细胞自噬和代谢课件.ppt

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1,Part 1,自噬的概念,1.2,自噬的分类大自噬的非特异性与特异性,6,应激功能,细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。,防御功能,在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。,维持细胞稳态,在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。,延长寿命,细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。,如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。,控制细胞死亡及癌症,当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论,。,Part 1,Part 1,自噬的概念,1.3,细胞自噬的生物学意义,7,Part 1,Part 1,自噬的概念,1.4,自噬过程,自噬的诱导,自噬体的形成,自噬体的运输、融合,自噬体的裂解,8,1.2,自噬过程,Part 1,Part 1,自噬的概念,9,研究发现已有3,5,种Atg,（autophagy-related genes）,基因及其编码的蛋白参与自噬体的形成,Part 1,Part 2,自噬的分子机制与调控,2.1,自噬的分子机制,Atg基因,作用,Atg1,Atg13,Atg17,丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，TOR激酶等上游信号的调控,Atg6,Atg14,Vps15,Vps34,脂质激酶，介导囊泡成核,Atg2,Atg9,Atg18,促进成熟自噬体与Atg蛋白分离后的循环利用,Atg8,Atg12,构成两种泛素样系统促进囊泡迁移,Atg22,发挥空泡透酶的作用使自噬降解产生的氨基酸从降解腔隙中释放,10,Part 1,Part 2,自噬的分子机制与调控,2.1,自噬的分子机制,mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1,Atg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。,Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜结合，促进伸展,Atg5:决定膜伸展方向,LC3-,：自噬体标志分子，判断诱导或抑制,Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜。,PE:磷脂酰乙醇胺,11,Part 1,Part 2,自噬的分子机制与调控,2.2,自噬的调控,依赖mTOR,（哺乳动物雷帕霉素靶点）,途径的自噬,PI3K-AKT-mTOR信号通路,AMPK-TSC 1/2-mTOR 信号通路,其它的信号通路,3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制Class PI3K的活性抑制自噬。,beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参与组成Class PI3 复合物调控自噬。,GTP结合的G蛋白亚基,Gi3,抑制自噬；GDP结合的,Gi3,蛋白活化自噬。,死亡相关蛋白激酶（death-associated protein linase,DAPK）和DAPK相关蛋白激酶（DAPK-related protein kinase-1,DRP-1）诱导自噬。,PKA、casein激酶、MAP激酶、calcium途径也在自噬错综复杂的调控网格中，但其机制还不甚清楚。,12,Part 1,Part 2,自噬的分子机制与调控,2.2,自噬的调控,PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶,MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶,AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶,TSC 1/2:结节性硬化复合物1/2,Rheb:鸟苷三磷酸酶,HIFs:缺氧活化因子,紫色,的线表示对自噬的正调节作用，而,黄线,则表示负调节作用。,许多通路都集中于,AMPK-mTORC1轴,上。,绿线,指mTOR-独立的通路。,13,自噬能清除不正常构型的蛋白质，并消化受损和多余的细胞器，是真核细胞中广泛存在的降解/再循环系统。,在细胞新陈代谢、结构重建、生长发育中起着重要作用。,在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显加强，自噬体显著增多,Part 1,Part,3,自噬的代谢与疾病,3.1,自噬的代谢功能,14,Part 1,Part,3,自噬的代谢与疾病,3.1,自噬的代谢功能,15,Part 1,Part,3,自噬的代谢与疾病,3.1,自噬的代谢功能,自噬在成年哺乳动物饥饿时的作用。,在肝脏和心脏中的自噬产生脂肪酸和氨基酸，异化分解产生能量。在肝脏中，这些能量驱动着糖原异生和生酮作用的发生。,氨基酸是生酮作用和糖原异生的底物，而由脂肪酸生成的乙酰辅酶,A,只能用作生酮作用。,当饥饿持续时，脂肪和肌肉的降解在为肝脏提供底物时起着越来越重要的作用，而肝脏则为大脑提供葡萄糖和酮体。,16,Part 1,Part,3,自噬的代谢与疾病,器官,自噬的角色,疾病,通用功能,氨基酸；细胞质更新；选择性降解细胞器,抑制肿瘤发生,大脑,防聚集；Parkin-依赖线粒体自噬；调节能量平衡,帕金森病；,阿尔茨海默氏症,肌肉,维持肌肉质量平衡,肌病；溶酶体聚集,胸腺,负选择,骨髓,红细胞生成；造血干细胞平衡,骨骼,佩吉特病,肺,调节气道反应,囊肿性纤维化,心脏,应激；年龄相关功能障碍,心肌肥厚,淋巴系统,细胞因子生成调节,免疫缺陷,肝脏,防干细胞降解；糖原异生,抗胰蛋白酶缺陷,肾脏,维持足细胞和肾小管上皮细胞的完整性,胰腺,防止胰蛋白酶自动激活,糖尿病，急性胰腺炎,脂肪组织,脂肪自噬,肥胖,肠道,维持潘氏细胞功能,克罗恩病,胚胎,早期胚胎发育,17,与正常组织相比，恶性肿瘤内通常不能形成正常的血管，导致肿瘤细胞通常生活在,营养不良、生长因子缺乏、氧气不足,的恶劣环境中。,所以，癌症中自噬的作用具有,两面性,：自噬既能够抑制某些癌变的发生，也能促进某些肿瘤的生长。,自噬缺乏导致自噬底物p62积聚，通过NF-,B信号途径诱发肿瘤。,自噬是肿瘤细胞转移过程中脱离细胞外基质后的重要成活机制，能促进肿瘤细胞的转移,Part 1,Part,3,自噬的代谢与疾病,3.2,自噬与肿瘤,18,Part 1,Part,3,自噬的代谢与疾病,3.2,自噬与肿瘤,19,总 结,自噬是细胞代谢的主要贡献者,。,当外部的营养物质缺乏时自噬可以提供内源性营养，而且自噬还在细胞成分更新、组织代谢、正常发育过程中起重要作用。,在成体中，自噬可以促进体内的代谢平衡并阻止神经退行性疾病、肿瘤、肌病、病原微生物感染等疾病的发生。,随着对自噬研究的深入进行，我们或许可以通过调控自噬，延缓衰老，控制疾病，延长寿命。,20,thanks,21,