药物合成缩合反应课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,缩合反应：,两个及两个以上有机化合物通过反应,失去一个小分子，,形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。,用途：,形成新的碳,-,碳键或碳,-,杂键,本章讨论：,具有,【,活泼氢的化合物,】,与,【,羰基化合物,】,之间的缩合反应,概述,定义、内容,缩合反应,(C-C,键形成,),-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,亚甲基化反应,-,环氧烷基化反应,环加成反应,概述,定义、内容,第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1 Aldol,缩合醇醛(酮)缩合,2 不饱和烃的,-,羟烷基化反应,(Prins,反应,),3,芳醛的,-,羟烷基化反应,(,安息香缩合,),4,有机金属化合物的,-,羟烷基化,定义：,在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的,-,氢原子,加到另一分子醛,(,或酮,),的,氧原子,上，其余部分加到,羰基碳,上，生成,-,羟基醛,(,或酮,),，这个增长碳链的反应称为,Aldol,缩合反应,（醛、酮之间的缩合）,。,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1 Aldol,缩合（羟醛缩合）,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1 Aldol,缩合（羟醛缩合）,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1 Aldol,缩合（羟醛缩合）,62%,71%,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1 Aldol,缩合（羟醛缩合）,活性：酮,BrCH,2,COOC,2,H,5,ClCH,2,COOC,2,H,5,(95%),(81%),(91%),第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,4,有机金属化合物的,-,羟烷基化,(1),Reformatsky（,雷福尔马特斯基）反应：,除,Zn,以外，,还可用,Mg,、,Li,、,Al,等金属。,合成,-,羟基羧酸酯,合成,-,羟基羧酸,醛、酮增长碳链的方法之一,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,4,有机金属化合物的,-,羟烷基化,(1),Reformatsky（,雷福尔马特斯基）反应,-,应用：,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,4,有机金属化合物的,-,羟烷基化,(1),Reformatsky（,雷福尔马特斯基）反应,-,应用：,（书上,P191,维生素,A,例子自己看）,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,4,有机金属化合物的,-,羟烷基化,(1),Reformatsky（,雷福尔马特斯基）反应,-,应用：,Grignard,试剂,Normant,试剂,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、,-,羟烷基化,4,有机金属化合物的,-,羟烷基化,(2)Grignard,和,Normant,反应,：,Grignard,试剂和,Normant,试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,二、,-,卤烷基化（,Blanc,反应，氯甲基化反应）,芳香化合物用【甲醛】、【氯化氢及,ZnCl,2,或,AlCl,3,或质子酸】处理时，在环上引入氯甲基的反应称为,Blanc,氯甲基化反应。,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,二、,-,卤烷基化（,Blanc,反应，氯甲基化反应）,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,二、,-,卤烷基化（,Blanc,反应，氯甲基化反应）,作用与意义：,Blanc,氯甲基化反应可用于延长碳链,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,二、,-,卤烷基化（,Blanc,反应，氯甲基化反应）,作用与意义：,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应：,【,含有,-,活泼氢,的醛、酮,】+【,甲醛,】+【,胺(伯胺,NH,2,、仲胺,NH,或氨,NH,3,)】,反应，结果一个,-,活泼氢被胺甲基取代。此反应称,Mannich,胺甲基化反应，产物称为,Mannich（,曼尼奇）碱。,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应：,用途,制备,C-,氨甲基化产物,Michael,加成的反应物,转化(如亲核试剂置换),制备多一个碳的同系物,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应,-,实例：,(95%),(70%),第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应,-,实例：,(90%),(42%),抗疟疾药常洛林,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应,-,实例：,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,1.Mannich,反应,-,Mannich,反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂,：,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,2.,Pictet-Spengler,四氢异喹啉类合成反应(,Mannich,反应特例,),：,-,芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成,1,2,3,4-,四氢异喹啉的反应称为,Pictet-Spengler,反应。,第一节,-,羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,三,-,氨烷基化反应,3.,Strecker,氨基酸合成反应,-,【,醛或酮,】,用,【,氰化钠及氯化铵,】,处理可一步得到,【-,氨基腈,】,，水解生成,【-,氨基酸,】,的反应称为,Strecker,氨基酸合成反应。该反应是制备,-,氨基酸的方便方法,。,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1,芳烃的,-,羟烷基化,2,活性亚甲基化合物的,-,羟烷基化,3,有机金属化合物的,-,羟烷基化,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,一、,-,羟烷基化,1,芳烃的,-羟烷基化,：,在,Lewis,酸(如,AlCl,3,、,SnCl,4,等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生,Friedel-Crafts,反应，生成,-,芳基乙醇的反应。,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,一、,-,羟烷基化,2,活性亚甲基化合物的,-,羟烷基化：,活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。,(70%),第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,一、,-,羟烷基化,3,有机金属化合物的,-,羟烷基化,(89%),(62%),第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1 Michael（,迈克尔）加成：,活泼亚甲基化合物在碱催化作用下，,与,，-,不饱和羰基化合物（,-,不饱和酮、酯或腈,）,的活泼碳,-,碳双键的,进行共轭加成,称为,Michael,亲核亚甲基加成反应,A,、,A,、,A,为,-CHO,-COR,-COOR,-CONH,2,-CN,-NO,2,-SOR,SO,2,R,等吸电子基团,电子给体：,活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等。,碳负离子接受体：,-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱。,碱催化剂（催化剂量为0.1-0.3当量）：,醇钠,(,钾,),、氢氧化钠,(,钾,),、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺、季铵碱、,氨基钠、吡啶,等。,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1 Michael（,迈克尔）加成：,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1 Michael（,迈克尔）加成,机理：,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1,Michael（,迈克尔）加成,主要应用：,引进三个碳原子的侧链,合成二环或多环不饱和酮类,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1,Michael（,迈克尔）加成,-,应用：不对称酮的,Micheal,加成,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1,Michael（,迈克尔）加成,-,应用,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1,Michael（,迈克尔）加成,-,应用,100%,53%,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1,Michael（,迈克尔）加成,-,应用,Robinson,增环反应,6365%,第,二节,-,羟烷基、,-,羰烷基化反应,二、,-,羰烷基化,1,Michael（,迈克尔）加成,-,应用,第三节 亚甲基化反应,第,三节 亚甲基化反应,一、羰基烯化反应,（,Witting,反应）,Wittig,羰基成烯反应：,醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称,Wittig,羰基成烯反应，,其中烃代亚甲基三苯膦称为,Wittig,试剂。,R,：,烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等,R,1,R,2,R,3,R,4,：,氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。,第,三节 亚甲基化反应,一、羰基烯化反应,（,Witting,反应）,反应机理,：,第,三节 亚甲基化反应,一、羰基烯化反应,（,Witting,反应）,Wittig,试剂制备：,RX：RBr,溶剂：,Et,2,O,苯,DMF DMSO,碱：,NaNH2 RONa n-BuLi,第,三节 亚甲基化反应,一、羰基烯化反应,（,Witting,反应）,Wittig,反应的特点：,1 羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类,2,和,a,-,不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素,A,等的合成,3 合成的双键能位于在能量不利的位置,第,三节 亚甲基化反应,一、羰基烯化反应,（,Witting,反应）,应用（增长碳链）,：,第,三节 亚甲基化反应,一、羰基烯化反应,（,Witting,反应）,应用（增长碳链）,：,第,三节 亚甲基化反应,二、羰基,-,位的亚甲基化,1 Knoevenagal,活性亚甲基化合物的亚甲基化,反应,2 Stobbe,反应,3 Perkin,反应,4 Erlenmeyer-Plchl,反应,【,含,活泼亚甲基,的化合物,】+【,醛或酮,】+,在,【,弱碱性催化剂(,氨、伯胺、仲胺、吡啶、,哌啶、二乙胺、氢氧化钠,等有机碱,),】,存在下,缩合得到,【,a,，,b-,不饱和化合物,】,。,第,三节 亚甲基化反应,二、羰基,-,位的亚甲基化,1,活性亚甲基化合物的亚甲基化反应（,Knoevenagel）,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好,第,三节 亚甲基化反应,二、羰基,-,位的亚甲基化,1,活性亚甲基化合物的亚甲基化（,Knoevenagel）,第,三节 亚甲基化反应,二、羰基,-,位的亚甲基化,1,活性亚甲基化合物的亚甲基化（,Knoevenagel）,第,三节 亚甲基化反应,二、羰基,-,位的亚甲基化,1,活性亚甲基化合物的亚甲基化（,Knoevenagel）,第,三节 亚甲基化反应,二、羰基,-,位的亚甲基化,1,活性亚甲基化合物的亚甲基化（,Knoevenagel）,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，,是合成,，,-不饱和酸的较好方法之一，例如：,第,三节 亚甲基化反应,二、羰基,-,位的亚甲基化,1,活性亚甲基化合物的亚甲基化（,Knoevenagel）,第四节 、-环氧烷基化,（Darzens反应）,第,四节,、,-,环氧烷基化,Darzens,缩水甘油酸酯的合成反应：,【,醛或酮,】,在强碱（醇钠、醇钾、氨基钠等）作用下，和,【-,卤代羧酸酯,】,缩合，生成,【,-,环氧羧酸酯,(,缩水甘油酸酯,)】,的反应。,第,四节,、,-,环氧烷基化,Darzens,缩水甘油酸酯的合成反应：,第,四节,、,-,环氧烷基化,Darzens,缩水甘油酸酯的合成反应：,第,四节,、,-,环氧烷基化,Darzens,缩水甘油酸酯的合成反应,-,应用,：,第,四节,、,-,环氧烷基化,Darzens,缩水甘油酸酯的合成反应,-,实例,：,第五节 环加成反应,第,五节 环加成反应,Diels-Alder,反应（双烯合成）：,【,含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类】,和,【二烯或多烯共轭体系】,发生,【1,4-加成】,，形成,【六元环状化合物】,的反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的重要方法,。,反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的,亲双烯体的活性高。,R1,为吸电子基有利：如,-CHO,-COR,-COOH-COOR,-COCl,、,-CN,、,NO,2,R,为供电子基有利,第,五节 环加成反应,Diels-Alder,反应（双烯合成）：,第,五节 环加成反应,Diels-Alder,反应（双烯合成）,-,顺式加成：,第,五节 环加成反应,Diels-Alder,反应（双烯合成）,-,内向加成：,