验证概述(0703)A.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,验证相关知识,验证概述(0703)A,98版GMP关于“验证”的条款,验证及其发展史,验证分类,前验证的一般步骤及要求,验证合格标准,药品生产企业的主要验证简介,验证组织机构及人员职责,验证程序及验证管理,内 容 提 纲,98版GMP首次将“验证”专列一章,第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。,第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证，,以上两条对验证的范围作了规定；,第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施，验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准,这一条规定了验证工作的步骤。,第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,这一条明确了验证文件的管理。,一、98版GMP关于“验证”的条款,98,版,GMP,附录有关“验证”条款：,一、总则,4,药品生产过程的验证内容必须包括：,（,1,）,空气净化系统；,（,2,）,工艺用水系统；,（,3,）,生产工艺及其变更；,（,4,）,设备清洗；,（,5,）,主要原辅材料变更。,无菌药品生产过程的验证内容还应增加：,（,1,）,灭菌设备；,（,2,）,药液滤过及灌封（分装）系统。,一、98版GMP关于“验证”的条款,（一）、验证的概念,验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的,有文件证明,的一系列活动。,验证是药厂将,GMP,原则切实具体地运用到生产过程中的重要科学手段和必由之路。,验证是药厂是否真正实施,GMP,镜子，未经验证的,GMP,的实施带有盲目性，缺乏依据，也是不可靠的,文件证明：验证方案、验证报告,生产过程：指生产产品所要求的人员、原辅料和包装材料、设备、生产方法和环境的结合等。,二、验证的概念及发展史,验证、确认与认证,1、验证（ISO 8402）,通过检查和提供客观证据,表明规定的要求已经满足的认可。,2、确认,（ISO 8402）,通过检查和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的认可。,3.认证,“,第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。”,4、,药品GMP认证：,“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品GMP标准的确认。”,二、验证的概念及发展史,二、验证的概念及发展史,（二）、验证的发展史,20世记5060年代，污染的输液曾导致过各种败血症病症的发生。,1970至1976年，爆发了一系列败血症病例，900多起。,频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到强大压力，FDA成立特别工作组对美国输液生产厂商进行全面的调查。工作组包括了药品监管官员、微生物专家和工程师。,调查结果表明，与败血症案例相关的批,并不是由于没做无菌检查,或违法药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，败血症的出现在于:,无菌检查本身的局限性,设备或系统设计建造的缺陷,生产过程中的各种偏差,二、验证的概念及发展史,二、验证的概念及发展史,FDA将这类问题归结为,“过程失控”,，并树立了“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证的状态的监控，控制整个工艺过程，保证质量”,1976年6月1日，FDA发布“大容量注射剂GMP规程(草案)，首次将验证以文件形式载入GMP史册。,我国在1992年版GMP中引入验证，98版将“验证”单列一章，充分说明了国家药品监督管理部门对验证与药品质量的高度重视,验证是正确地、有效地实施GMP的基础。,GMP特点：,（1）体现在文件的全面性和重要性上,GMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。,（2）体现在GMP的动态管理上,动态管理的重要举措：过程监控,验证,/,再验证,不断修订规程,始终如一的培训、教育、,达到知识的增值,二、验证的概念及发展史,二、验证的概念及发展史,(3）体现在药品生产全过程监控上,全过程监控重点在以下五个环节：,物料采购-供应商QS审核,物料使用-验收入库,中间产品流传-过程监控,成品销售-成品放行,药品退货等-市场监督等,（4）体现在质量观念的转变上,质量控制-事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；,质量内涵-“符合性”转变到“适用性”。,（5）体现在严密的、有效运行的QAS上,实施GMP的过程也是QAS运行的过程。,预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中心指导思想。,二、验证的概念及发展史,二、验证的概念及发展史,具体体现有：,1、验证是一个证实或确认设计的过程；,2、验证是一个确立文件的过程；,3、验证是一个提前发现问题的过程。,（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）,最差条件试验,:,指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。,极限试验,:,指采用控制指标的上下限试验。,挑战性试验：,指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。,二、验证的概念及发展史,二、验证的概念及发展史,（三）、验证的目的和适用范围,验证目的：保证药品生产过程和质量管理以,正确的方式,进行，并证明这一,生产过程,是,准确和可靠,的，且具有,重现性,，能保证最后得到的,符合质量标准,的药品。,适用范围：(1)新药研究开发(2)药品生产(3)影响产品质量的主要因素发生改变时(4)生产一定周期或政府法规要求时(再验证)(5)药品检验,二、验证的概念及发展史,（一）前验证：前验证通常是指正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。,任何新处方、新工艺、新方法、新产品、新设备、新厂房、新设施投产前应验证其能否适应常规生产，并证明使用其规定的原材料、设备、工艺、质量控制方法等能始终如一地生产出符合质量要求的产品。,（二）同步验证同步验证是指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。,实际概念，即特殊条件下的试生产,三、验证的分类,（三）回顾性验证以积累和生产、检验和其他有关的历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。,（四）再验证再验证系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。,分类：药监部门或法规要求的强制性再验证,发生变更时的“改变”性再验证,每隔一段时间进行的“定期”再验证,三、验证的分类,强制性再验证,无菌操作的培养基罐装试验,计量器具的强制鉴定,改变性再验证,原料、包装材料质量标准的改变，产品包装形式的变,设备的改变,生产处方的修改或批量数量级的改变,工艺参数的改变或工艺路线的变更,定期再验证,关键设备、关键工艺对产品质量和安全起决定性作用的，即使设备规程没有变更，也应定期进行再验证,三、验证的分类,三、验证的分类,四、前验证的一般步骤及要求,目标或要求,设计,设计确认（DQ）,安装确认（IQ）,检查验收,运行确认（OQ）,（单机或系统试车）,批准验证,方案,性能确认（PQ）,（单机或系统试车）,工艺及产品验证（PV）（试生产）,制定验证,方案,验证报告,（数据分析评价）,批准结论,（证书）,校验,校验,1.预确认，即设计确认（design qualification,DQ)：,是由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术人员参加，对设计进行审核和确认。,即根据,GMP,的要求，针对本企业设定的目标，综合设计中所选用设备（或系统）其他用户实际使用的反馈意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的合理性，看设计中所选用的设备或系统的性能及设定的技术参数是否符合,GMP,的要求，是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、清毒等方面的要求。,四、前验证的一般步骤及要求,GMP,的核心原则是“药品是设计和生产出来的”,设计是项目的基层，是整个项目的支柱。,FDA,认为，法规并不规定企业必须将新建企业或大型技改项目的设计方案报,FDA,认可，但他们不能拒绝企业对设计进行审核的请求，错误或不完善的设计完全有可能使企业最终浪费钱财。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,2.安装确认（,instalation qualification,IQ）：,是对供应商提供,技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。,原则上安装确认包括两方面的工作:,其一 是核对供应商所提供的技术资料是否齐全，如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零部件图纸、操作手册、安装说明书、备品备件清单等，并根据所提供资料与设备核对，检查到货与清单是否相符，是否与订货合同一致；,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,其二 是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，如设备的安装位置是否合适，管路焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供货商提出的安装条件等。,应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录，收集有关的资料及数据，制订设备或系统标签操作规程的草案。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,安装确认的具体工作:,（,1,）技术资料检查归档，即资料档案化工作,检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归档，并在图纸上签注姓名、日期和编号。,检查是否有证书、证书是否准确。流量、压力、温度、质量等关键仪器及其材质，压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证；,检查校验证书的内容，如有效期、限度、结果、校正编号。,三、验证的内容,三、验证的内容,三、验证的内容,三、验证的内容,三、验证的内容,三、验证的内容,三、验证的内容,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,（,2,）备品备件的验收,由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单检查实物，将清单编号存档，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台账。,（,3,）安装的检查及验收,由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方应直接在图纸上作上醒目的红色标记，签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,其他安装确认检查：,（,1,）电气,由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。常见的做法是对关键设备电路抽检其,10%,。如果发现明显不一致，则必须责成安装单位返工，或对图纸作出修改，并由责任者签名并签注日期。此后，需再进行复检。最坏的情况下需要全检，以免因电气线路安装的失误损坏设备。,（,2,）压力容器及真空罐,对于压力罐、真空罐及其分配系统，要检查是否已有主管部门测试后所出具的合格证书。,（,3,）材质、光洁度、钝化、焊接等,检查是否有合格证书，同时需对实物进行目检，必要时须进行测试。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,（,4,）主要设备的特性检查,检查已安装设备（如泵、贮罐、热交换器）的主要特性，如型号、系列号、尺寸、无有损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏，应对损坏类型及其影响作出评估。,（,5,）过滤器,检查包装的完好性及合格证书，除菌过滤器通常需作完好性试验。,（,6,）公用工程,对重要的设备及系统所用的公用介质，应列一清单，并按清单逐项检查设备的连接、位置、尺寸，所供介质的水泵量及质量状况。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,（,7,）维修,应当在安装确认时即检查方便日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置、是否预留了足够大小的维修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外，还应检查用以将产品和油隔离的密封件、势圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相应的评价。,（,8,）环境与安全检查,如存在因特殊的环境条件有可能影响,GMP,的或某项工艺的安全运行，应对这种影响作出评价。,应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中，缺竣工图或竣工图不完全是最常见的偏差。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,3.运行确认（operational qualification,OQ）：,系指通过草拟的标准操作规程（SOP）进行,单机或系统,的运行试验，俗称“试车”。是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。,运行确认需考虑：,设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠，运行中安全性是否有保证等因素。,全面考虑草拟的标准操作规程是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。,安装确认与运行确认一般可以由设备供应商与使用单位共同完成。,四、前验证的一般步骤及要求,供货商通过运行确认，将设备或系统调至适当的工作状态，同时培训了企业的人员，企业则通过这一活动，学习了操作、日常维护保养的技巧并验收设备。,运行确认应注意以下各点。,（,1,）计量器具检定,/,校准,设备安装后检查流量、压力、温度、质量等关键仪表是否已经检定,/,标准，并有相应的标志（如贴上检验合格标签），检定,/,校准时，应按检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录，签注姓名和日期。,（,2,）功能测试,按照有关标准以及设备技术说明书所列标准检查设备的每一功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、热水管防烫、表面防滑、危险作业、有碍健康的工作条件及噪声等，确证其符合标准。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,（,3,）操作规程及培训,主要设备应制定相应的操作、清洗、日常维修规程，这些规程一般由设备的使用部门负责起草，并由质量管理部门批准。能否编写这类规程在一定程度上说是培训成效的见证，如果在运行确认中还没有规程的草案，应很难有理由认为人员已经达到了培训的要求。,这类规程的草案，在运行确认的后期由有关人员批准，使其成为正式规程。,有正式的规程是运行确认最终批准的先决条件。,设备操作及设备维修人员均接受适当的培训，人员的培训应予考核，培训的内容、学员、教师及培训考核结果均应记录归档。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,4.性能确认（performance qualification,PQ）：,系指通过,系统联运试车,的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。即通常所说的“,模拟生产试验,”。,就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后，进行性能确认即是辅助系统验证的终点，如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟生产可言。,就生产设备而言，系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动，故其实际意义即指模拟生产。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情况下可用替代品代替。,用空白颗粒进行片剂模拟生产；,用水代替一般药液进行输液的模拟生产。,对一些技术含量较高或工艺条件较为苛刻的产品而言，需要用产品处方中规定的原料按产品的处方（可酌情修改，以降低验证费用）进行模拟生产。,一般情况下，模拟生产至少要重复三次。对于比较简单、运行较稳定，人员已经有一定同类设备实际运行经验的生产线，也可以跳过模拟生产，直接进行试生产。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,性能确认中应注意以下各点。,(1).,流量、压力和温度等检测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书。,(2).,制定详细的取样计划，试验方法和实验周期，并分发到有关部门或实验室。,(3).,性能确认时至少应草拟好有关的标准操作规程和批生产（及包装）草案，按照草案的要求操作设备，观察观察、调试、取样并记录运行参数。,(4).将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分、或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数,据作为原始数据。数据资料必须注明日期，签名并具有可塑性。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,5.工艺及产品验证、（product validation,PV)：,是指在特定监控条件下的试生产。一般需要3批以上的系统数据。,在验证中，工艺验证与设备及系统的确认实际上是一个不可分割的主题，尽管他更多的与生产设备相关。,以注射剂生产用的灭菌柜为例，灭菌柜在安装确认及运行确认后，需要进行性能确认，性能确认中当然需要产品的灭菌程序进行验证，灭菌柜性能确认中包括了灭菌工艺的验证内容。配制设备、装罐机、帖签机也都存在类似的情况。因此，除了清洁验证、无菌操作培养基灌装实验外，许多工艺过程，如洗瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、帖签等一般都不予单列，因此这类工艺过程的验证已在于工艺设备确认的同时完成了。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,产品验证注意的几点：,(1).,新产品或工艺有完善的研究开发资料，以便在工艺设备性能确认中，能够拟定出切合生产实际的验证方案；,(2).,产品,/,工艺开发部门、质量管理部门及生产部门至少应当制定出生产方法、批生产记录、标准操作规程的草案；,(3).,根据法定标准制定产品质量标准，中间控制标准；,(4).,制定好程成品和中间控制取样计划，以确保样品的代表性，并有足够的样品对相关工艺参数进行考察；,(5).,制订必要的产品稳定性考察计划，通过稳定性考察进一步确认工艺参数的合理性和可靠性；,(6),.为确认工艺的的重现性，至少需要连续三批的试生产,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,(7),.,产品验证的批次量应尽可能于实际生产的批次量一致；,(8),.,与产品生产相关的工艺，已在相关设备,/,系统性能确认中通过验证；,(9),.,产品验证实验如因故无法按预计验证方案进行，或验证结果达不到预计结果时，需调查原因，采取必要的纠正措施，对验证方案做适当的修订后在继续进行；验证方案的重大修改，均需经质量管理部经理和生产部经理的共同批准；,(10),只有验证总计划获得批准后，质量管理部门方有权批准通过稳定性考察并符合法定标准的产品投放市场。,三、验证的内容,四、前验证的一般步骤及要求,6.,工艺验证及产品验证的相关性,一般说来，工艺验证的范围要宽一些，产品验证的范围窄。,众所周知，IQ及OQ主要是检查设备本身及其规定运行参数范围下的功能，并完成技术资料的档案化工作。,考虑各种产品的特点及通用要求，其运行参数及范围必然要宽一些，在生产某特殊产品时，宽范围的工艺参数或设定的条件可能满足不了特定品种生产的质量要求，所以需要在设备或系统的某一范围内进行试验，这即是所谓的工艺验证，它实际是指设备、系统在某具体品种生产条件下进行的各种必要试验，具有准模拟生产或模拟生产的性质，工艺验证以产品验证为终点。,四、前验证的一般步骤及要求,验证过程其实是一个动态的过程，前者与后者并不能截然分开。然而，IQ和OQ的要求与工艺验证毕竟是有区别的，二者是不阶段的工作。工艺验证的先决条件是完成IQ、OQ。我国规范中提到的设备验证，它的实际内容应当是IQ及OQ，此后即转入工艺验证阶段。,下面利用一个简单的数学模型来阐述DQ、IQ、OQ、PQ与验证的关系，即：,式中，n表示系统、设备。,可见，物料及程序可结合设备一起在工艺验证中同时完成。这种表达方式有助于对GMP及验证的涵义的理解。,四、前验证的一般步骤及要求,验证阶梯图,产品验证,工艺验证,检验及计量,验证,制药设备,验证,水系统,验证,HVAC,验证,厂房工艺,布局验证,设备验证,厂房设施验证,四、前验证的一般步骤及要求,验证合格标准（之一）,验证合格的标准应具备的三个条件：（1）现实性即验证不能超越客观物质条件的限制或造成沉重的经济负担，以至无法实施。（2）可验证性即标准是否达到，可以通过检验或其他适当的加以证实。（3）安全性标准应能保证产品的安全。（如：静态条件下微粒及沉降菌测试的结果并不能为产品的安全性提供有效的证据。,五、验证合格标准,验证合格标准（之二）,设定验收合格标准应遵循的原则：（1）凡我国规范及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规的要求和设计标准。（2）国内尚无标准而WHO GMP已有明确要求或国际医药界已有明确惯例的，可作为本企业设定验证标准的参考依据。（3）从全面质量管理的观念出发来设定验证方案及有关标准。（4）样品的代表性及科学的取样计划。,五、验证合格标准,厂房、设施验证,洁净区环境验证,公用工程及介质验证,设备验证,分析方法验证,清洗消毒验证,计量器具及仪器的检定和校验,物料验证,工艺验证,六、药品生产主要验证简介,1、厂房与设施验证,厂区布局、车间布局的合理性适应工艺流程的厂房布局适应生产规模的空间和面积,车间附属设施，包括门、窗、墙、地面、照明、缝隙密封密封等符合医药工业有关规范,六、药品生产主要验证简介,2、洁净区环境验证,安装确认：包括名分部工程的外观检查和单击机试运行；,运行确认：包括带冷（热）源的系统联合试运转并不少于,8,小时；,性能确认：包括以下项目的测试和评价,六、药品生产主要验证简介,4、设备验证(一),设备验证是指对生产设备的设计、造型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求衣规定的技术指标。验证程序如下：,预确认：,是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认；,安装确认（IQ）：是对供应商提供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。安装确认的具体工作通常包括以下内容：（1）技术资料检查归档（2）备品备件的验收 （3）安装的检查及验收（,电气、压力容器、安装外观、主要设备特性检查、过滤器、公用工程、维修、环境与安全检查,）,六、药品生产主要验证简介,4、设备验证（二）,运行确认（OQ）：系指通过草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统的运行试验，俗称“试车”。是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。运行确认具体工作通常包括以下内容：（1）确认设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠。（2）确认设备运行中的安全性保障。（3）全面考虑草拟的标准操作规程（SOP）是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。,安装确认与运行确认通常由设备供应商与使用企业共同完成。供应商通过运行确认，将设备调至正常的工作状态，同时培训企业的人员；企业则通过此过程，学习操作、日常维护保养的技艺并验收设备。,六、药品生产主要验证简介,4、设备验证,（三）,性能确认：系指通过系统联运试车的方法，考察工艺设备运行的,可靠性,、主要运行参数的,稳定性,和运行结果,重现性,的一系列活动。即通常所说的“模拟生产”。性能确认应注意以下几点：（1）流量、压力和温度等检测仪器已按规定校验，并有校验证书。（2）制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发至各有关部门。（3）性能确认时至少应草拟好有关的SOP和BPR草案。（4）实时记录验证数据和结果。,设备验证程序见下表：,六、药品生产主要验证简介,程序,文 件,确认内容,预确认,设备设计要求及各项技术指标,(1)审查技术指标的适用性及GMP要求,(2)收集供应商资料；(3)优选供应商,安装确认,(1)设备规格标准及使用说明书(2)设备安装图及质量验收标准(3)设备各部件及备件的清单(4)设备安装相应公用工程和建筑设施(5)安装、操作、清洁的SOP(6)记录格式,(1)检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备登记号；(2)安装地点及安装状况；(3)设备规格标准是否符合设计要求,(4)计量、仪表的准确性和精确度；(5)设备相应的公用工程和建筑设施的配套；(6)部件及备件的配套与清点；(7)制订清洗规程及记录表格式(8)制订校正、维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案,运行确认,(1)安装确认记录及报告,(2)SOP草案,(3)运行确认项目试验方法、标准参数及限度,(4)设备各部件用途说明,(5)工艺过程详细描述；,(6)试验用检测仪器校验记录,(1)按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车,(2)考察设备运行参数的波动性,(3)对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性,(4)设备运行的稳定性,(5)SOP草案的适用性,性能确认,(1)使用设备SOP,(1)空白料或代用品试生产,(2)产品生产工艺,(2)产品实物试生产,(3)产品质量标及检测方法,(3)进步考察运行确认参数的稳定性,(4)产品质量检验,(5)提供产品的与该设备有关的SOP资料,结论,验证报告、审批、培训,归档,验证方案，设备制造和设计标准，预确认，安装确认，运行确认，性能确认，标准操作规程，仪器、备件、润滑剂、部件清单，维护保养计划及程序，变更控制程序，工程图纸，试验和检查报告，清洁和使用记录，验证报告,5、分析方法验证,适用范围：开发新分析方法或新限度试验时；修订既有的分析方法或限度试验时；开发稳定性试验的含量分析方法时。,分析方法的验证内容：(1)验证方案的建立：起草和审批；(2)分析仪器的确认：其程序为安装确认、校正、适用性试验和再确认；(3)适用性试验：指依据仪器设备、电子学、分析操作及分析检品所构成的整体系统，做系统适应性评估。该方法包括准确度试验、精密度测定、专一性试验，还可以用其他不同测定方法作比较。适应性参数的选择依所要被验证试验类型而定。,结果及评价、批准：根据批准后的验证结果制订出检验规程。,检验方法的验证内容见下表,六、药品生产主要验证简介,程序,内 容,建立验证,(1)文件资料查阅，确定标准及方法；(2)确定试验及检查范围；,方案,(3)确定步骤；(4)方案审批,(1)安装：确认安装、文件检查及保存；(2)仪器校正；,分析仪器,(3)适用性预试验；(4)再确认：制订再确认的周期；,的确认,(5)制订使用、清洁、保养规程，建立记录,(1)准确度试验：分析方法测得的结果与实际值的接近程度，以回收率表示。,(2),精密度测定：从相同均质的样品的多次重复取样，在设定条件下测试结果的一直性，以测量结果的相对标准偏差（,RSD,）表示。常规时,RSD,1.0%，采用HPLC时,RSD,2.0%,(3)专一性：指在可以预期存在的成分出现下，明确评估被分析的能力，既被分析物不会受到杂质、赋型剂或分解产物的干扰。亦可由下列含义支持：,适用性,(4)鉴别试验：用于确保被分析物的认同性。,试验,(5),纯度试验：用于确保被分析物的杂质含量有准确的陈述。,(6)定量限度（LOQ）：指在检测器最灵敏的情况下，被分析物能定量的最低浓度，且具有精密度及准确度。,(7)检测极限（LOD）：指在检测器最灵敏的情况下，被分析物能被辨别、但未必能被定量为正确值的最低浓度。,(8)线性及范围：指该分析方法应用于测定一系列不同浓度的成分时，浓度与其对应值之间的线性关系，以线性相关系数（r）及y轴截距判断。而范围是指被分析物在上限及下限浓度间，具有适当的精密度及准确度。,验证报告,评价及批准，归档,检验规程,起草、审批后建立,6、清洁验证,清洁验证目的旨在证明通过设定的清洗程序进行清洁后可以达到设定的“洁净”状态。,设备清洗验证：包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。,手的清洗消毒验证,洁净工作服的清洗消毒验证,取样方法,标 准,目检法,无可见的残留物或残留气味,棉签擦拭法取样,化学残留物10PPM；或生物活性浓度正常治疗剂量的1/1000；,微生物计数50CFU/棉签,最终冲洗液取样,化学残留物10PPM；或生物活性浓度正常治疗剂量的1/1000；,微生物计数25CFU/ml,六、药品生产主要验证简介,7、计量器具及仪表的检定和校验,计量器具和检验仪器的准确性和适用性是各项验证开展的前提条件和技术保障，应按国家计量部门的法规要求进行检定和校验。,8、物料验证主要原辅料发生变更时，首先要从供应厂商采购能够满足三批产品所需的物料，按照质量管理部门制定的方案进行工艺验证，必要时，还须进行产品的稳定性考察。以确认原辅料改变后生产出来的产品能够符合标准要求。,六、药品生产主要验证简介,9、工艺验证(产品验证)在完成厂房、设备、设施的验证和质量计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境和装备的整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确认在特定条件下进行试生产能否始终如一地生产出符合质量要求的产品，一般试生产三批产品。,对已进入稳定生产的产品要进行回顾性验证，同一产品需统计出6-20批的产品质量数据加以确认，确认其质量稳定。,六、药品生产主要验证简介,（一）、组织机构,验证领导小组 企业应成立常设机构或兼职机构负责验证管理的日常工作。我公司成立了以生产副总经理挂帅的验证领导小组，全面负责验证工作，各职能部门和生产车间负责人为验证委员，对各验证项目分别成立了专业验证小组，具体负责各项的验证工作。,主要职责,1）制定和修订验证管理规程；2）制定验证计划，并监督实施；3）组织验证方案的会签和审核工作；4）日常验证活动的组织和协调；5）参加有关项目的验证活动；6）验证文件管理工作。,七、验证组织机构及人员职能,（二）、人员职责,七、验证组织机构及人员职能,验证小组组长,主持验证工作的组织和实施，协调验证工作中各职能部门关系；审定和批准年度验证计划,质量保证部部长,（QA主管）,负责验证的日常管理工作，起草验证管理文件；审查验证方案报告，评价验证结果；,负责年度验证计划的提出，责成专人起草控制区环境、公用工程、卫生、设备、生产工艺及产品验证方案；负责验证过程中的监督，协调验证实施中的有关工作；协助各验证工作小组作好验证培训工作，并提供有关技术服务；负责验证记录收集、整理、归档工作,生产技术部部长,负责组织生产验证工作的实施；会签验证方案及报告,设备工程部部长,负责为设备安装及验证工作中提供设备技术服务，负责组织对验证用仪器进行校验，,负责责成专人起草设备预确认、安装确认、运行确认方案；组织设备安装确认、设备运行确认工作并作出报告，对有关人员进行设备操作、维护、保养方面的培训,物料管理部部长,负责验证所用物料的供应,分析中心主任,（QC主管）,负责组织验证工作中取样、检验、环境监测等工作。负责制订与各验证工作有关的检验操作规程，负责组织起草检验设施、设备的验证方案并组织实施,八、验证程序及验证文件,（一）、验证程序,制订验证计划（年度总计划、系统验证计划）,建立验证组织,提出验证项目,制定验证方案,验证方案审批,组织实施,验证过程记录，分析、整理,验证报告,验证报告的审批,发放验证证书,验证文件归档,（二）、验证文件,验证文件是实施验证的指导性文件，也是完成验证确立生产运行各种标准的客观依据。在验证活动中起着十分重要的作用。验证文件主要包括验证总计划、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结及实施验证过程中形成的其他相关文档或资料。,1、验证文件的标识：验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，须用专一性的编号进行标识。,2、文件的审核批准：所有验证文件必须按照文件管理规定由相关人员审核、批准并签注姓名和日期。,八、验证程序及验证文件,3、验证总计划 验证总计划是指导一个项目或企业进行验证的纲领性文件。,验证总计划直接决定一个企业生产质量管理的总体水平。,验证总计划一般应包括如下内容：,（1）简介 对项目/企业的概述，包括项目的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容。,（2）验证的目标和合格标准即GMP和其他药监法规的要求，以及企业产品及工艺的特殊要求。,（3）验证组织机构及其职责验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权限。,八、验证程序及验证文件,（4）验证的原则要求包括对IQ、OQ、PQ等一般验证活动的概述、验证文件的管理偏差及漏项的处理原则等。,（5）验证范围对验证项目各个需验证的系统及相关验证作出的原则性说明。,（6）相关文件列出项目验证活动所涉及的相关SOP的名称及登记号，它们是项目验证的支持系统。,（7）验证进度计划。,（8）附录应包括工艺平面布置图、工艺流程图、系统图以及其他各种图表等。,八、验证程序及验证文件,八、验证程序及验证文件,4、验证计划,根据验证总计划制订每个系统的验证计划。验证计划一般应包括下述内容：,（1）简介概述被验证系统或子系统验证计划的内容。（2）背景对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关键功能及操作步骤。,（3）目的阐述系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP的要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准。,（4）验证的有关人员及职责。,（5）验证内容分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验/调试或检查。,（6）验证进度计划。,（7）附录，如相关文件、表式等。,八、验证程序及验证文件,5、验证方案,验证方案的起草是设计、检查及试验方案的过程，因此它是实施验证的工作依据，也是重要的技术标准。验证的每个阶段，如IQ、OQ、PQ等都应有各自的验证方案。实施验证活动以前，必须制订好相应的验证方案。,验证方案应遵循“谁用谁起草”的原则，如生产设备方案由生产车间起草，公用工程验证方案由设备工程部人员起草，。并由相应主管部门领导审核，涉及多部门协作时，应组织有关职能部门进行会审。验证方案只有经批准才能正式执行。与产品质量相关的验证方案均应由QA批准，其他情况下也可采用相关部门负责人批准、QA会签的办法。,八、验证程序及验证文件,验证方案的内容应包括：,验证方案的审批、概述、验证目的、验证范围、验证日期、验证组织及职责分工、验证内容、验证结论及评价、再验证、验证合格证书等,验证内容包括验证前的确认（文件资料核查、关键仪器仪表及消耗性备件核查、相关SOP核查、人员资格确认）、安装确认、运行确认和性能确认，对验证项目、验证实施的步骤、限度标准、偏差处理等均应在方案中体现。,八、验证程序及验证文件,6、验证原始记录,验证原始记录是验证文件的重要组成部分，要求及时、清晰并有适当的说明。,验证过程中出现的一些没有预料的问题、偏差，均应作为原始记录在记录中详细说明。这部分的内容可作为验证方案的附件，附在验证报告中。,原始记录中还有一些是设备的自动记录。这类记录只有实施验证的人员在记录上作出必要的说明，签名并签注日期后（如附带有自动打印的日期，只签名确认即可），才能成为文件，附入原始记录。,八、验证程序及验证文件,7、验证报告及小结所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告。验证各个阶段的工作全部完成后，应准备一份验证小结，对所有相关的验证报告进行总结。验证报告和小结应包括以下内容：,（1）简介：概述验证总结的内容和目的。,（2）系统描述：对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表情况等。,（3）相关的验证文件：将相关的验证计划、验证方案和验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。,（4）人员及职责：说明参加验证的员及各自职责，特别是外部资源的使用情况。,八、验证程序及验证文件,（,5）验证合格的标准：应尽可能的用数据表示。如系法定标准，应注明标准的出处，以便复核。,（6）验证的实施情况：预计要进行哪此试验，实际实施情况如何等应在此项中作出简要说明。,（7）验证实施的结果：各种验证试验的主要结果，最好有一汇总表。（8）偏差及措施：阐述验证过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。,（9）验证的结论：明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。,五、验证规程及验证管理,八、验证程序及验证文件,8、验证总结报告 在整个工程项目验证全部结束后，QA（或验证项目负责人）应对项目验证进行总结，对各验证小结作出评价，说明验证完成情况、主要偏差、措施及综合评估意见。,项目验证总结的内容一般包括：概述；背景、范围；验证小结报告的要点；结论意见和验证文件清单。,质量部门负责验证文件的文档管理。验证完成后，有关文件的复印件应总