析，森林图提示二甲双胍治疗可降低 型糖尿病患者的结直肠癌发病风险约 （，：）。亚组分析表明，包含项研究的亚洲人组合并效应量为 （：），表明二甲双胍治疗可降低 型糖尿病患者的结直肠癌发病风险约 ；包含 项研究的高加索人组合并效应量为 （：），表明二甲双胍治疗可降低 型糖尿病患者的结直肠癌发病风险约 。以上 组数据分析表明亚洲人对二甲双胍降低 型糖尿病患者的结直肠癌发病风险更有效。发表偏倚：限于纳入研究的数量，偏移分析仅在二甲双胍与 型糖尿病患者的结直肠腺瘤发病风险相关性的研究中进行。见图 、图 。肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期图 二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠腺瘤发病风险 值的森林图图 二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠癌发病风险 值的森林图 讨论二甲双胍是被广泛应用于改善 型糖尿病患者胰岛素敏感性的一线治疗药物。这主要是通过调节一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（，）依赖途径，从而减少肝脏糖异生和改善肌肉对葡萄糖的摄取来实现的 。二甲双胍是一种广泛用于治疗糖尿病的双胍类药物，最近被认为对肿瘤发生和细胞生长有抑制作用 。对非糖尿病受试者进行的一项研究中发现口服短期低剂量二甲双胍抑制结直肠异常隐窝灶的发展，且结直肠异常隐窝灶可作为结直肠癌的一项生物标志物，装载二甲双胍的奥沙利铂前药脂质体可增强结直肠癌免疫治疗疗效 。流行病学研究首次认识到 型糖尿病患者使用二甲双胍与降低结直肠癌风险之间的关系。此后，二甲双胍作为一种候选的结直肠癌化学预防药物得到了广泛的关注。二甲双胍可激活 ，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路，进而在细胞蛋白翻译机制和细胞增殖中发挥重要作用。二甲双胍对肿瘤预防或治疗的可能机制主要包括：激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶 雷帕霉素途径哺乳动物靶点，抑制肿瘤血管生成，调节免疫反应，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，或抑制肿瘤干细胞，诱导细胞周期停滞、细胞凋亡 。二甲双胍通过药物、肠道微生物群和结肠上皮黏膜之间的相互作用来预防结直肠肿瘤的发生 。本研究有着严格的纳入和排除标准，通过 分析，采用合并效应量 和 的方式，估计二甲双胍治疗与 型糖尿病患者结直肠肿瘤发病风险之间的相关性。结果表明二甲双胍治疗可降低 型糖尿病患者结直肠腺瘤和结直肠癌的发病风险。尽管二甲双胍与 型糖尿病患者结直肠癌之间的相关性进行了亚组分析，但其 值仍很高。异质性的产生可能由以下因素造成：首先，研究的设计和人种的差异可能是异质性产生的主要来源。其次，又一异质性的来源取决于研究中的干扰因素二甲双胍所使用的剂量和持续时间，大多数研究通常只根据是否使用二甲双胍分为 组，二甲双胍的使用持续时间、具体剂量及频次鲜有研究明确规定，但有研究表明二甲双胍的使用和 型糖尿病患者的结肠肿瘤发生率可能存在剂量反应关系 。最后，研究中混杂因素的影响，比如年龄、性别、身体质量指数、肿瘤分期、结直肠癌家族史、随访时间、总结肠镜检查的百分比、与第 次结肠镜检查的间隔时间、结直肠腺瘤的基线、其他治疗方式、阿司匹林、胰岛素和噻唑烷二酮类药物的使用、吸烟及饮酒史等 。本文纳入的研究中无法详尽获取以上全部信息。以上可能存在的混杂因素在未来研究中需要被考虑，以便提供更精准的结果，来估算二甲双胍治疗与二型糖尿病结直肠肿瘤发病率的相关性。很多研究表明二甲双胍的使用与较低的结直肠腺瘤和结直肠癌发病率和较好的预后相关，特别是在亚洲人群中 ，。二甲双胍可能通过减少癌前病变的形成来降低结直肠癌的风险，从而增强了其使用的潜在额外益处。由于二甲双胍是一种负担得起且耐受性良好的药物，又大量研究表明二甲双胍治疗可显著降低糖尿病患者发生结直肠疾病的风险 ，因此，未来需要大量前瞻性的随机对照试验来测试二甲双胍作为一种有效的肿瘤化学预防剂的疗效，有必要开展更大规模、更规范的临床研究来验证这一结论。参考文献：，（）：，：，（）：郑荣寿，张思维，孙可欣，等 年中国恶性肿瘤流行情况分析 中华肿瘤杂志，（）：陈杰，赵倩茹，董玲，等代谢因素与结直肠息肉发病相关性及风险预测模型建立 肿瘤基础与临床，（）：骆杨，霍亮，许家亮，等腹腔镜经自然腔道取标本手术治疗乙状结肠 直肠癌患者的近期疗效及安全性 肿瘤基础与临床，（）：秦进，池玉晓，赵丽霞，等进展期结直肠腺瘤平均风险人群的临床特点及危险因素分析 肿瘤基础与临床，（）：，：，：，？，（）：，（）：肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期 ，：，（）：杨亚蓝，路遥，关露露，等二甲双胍在肿瘤免疫治疗中的进展和挑战 肿瘤基础与临床，（）：，：，：，：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，？，（）：，：，（）：，（）：，（）：，?，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（），：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：（收稿日期：）计算机断层扫描引导经皮细针穿刺活检与超声内镜引导下细针穿刺活检在胰腺肿瘤性病变诊断中的比较观察樊涛，宋英杰，程三珍，任小丽，于兆民，夏楠，施梦华，刘佳琪（湖北省中西医结合医院肿瘤血液科，湖北 武汉 ；三峡大学人民中心医院普外科，湖北 宜昌 ）摘要目的探讨计算机断层扫描引导经皮穿刺活检（）和超声内镜引导下细针穿刺活检（）在胰腺肿瘤性病变诊断中的准确性、安全性与材料充分性。方法回顾性分析 年 月至 年 月湖北省中西医结合医院和宜昌市第一人民医院因疑似胰腺肿瘤性病变行 或 获得病理学诊断的 例患者的临床病理资料，其中行 胰腺肿瘤性病变 例，行 胰腺肿瘤性病变 例。结果所有患者均顺利完成活检，组和 组敏感性、特异性、阴阳性预测值、准确性、材料充分性分别为 （）和 （）、（）和 （）、（）和 （）、（）和 （）、（）和 （）。组和 组获取分材料标本率分别为 （）和 （），差异有统计学意义（，）。所有患者均无大出血、腹腔感染、胰瘘、肠瘘等严重的主要并发症发生。结论 与 在胰腺肿瘤性病变诊断中均可获得满意的病理诊断标本，并发症发生率低，是微创、安全、有效的活检方式，其中 在穿刺活检病理材料充分性方面占有优势。关键词胰腺癌；计算机断层扫描；超声内镜；细针穿刺活检 ：中图分类号 文献标识码 文章编号 （），（，；，），（）（）基金项目：湖北省卫健委联合基金项目（）作者简介：樊涛（），男，博士，副主任医师，主要从事恶性肿瘤内科诊疗工作。：通信作者：宋英杰（），女，副主任医师，主要从事普通外科诊疗工作。：肿瘤基础与临床 年 月第 卷第 期